催化劑種類

催化劑在有機合成中往往占的很重要的一環，因為催化劑能將原本 需要很冗長的反應時間縮減到很短，也可以在合成反應中當作介質促使 反應過程能更順利的進行，甚至近年來人們因為綠色化學提倡無溶劑的 合成反應，催化劑的功用更是顯為重要。此外催化劑的種類也有許多，

除了原本既有的液體和固體，更多了介面活性劑和奈米粒子來當作催化 劑。像是 2011 年，Ghosh¹⁷等人利用介面活性劑還當作催化劑在水溶液 中進行合成反應(圖 2-11)，由實驗結果中作者得知改變催化劑的添加含 量(表 2-8)在加到 10 毫克後就對於反應的產率影響並不大，不過在改變 催化劑的種類後發現除了會改變產物的選擇性，其中也發現到雙取代中 間產物的形成。

圖 2-11 在 SDS 催化下進行合成的反應式¹⁷

表 2-8 探討催化劑含量和催化劑種類，對於反應結果的影響¹⁷

作者推測(圖 2-12)可能是因為催化劑在合成反應中因為 SDS 在水溶 液中會形成Schiff base，然後對於親電性高的碳原子上進行親核攻擊，之 後再藉由閉環的步驟將 H 離子轉移，促使中間產物轉而形成產物。此外 作者也提倡綠色化學，因此此文獻最後也有對催化劑進行能再利用進行 探討，發現到當重覆使用六次時其回收率都很好，加上反應溶劑為水溶

液，因此可以對環境的汙染降到最低。

圖 2-12 在十二烷基硫酸鈉催化進行合成苯並咪唑的反應式¹⁷

在 2011 年，Behbahani¹⁸ 利用 Fe/CeO2–ZrO2奈米粒子來當作催化劑 (圖 2-13)，在乙醇溶劑中進行反應，作者除了一開始在鄰苯二胺與對氯 苯甲醛的反應條件下探討催化劑適合加入反應的量之外，也做了不同種 類的奈米粒子催化劑探討。由表 2-9 可以看到用不同奈米粒子催化劑進 行合成反應時會形成不同比例的單取代產物和雙取代產物之外，產率也 會有所影響。而此文獻也是綠色化學的概念，因此也有對於催化劑的重 覆性進行探討，減少對環境污染的傷害。

圖 2-13 利用 Fe/CeO2–ZrO2 奈米粒子來催化劑的反應式¹⁸

表 2-9 利用改變催化劑 Fe/CeO2–ZrO2 的種類對於反應的影響¹⁸

添加酸來進行催化在反應中往往是能得到較好的產率及加快反應 速率，主要是因為酸在溶液中會解離出 H⁺，加快了反應中碳氧基上的氫 氧基脫離和中間產物的閉環速率。因此在 2006 年 Wang Yong-Mei¹⁹團隊 利用在乙醇溶劑中改變不同的路易士酸(Lewis acids)和質子酸(protic acid) 催化劑(表 2-10)來進行探討，其中也包含了許多金屬鹽類的催化劑，但 由作者的實驗結果來看 ZrCl4催化劑(第 28 選項)效果最好，而作者也對 其 ZrCl4含量進行探討，得知直接加入一滴 ZrCl4所得到的產率最高以及

反應時間最為快速，因此為最佳的反應條件，此外也可以得知當如果沒 有添加催化劑時在經過 24 小時依然在此反應中沒有生成產物，因此路易 士酸和質子酸在此反應中佔有相當重要的關鍵。

表 2-10 不同路易士酸和質子酸的催化劑對產率的影響 ¹⁹

無溶劑的合成反應在近年來越來越受歡迎，除了因為可以減少實驗 溶劑的成本之外，對於環境的汙染更是降到最低。在 2007 年 M. Heravi²⁰ 團隊在室溫下利用 Fe(ClO4)3催化劑在沒有溶劑下進行苯並咪唑合成反應，

此篇文獻在於合成反應的過程中不需要添加任何溶劑來當作反應的介質，

就能很快的將 o-PD 與各種的醛類來進行合成反應，其產率也都相當高，

其反應機制(圖 2-14)在於合成反應的過程中 Fe(ClO4)3會先激發醛類上的 碳基氧，使氧脫離醛類之後 Fe(ClO4)3再與氮基鍵結產生閉環作用，進一 步的促使中間產物形成五元環，最後在脫離氮基形成產物。

圖 2-14 在無溶劑的情況下利用 Fe(ClO4)3進行催化的反應式¹⁷

而在傳統的合成反應中通常最常用的為離線分析，整個實驗的過程 都是在經過很長的反應時間來進行合成完之後才運用其他分析儀器來進 行鑑定，例如:NMR、GC-MS 和 LC-MS 等儀器，因此所得到的結果往往 都是最終反應所形成的。而線上分析則是清楚的知道在反應過程中各個 分析物的生成變化，改善離線分析時需要耗費冗長時間和繁瑣過程的缺 點，因此在我的研究中將採用線上即時偵測來進行分析，藉此可以得到

反應過程中較為完整的資訊。

本實驗主要是利用文氏管電噴灑游離法(Venturi electrospray

ionization, VESI)連續進樣的方式，藉由即時偵測的優點，除了能夠深入 的探討在不同反應條件產物生成的趨勢，也能得知反應初始的生成速率，

以及中間產物的生成現象，與一般文獻中的離線反應還要能得到更多更 完整的資訊，並可以使用動力學資料繪製出隨時間變化的動力學曲線 圖。

實驗方法 實驗方法 實驗方法 實驗方法 Benzaldehyde

Riedel-de haën 106.12 100-52-7

4-Chlorobenzaldehyde

TCI 140.57 104-88-1

4-Formylbenzonitrile

Alfa Aesar 131.13 105-07-7

4-Hydroxybenzaldehyde

Alfa Aesar 122.12 123-08-0

o-Phenylenediamine

Aldrich 108.14 95-54-5

p-Tolualdehyde

Alfa Aesar 120.15 104-87-0

4-Methyl-o-

Phenylenediamine

Alfa Aesar 122.17 496-72-0

m-Tolualdehyde

Alfa Aesar 120.15 620-23-5

Trifluoroacetic acid

J.T.Baker 114.02 76-05-1

使用的溶劑有 HPLC 級甲醇(購買於 J.T.Baker)。

所有樣品液的配置為秤取/吸取所需樣品的克數/體積，以 100% 甲 醇(乙醇或水)作為溶劑配製成 1.2х 10^-3 M 和 1.1х 10^-2 M 的貯存溶液 (stock solution)，並利用超音波震盪器 (Sonicator，Brandsonic 5510R-DTH) 將樣品液均勻混合，配製完成的樣品液放置於冰箱中保存，等待後續實 驗使用。待進行質譜分析時，各吸取 1 mL 貯存溶液並加入 15 mL 甲醇 稀釋成約 5.75х10^-4 M 溶液開始反應，進而進入質譜分析。

3.2 儀器 儀器與裝置 儀器 儀器 與裝置 與裝置 與裝置 3.2.1 質譜儀 質譜儀 質譜儀 質譜儀

質譜儀為 Micromass Q-TOF，使用的游離源為電噴灑游離，操作模 式 為 正 電 模 式 。 質 量 分 析 器 為 四 級 桿 質 譜 分 析 器 (Quadrupole mass analyzer)和時間飛行器(Time of flight)的串聯質譜儀，電噴灑游離裝置使 用 的 霧 化 氣 體 (Nebuliser Gas) 流 速 20 liters/hour ， 而 去 溶 劑 氣 體 (Desolvation Gas) 的流速為 300 liters/hour。分析時質譜儀的最佳參數為 Source Block Temp: 100℃、Desolvation Temp: 180℃、TOF: 7200 V、MCP:

2700 V、Capillary Voltage: 2600 V、Cone: 25 V、Collision Energy: 3 V、

Gas Cell: 5 psi。離子碰撞誘導解離 (Collision Induced Dissociation，CID) 的 碰 撞 氣 體 為 氬 氣 (Ar) 。 進 樣 方 式 以 本 實 驗 室 開 發 的 自 動 進 樣 (self-pumping pump)，操作流速約為 20.0-30.0 µL/min。

3.2.2 質譜自動進樣 質譜自動進樣 質譜自動進樣 質譜自動進樣裝置 裝置 裝置 裝置

以動力學法實驗應用在傳統電噴灑游離源 ESI 時，為了改善用注射針 幫浦的體積限制，將利用電牽引自動進樣的裝置取代，改善了在質譜中 分析有機反應的時間。

此實驗是利用本實驗室所開發設計的自動進樣裝置-文氏管電噴灑 游離質譜法 (Venturi Electrospray Ionization Mass Spectrometry,VESI-MS) 來進樣，希望在不外加電力設備或是氣動裝置及注射針幫浦下，藉由 desolvation gas 因高速流動在 ESI tip 的前端形成 Venturi effect 造成一

壓力差來推動樣品液，達到連續自動進樣的效果。

自動進樣裝置設計為單管進樣 VESI(sVESI)，是將口徑 130um 的 PEAK 毛細管裁切成約 10 公分長度，作為連續進樣的管線，再將樣品瓶 的瓶蓋打洞，方便讓 PEEK 毛細管穿入瓶蓋進入樣品瓶內，將 PEEK 毛 細管的末端浸入溶液液面下，另一端以轉接頭連接到質譜儀的電噴灑游 離源，而後自動進樣到質譜儀進行訊號偵測。此裝置可以藉由操作人員 幫助質譜儀快速且大量的進行樣品的偵測。

圖 3-1 sVESI 裝置圖

dVESI 自動進樣裝置的示意圖如圖 3-2，組裝時先將口徑為 130 μ m 的 PEEK 毛細管裁切成約 6.5 公分長度，作為自動進樣裝置的連接管 線，再將微量離心管的蓋子打洞，方便讓 PEEK 毛細管穿入蓋子進入微 量離心管內，並利用 T 型連接頭串連兩個 sVESI 裝置，將 PEEK 毛細

管的末端浸入溶液液面下，另一端以 T 型轉接頭連接到質譜儀的電噴灑 游離源，而後自動進樣到質譜儀進行訊號偵測。

圖 3-2 dVESI 裝置圖

3.3

自動進樣裝置進行自動進樣裝置進行即時分析自動進樣裝置進行自動進樣裝置進行即時分析即時分析苯並咪唑即時分析苯並咪唑苯並咪唑苯並咪唑合成反應合成反應合成反應合成反應

3.3.1 單管 單管 單管 單管 VESI

質譜搭配 sVESI 進行即時偵測合成苯並咪唑化合物反應的即時變化，

並利用已知溶劑的流速來得知反應時間與偵測時間的延遲關係，以便能 更了解反應進行的過程及其機制。

反應溶液在樣品瓶內需經過攪拌子 (stir bar) 均勻攪拌，故架設升降 台與磁力攪拌器 (hot plate) 來使攪拌子產生作用 (圖 3-3)。進行實驗之 前，將鄰苯二胺溶於甲醇配置成 10^-3 M 鄰苯二胺甲醇溶液 (o-PD/ MeOH

(sol)) 備用，苯甲醛配置成 10^-2 M 苯甲醛甲醇溶液(BA/MeOH)。於樣品瓶

內盛裝 15 mL 甲醇作為反應溶劑，反應一開始先以 sVESI 進樣甲醇，

收集兩分鐘偵測訊號當作背景值 (blank) ，三分鐘時藉由微量移液吸管 (micropipette) 將 o-PD/MeOH(sol) 1 mL 加到樣品瓶內，五分鐘時加入 BA/MeOH(sol) 1 mL，進行線上偵測苯並咪唑類化合物的化學反應。

圖 3-3 利用升降台與磁力攪拌器 協助 sVESI 裝置進行線上偵測反應

3.3.2 雙管 雙管 雙管 雙管 VESI

藉由 T 型接頭的使用，VESI 除了單重進樣外也可進一步改良成雙重 進樣，達連續自動進樣的效果，如實驗裝置示意圖(圖 3-4)。其主要功能 在於分辨反應中所生成的同分異構物，利用做 CID 實驗來觀察其撞碎的 碎片訊號有何不同處，在與單管的 CID 碎片訊號進行比較，藉此可以得 知反應一開始所生成的訊號與單管反應較長時間的訊號不同之處。

圖 3-4 VESI 雙重進樣與質譜的應用示意圖(雙重進樣)

實驗步驟於 dVESI 裝置兩邊之微量離心管內盛裝 1 mL 甲醇作為反 應溶劑，反應一開始先以 dVESI 進樣甲醇，並收集一分鐘偵測訊號當作 背景值，兩分鐘時快速地將左邊之微量離心管置換為盛裝 o-PD/MeOH(sol)

的微量離心管，確定樣品液穩定進樣後，三分鐘時再快速地將右邊的微 量離心管置換為盛裝 BA/MeOH(sol) 的微量離心管，進行以雙管進樣線上 即時偵測有機反應。

結果與討論 結果與討論 結果與討論 結果與討論 第四章 第四章 第四章

第四章

o-PD 與苯甲醛的反應在許多的文獻中已被報導^8~17，而所推測出的反 應機制如圖 4-1 所示，當 o-PD 與 BA 開始反應時會先產生醛類的縮合反 應而形成中間產物，而中間產物的形成路徑有 2 個，一個是先形成單取 代中間產物後再經由氫質子的轉移和氧化形成單取代產物，另一個則是 會同時生成雙取代中間產物之後才又轉換成雙取代產物，但是在雙取代

o-PD 與苯甲醛的反應在許多的文獻中已被報導^8~17，而所推測出的反 應機制如圖 4-1 所示，當 o-PD 與 BA 開始反應時會先產生醛類的縮合反 應而形成中間產物，而中間產物的形成路徑有 2 個，一個是先形成單取 代中間產物後再經由氫質子的轉移和氧化形成單取代產物，另一個則是 會同時生成雙取代中間產物之後才又轉換成雙取代產物，但是在雙取代

在文檔中 以VESI/MS探討鄰苯二胺與苯甲醛反應條件之影響 (頁 30-0)