(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[26]
在 蘇 格 蘭 醫 藥 協 會 (Scottish Medicines Consortium) 網 頁 ， 鍵 入 關 鍵 字
“sevelamer”或“renagel”後，搜尋到 2007 年 11 月公告之報告一份[26]，建議 不收載 sevelamer 於蘇格蘭地區使用。委員會認為 sevelamer 降低血清磷濃度的能 力不劣於與鈣鹽磷結合劑，而且較少病人出現高鈣血症的情況。但是，廠商並未 提出一份穩健的經濟分析以獲得委員會同意收載。
2. US FDA / EMA 審查報告
美國食品藥物管理局(US FDA)與歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)分別於 2000 年 7 月與 10 月核准 Renagel (sevelamer hydrochloride)上市，
核准之適應症與用法用量略有不同。詴驗之詳細內容請參見附錄一。
3. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：接受透析治療的成年慢性腎病患者排除條件：接受透析治療的青少年慢性腎病患者
Intervention
sevelamerComparator
鈣鹽磷結合劑(calcium-based phosphate binders)Outcome
未設限Study design
(1). 系統性文獻回顧類 (2). 臨床詴驗類依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2014 年 5 月 13 日，以（sevelamer）做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄表一。
(2) 搜尋結果
A. The Cochrane Library
在 The Cochrane Library 網頁下，經鍵入關鍵字“sevelamer”，共獲得 160 筆資料，其中，包括 Cochrane Review 2 篇[27, 28]、臨床詴驗 144 篇、科技評估報告 3 篇[11, 12, 29]、經濟評估報告 9 篇。針對 Cochrane Review 與科技評估報告，進行標題以及摘要閱讀。最終，並未有任何 文獻被納入分析。排除 2 篇 Cochrane Review 的主要原因為研究主題不 符w。3 篇科技評估報告中有 2 篇為加拿大 CADTH 進行的研究x、1 篇 為以西班牙文發表的文獻，故而同時被排除於分析之外。
B. EMBASE
在 EMBASE 網 頁 ， 經 鍵 入 “ sevelamer hydrochloride ” 、
“ hyperphosphatemia ” 、 “ chronic kidney disease 、 “ adult ” 、
“dialysis”等關鍵字，並設定以英文發表、研究對象為人類之文獻，共 搜尋到系統性文獻回顧與統合分析 38 篇，隨機分派詴驗 9 篇。經過標 題與摘要閱讀，共有 13 篇[30-42]系統性文獻回顧與統合分析以及 4 篇
w 兩篇 Cochrane Review 的研究主題分別為「磷結合劑用以預防和治療慢性腎病患者的骨病變」以及「慢性腎病孩童的 骨病變治療」。
x 兩篇加拿大 CADTH 進行的研究已節錄於本報告 CADTH/pCODR 章節。
[43-46]隨機分派詴驗被納入初步分析。經過全文閱讀後，排除研討會海 報、研究主題不符與發表年代較久遠者，最終，共有 3 篇[32, 33, 36]系 統性文獻回顧以及 2 篇[43, 45]隨機分派詴驗被納入分析。以下，將依 照發表年代順序，重點摘要各篇文獻內容以供參考。
系統性文獻回顧類文獻
(A) 磷結合劑用於治療血液透析病人的療效與成本效益分析y[32]
Brunner-Ziegler 等 人 2011 年 10 月 在 Annals of Nutrition &
Metabolism 期刊上發表的文獻，此項研究係由德國聯邦衛生部之醫 學文獻及資訊研究院(Deutsches Institute of medical documentation and information, DIMDI)支持進行。主要目的是分析不同磷結合劑 (包括鈣鹽磷結合劑、含鋁磷結合劑、sevelamer 以及 lanthanum)在 治療腎臟衰竭或透析病人的療效表現。
根據已經設定好的條件，在 DIMDI 資料庫中搜尋 1999~2008 年 2 月間，以英文或德文發表之文獻。初步共納入 1251 項文獻，經過 兩階段篩選，有 13 篇文獻被納入分析。除此之外，有 15 篇文獻係 經由徒手搜尋相關期刊(hand search)後被納入分析。
被納入之文獻中，包括一篇系統性文獻回顧研究，比較 sevelamer 與其他磷結合劑的療效。該篇作者總結指出，sevelamer 對特定族 群(有高血鈣的病人)有其療效，但是，尚未有無偏差之實證資料支 持病人常規使用 sevelamer。
被納入分析之臨床詴驗主要源自五群病人，總人數為 539 人。這些 詴驗結果一致性的指出，所有磷結合劑皆可以有效控制病人的血清 磷、血清鈣、副甲狀腺素濃度，使用鈣鹽磷結合劑的病人，較使用 sevelamer 或 lanthanum 的病人容易出現高血鈣的情形。而使用 sevelamer 的病人，其總膽固醇、低密度脂蛋白濃度會顯著降低。
藥物安全性部分，所有磷結合劑的副作用發生率相當。關於整體死 亡風險(overall mortality risk)，詴驗結果顯示，與鈣鹽磷結合劑相 比，年齡大於 65 歲的病人可以從 sevelamer 治療中獲得利益。大部 分被納入分析的研究，都針對病人接受 26~52 週 sevelamer 或鈣鹽 磷結合劑治療後，其主動脈、冠狀動脈、心臟瓣膜鈣化程度進行評 估。詴驗結果顯示，接受鈣鹽磷結合劑治療 18 個月之後，病人冠 狀動脈鈣化分數增加的比例，為接受 sevelamer 治療病人的 11 倍，
y 原文為“Effectiveness and cost-efficacy of phosphate binders in hemodialysis.”
如果在詴驗之初，病人即已呈現血管或瓣膜鈣化現象者，在整個詴 驗期間的所有觀測時間點，其鈣化進展狀況皆較接受 sevelamer 者 快速。
(B) 比較 sevelamer 與鈣鹽磷結合劑在治療血液透析病人時，心血管鈣 化此一指標的統合分析z[33]
Zhang 等人 2010 年 4 月在 Nephron Clinical Practice 期刊上發表的 文獻，此項研究係由上海市衛生局支持進行，主要目的是想要瞭 解，接受 sevelamer 治療的血液透析病人，其冠狀動脈鈣化情況以 及相關生化指標(如 C 反應蛋白、鹼性磷酸酶、副甲狀腺素)結果。
作者在 MEDLINE、Embase 以及 CENTRAL 等電子資料庫，以
“sevelamer”或“renagel”等關鍵字，針對 1996~2008 年間發表的 隨機分派詴驗進行文獻搜尋。文獻發表狀態或者以何種語言發表並 未設限。
初步共納入 1283 項文獻，經過篩選，有 34 篇文獻符合篩選標準，
其中，包括 14 項臨床詴驗，3271 位接受血液透析的病人。這些詴 驗主要比較 sevelamer 與醋酸鈣或碳酸鈣的療效差異，詴驗時間在 8 週至 45 個月之間。作者同時以 Jadad 方法對納入的詴驗進行品質 評估，並進行敏感度分析。詴驗結果如下表：
療效指標 詴驗結果
主要療效指標
心血管鈣化 統合 4 項詴驗的研究結果，sevelamer 組與鈣鹽磷結合劑組的表現沒有顯著差異 (WMD -74.87; 95%CI -159.96~10.22)。各項詴驗結果間沒有顯著的異質性存在 (X2=3.56; p=0.31, I2=15.7%)。
次要療效指標
副甲狀腺素濃度 與鈣鹽磷結合劑組相比，sevelamer 組病人的副甲狀腺素濃度顯著較高(WMD 55.85; 95%CI 14.47~97.24)。各項詴驗結果之間沒有顯著的異質性存在(X2=2.62;
p=0.45, I2=0)。
C 反應蛋白濃度 與鈣鹽磷結合劑組相比，sevelamer 組病人的 C 反應蛋白濃度顯著較低(WMD -1.42; 95%CI -2.09~-0.74)。各項詴驗結果間沒有顯著的異質性存在(X2=0.85;
p=0.84, I2=0)。
鹼性磷酸酶濃度 與鈣鹽磷結合劑組相比，sevelamer 組病人的鹼性磷酸酶濃度顯著較高(WMD 22.66; 95%CI 13.81~31.5)。各項詴驗結果之間沒有顯著的異質性存在(X2=0.66;
z 原 文 為“Meta-analysis comparing sevelamer and calcium-based phosphate binders on cardiovascular calcification in hemodialysis patients.”
p=0.96, I2=0)。
作者選用 Jadad 文獻品質量表對所有納入分析的詴驗進行評估，並 排除分數為 1 分者以進行敏感度分析，結果並未與先前的分析結果 有所差異。對於出版偏誤的問題，作者亦使用 Egger 回歸模型進行 檢測，結果未達統計顯著(p=0.139)，漏斗圖亦顯示對稱的圖形，表 示出版偏誤很有可能並不存在。
作者總結分析結果，認為接受 sevelamer 治療並未影響病人心血管 鈣化情況，但是，有較低的 C 反應蛋白、較高的副甲狀腺素濃度 與鹼性磷酸酶濃度。
(C) 磷結合劑用於治療慢性腎病病人的利與弊：針對隨機分派詴驗的系 統性文獻回顧aa[36]
Navaneethan 等人 2009 年 10 月在 American Journal of Kidney Disease 期刊上發表的文獻，主要目的是藉助系統性文獻回顧的方 法，比較磷結合劑、鈣鹽與安慰劑，是否新的藥物有改善病人的生 化與其他相關指標，如肌肉骨骼與心血管疾病、住院率、死亡率等。
本研究係由作者自行進行，未與廠商或學會有任何財務關係。
作者在 MEDLINE、CENTRAL 以及 Cochrane 腎臟小組註冊詴驗 (Cochrane Renal Group Specialized Register)等電子資料庫，針對 2009 年以前發表的隨機分派詴驗進行文獻搜尋，並無語言的限 制，病人群則限制為年齡 18 歲以上第 3~5D 期的慢性腎病病人。
初步共納入 2381 項文獻，經過篩選，有 83 篇文獻符合篩選標準，
其中，包括 40 項臨床詴驗 6406 位病人。這些詴驗可以歸納為三個 群體。第一個群體包含 7 項詴驗 307 位病人，主要比較不同鈣鹽以 及安慰劑之間的療效差異；第二個群體包含 5 項詴驗 476 位病人，
主要比較 sevelamer、鈣鹽以及安慰劑之間的療效差異；第三個群 體則包含 10 項詴驗 2239 位病人，主要比較 lanthanum、鈣鹽以及 安慰劑之間的療效差異。大部分詴驗的追蹤期短(1~18 個月)，每項 詴驗受詴者介於 10~2103 人之間，67%的詴驗人數少於 100 人。各 項詴驗品質參差不齊，25%的詴驗妥善執行分組隱匿bb、20%的詴 驗為雙盲詴驗、33%的詴驗以目標治療族群為分析對象。詴驗結果 整理如下表：
aa 原文為“Benefits and harms of phosphate binders in CKD: A systematic review of randomized controlled trials.”
bb 分組隱匿(allocation concealment)是指在臨床詴驗中，不管是臨床照護人員或病患，都不知道下一個收案的病患會被分 到對照組或控制組的哪一組。分組隱匿為確保隨機對照詴驗的正確執行之重要原則之一[47]。
療效指標 詴驗結果 病人層次的相關指標 (patient-level outcomes)
全死因死亡率 (1). 醋酸鈣與碳酸鈣的比較：與碳酸鈣組相比，接受醋酸鈣治療病人的 全死因死亡率風險並未顯著降低。
(2). Sevelamer 與鈣鹽的比較：與鈣鹽組相比，接受 sevelamer 治療病人 的全死因死亡率風險並未顯著降低(10 項詴驗；3079 位病人；RR:
0.73, 95%CI 0.46~1.16)cc。
(3). Lanthanum 與碳酸鈣的比較：無相關資料。
住院率 共有兩項詴驗呈現住院率的數據，但是，由於數據呈現方法各異，因此無
法進行統合分析。其中一項詴驗呈現詴驗 52 週內病人的住院情況。結果 顯示 sevelamer 組與鈣鹽組的表現沒有顯著差異(p=0.15)。另一項詴驗，則 以每病人年住院多少天的方法呈現病人的住院情況。結果亦顯示 sevelamer 組與鈣鹽組的表現沒有差異(p=0.09)。
高血鈣 (1). 醋酸鈣與碳酸鈣的比較：詴驗結果兩組沒有顯著差異。
(2). Sevelamer 與鈣鹽的比較：與鈣鹽組相比，接受 sevelamer 治療病人 高血鈣的風險顯著降低(RR 0.47; 95%CI 0.36~0.62)。
(3). Lanthanum 與碳酸鈣的比較：與碳酸鈣組相比，接受 lanthanum 病 人高血鈣風險顯著減少(RR 0.08; 95%CI0.02~0.32)。
胃腸道副作用 (1). 醋酸鈣與碳酸鈣的比較：詴驗結果兩組沒有顯著差異。
(2). Sevelamer 與鈣鹽的比較：與鈣鹽組相比，接受 sevelamer 治療病人
(2). Sevelamer 與鈣鹽的比較：與鈣鹽組相比，接受 sevelamer 治療病人