1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
2018 年 11 月 2 日於 SMC 網站以「Qtern」為關鍵字查詢，獲得一筆紀錄，
為 SMC 對 dapagliflozin/saxagliptin 複方之建議[25]。
SMC 建議收載 dapagliflozin/saxagliptin 複方用於治療已使用 metformin，且
／或一項 SU，以及 dapagliflozin 或 saxagliptin 之單一成分，但仍無法達到適當 血糖控制之 18 歲以上第二型糖尿病人；或是已接受 dapagliflozin, saxagliptin 單 方合併治療之病人。
SMC 限制條件為若不適合使用 SU 時，dapagliflozin/saxagliptin 複方需與 metformin 合併使用。對於適合使用此療法之病人，此複方之每單位劑量成本比 個別成分單方合併治療低。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：第二型糖尿病，已接受 metformin, dapagliflozin 合 併 治 療 ， 或 已 接 受 metformin, saxagliptin 合併治療，仍無法降低血糖至目標值，
而需加入第三項降血糖藥品者。
Intervention
已接受 metformin, dapagliflozin 合併治療者，介入 為 saxagliptin；已接受 metformin, saxagliptin 合併 治療者，介入為 dapagliflozin。
Comparator 不設限
Outcome 不設限
Study design
隨 機 分 派 對 照 試 驗 （ randomized controlled trials）、系統性文獻回顧（systematic review）、統 合分析（meta-analysis）
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018
年 11 月 7 日，以「type 2 diabetes」、「dapagliflozin AND saxagliptin」做為關鍵字 進行搜尋，搜尋策略請見附錄二。
(2) 搜尋結果
2018 年 11 月 7 日於 PubMed 以上述關鍵字搜尋，獲得 43 筆紀錄；2018 年 11 月 7 日於 Cochrane Library 獲得 64 筆紀錄；2018 年 11 月 6 日於 Embase 獲得 42 筆紀錄。經逐筆閱讀標題及摘要，排除重複及不符 PICOS 之紀錄後，僅有 5 筆紀錄[21, 23, 26-28]，排除一項尚未開始招募受試者之試驗 D1683C00008[28]
後，本報告共尋獲 2 項針對已接受 metformin 合併 dapagliflozin 或 saxagliptin 仍 無法達充分血糖控制的糖尿病人，評估加入第三項降血糖藥品以 metformin, dapagliflozin, saxagliptin 合併治療的療效與安全性之隨機分派對照試驗，分別為 錄 Matthaei et al. (2015) [23, 27]及 Mathieu et al. (2015) [21, 26]研究。
惟兩項試驗皆為安慰劑對照，Matthaei et al. (2015)為在合併 metformin, dapagliflozin 背景治療下，比較加入 saxagliptin 相較於安慰劑；Mathieu et al. (2015) 為在合併 metformin, saxagliptin 背景治療下，比較加入 dapagliflozin 相較於安慰 劑。此外，兩項試驗所使用之三種降血糖藥品合併治療為合併個別成分單方，並 非使用本案藥品 dapagliflozin/saxagliptin 複方；但基於 PBAC 報告，委員會認為 dapagliflozin /saxagliptin 複方與個別藥品合併治療之間已有適當證據支持其生物 相等性，故本報告認為此二項試驗可作為本案藥品相對療效與安全性之參考證 據。表六摘要說明 Matthaei et al. (2015)[23] 及 Mathieu et al. (2015)[21] 兩項試驗 設 計 及 納 入 條 件 等 等 。 兩 項 試 驗 統 計 方 式 皆 是 使 用 縱 時 性 重 複 測 量 分 析
（longitudinal repeated-measure analysis），控制了基期數值、治療組別、時間、治 療組別與時間交互作用、基期數值與時間交互作用，並僅納入接受救援治療前數 值。
Matthaei et al. (2015)[23] 主要結果指標顯示，在使用 dapagliflozin, metformin 合併治療後再加入 saxagliptin，與基期相比之 24 週時 HbA1c 下降幅度可較加入 安慰劑高，且達統計上顯著差異（相較於安慰劑合併治療組，經校正後下降幅度 差為−0.35% [95%信賴區間 −0.52 至−0.18]）；而 Mathieu et al. (2015)[21] 試驗主 要結果指標顯示，在使用 saxagliptin, metformin 合併治療後再加入 dapagliflozin，
與基期相比之 24 週時 HbA1c 下降幅度可較加入安慰劑高，且達統計上顯著差異
（相較於安慰劑合併治療組，經校正後下降幅度差為−0.72% [95%信賴區間
−0.91 至−0.53]）。在次要指標方面，Matthaei et al. (2015) 結果顯示，在餐後 2 小 時血糖以及空腹血糖相較於基期的變化，兩組間皆未達統計上顯著差異，而 Mathieu et al. (2015) 皆有達到統計上顯著差異。24 週試驗結果及 52 週延長追蹤 整理參見表七。
安全性部分，Matthaei et al. (2015)[23] 試驗於 24 週結果顯示加入 saxagliptin 組與加入安慰劑組間於不良事件發生率並未有明顯差異，但泌尿道感染及鼻咽炎
是最常發生之不良事件；52 週結果則發現加入 saxagliptin 組在因不良事件導致 停藥、嚴重不良事件發生率及生殖道感染較加入安慰劑組低[27]。Mathieu et al.
(2015) 試驗於 24 週結果顯示，因不良事件而停藥之比例在加入 dapagliflozin 組 較加入安慰劑組高（5.0% vs. 1.3%）；加入 dapagliflozin 組在生殖道感染比例要較 加入安慰劑組高（5% vs. 0.6%），且所有發生之受試者皆為女性；加入 dapagliflozin 組有兩名受試者發生非重大、非小型低血糖事件，而加入安慰劑組無人發生；加 入 dapagliflozin 組有兩名受試者發生經判定為發生心血管事件，一名為心衰竭、
一名為心室性心搏過速；此外，在加入 dapagliflozin 組中一項嚴重不良反應──
血小板低下──經研究人員判斷認為與研究藥品有關。在 52 週追蹤結果中，因 不良事件而停藥之比例在加入 dapagliflozin 組較加入安慰劑組高（5.6% vs.
1.9%）；加入 dapagliflozin 組在生殖道感染比例要較加入安慰劑組高（6.3% vs.
1.3%）；加入 dapagliflozin 組共有三名受試者發生低血糖事件，而加入安慰劑組 無人發生。
兩試驗追蹤 52 週之安全性結果之結果摘要參見表八。
表六、臨床試驗之設計與受試者納入和排除條件比較 劑型之 metformin 1500 mg 以上，並持續 達 8 週以上。病人 C-胜肽濃度需在 1.0 ng/mL 以上、BMI 在 45.0 kg/m2以下。
在篩選期結束後，病人須進入導入期，
接受以開放式作業，速放劑型 metformin 500 mg／日及 dapagliflozin 10 mg／日 16 週。在隨機分派前 2 週時，病人之 HbA1c metformin 及 DPP-4 抑制劑 外其他降血糖藥品超過 14 至 metformin, dapagliflozin 合併治療組
162
Mathieu et al.
(2015)[21] and Mathieu et al. 至 metformin, saxagliptin 合 併治療組
160
A 群為 HbA1c 8.0 至 11.5%且在篩選 前服用 metformin 1500 mg/日以上，速 放或緩釋劑型至少 8 週；此群病人−18
作者／年代 試驗設計 至 metformin, saxagliptin 合 服用 metformin 1500 mg/日以上、一項 DPP-4 抑制劑且為維持最高核准劑量
HbA1c: glycated hemoglobin，糖化血色素；BMI: body mass index，身體質量指數；CV: cardiovascular，心血管；eGFR: estimated glomerular filtration rate，估計腎 絲球過濾率；DPP-4: dipeptidyl peptidase-4
表七、臨床試驗之療效結果比較 異：−8.2 (−16.3 to −0.1) mg/dL；加入 saxagliptin 組 n = 104，加入安慰劑組 n = 98
作者／年代 指 標 評 估
終點時間 隨機分派組別
於終點時間時分析人數 主要療效指標：HbA1c 與 基 期 相比 經校 正後 平均 改變量：（95% CI）
經校正後次要療效指標（95% CI）；於終點時間時 分析人數（如有提供）
dapagliflozin 合併治療 組（n= 157）
Mathieu et al.
(2015)[21] 24 週
加 入 dapagliflozin 至 metformin, saxagliptin 合併治療組（n = 160）
n = 146
−0.82% (−0.96 to −0.69)
與基期相比，液態食物耐受測試†餐後 2 小時平均 血糖變化：−74 mg/dL (−81.5 to −65.5)
與基期相比，24 小時空腹後平均血糖改變量：−33 mg/dL (−38.3 to −27.2)
與基期相比，體重平均變化量：−1.9 kg (−2.34 to
−1.48)
24 週後達到血糖療效標準（HbA1c < 7.0%）：校 正後 38.0% (30.9 to 45.1)
加 入 安 慰 劑 至 metformin, saxagliptin 合併治療組（n = 160）
n = 129
−0.10% (−0.24 to 0.04)
與基期相比，液態食物耐受測試†餐後 2 小時平均 血糖變化：−38 mg/dL (−46.1 to −29.9)
與基期相比，24 小時空腹後平均血糖改變量：−5 mg/dL (−11.1 to 0.60)
與基期相比，體重平均變化量：−0.4 kg (−0.86 to 0.04)
24 週後達到血糖療效標準（HbA1c < 7.0%）：
12.4% (7.0 to 17.9)
Mathieu et al. 52 週 加 入 dapagliflozin 至 n = 102 與基期相比，24 小時空腹後平均血糖改變量：−27
作者／年代 指 標 評 估
終點時間 隨機分派組別
於終點時間時分析人數 主要療效指標：HbA1c 與 基 期 相比 經校 正後 平均 改變量：（95% CI）
經校正後次要療效指標（95% CI）；於終點時間時 分析人數（如有提供）
(2016)[26]‡ metformin, saxagliptin 合併治療組（n= 147）
−0.74% (−0.90 to −0.57) mg/dL (−34.2 to −19.4)；n= 97
與基期相比，體重改變量：−2.1 kg (−2.70 to
−1.56)；n= 104 加 入 安 慰 劑 至
metformin, saxagliptin 合併治療組（n= 147）
n = 67
0.07% (−0.13 to 0.27)
與基期相比，24 小時空腹後平均血糖改變量：10 mg/dL (1.6 to 18.8)；n= 68
與基期相比，體重改變量：−0.4 kg (−1.01 to 0.26)；n= 71
HbA1c: Glycated hemoglobin (hemoglobin A1c) 糖化血色素；CI: confidence interval，信賴區間
† liquid meal tolerance test
‡ 延伸研究所有終點指標皆為探索性
表八、Matthaei et al. (2016)、Mathieu et al. (2016) 二試驗於 52 週時安全性整理 AE 項目 安慰劑組發生人數（%） 介入組發生人數（%）
Matthaei et al. (2016)[27]
加入安慰劑至 metformin, dapagliflozin 合併治療組
（n = 162）
加入 saxagliptin 至 metformin, dapagliflozin
Mathieu et al. (2016)[26]
加入安慰劑至 metformin, saxagliptin 合併治療組
（n= 160）
加入 dapagliflozin 至 metformin, saxagliptin 合
併治療組（n= 160）
AE 項目 安慰劑組發生人數（%） 介入組發生人數（%）
特別關注之 AEs
UTIs 16 (10.0) 15 (9.4)
生殖道感染 2 (1.3) 10 (6.3)
腎功能下降或腎功能
不全 3 (1.9) 5 (3.1)
骨折 2 (1.3) 0
血小板計數下降 1 (0.6) 2 (1.3)
乳癌 0 1 (0.6)
心衰竭 2 (1.3) 3 (1.9)
低血糖† 0 3 (1.9)
重大‡ 0 0
小型# 0 1 (0.6)
其他¶ 0 3 (1.9)
經判定之 CV 事件† 0 3 (1.9)
經判定之肝臟事件† 4 (2.5) 2 (1.3)
AE: adverse event，不良事件；SAE: serious adverse event，嚴重不良事件；UTIs: urinary tract infections，泌尿道感染。
∫原認為為肝癌，後經判定為肝腺癌，由胰臟癌轉移至肝臟。
‡重大低血糖定義為因嚴重意識或活動障礙而需要第三方協助，伴隨或未伴隨血漿葡萄糖濃度
< 54 mg/dL，且在給予葡萄糖或升糖素後迅速恢復
#小型低血糖定義為無論是否需要外部協助，有症狀或無症狀，血漿葡萄糖濃度 < 63 mg/dL
¶其他定義為懷疑有發生情形但未達重大或小型低血糖事件標準
†由隱匿分派狀態之臨床事件委員會判定
*在任一組發生率 5%以上時