1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[25]
在蘇格蘭藥物委員會 (Scottish Medicines Consortium)網頁，鍵入關鍵字
“vimpat”後，獲得一份發表於 2009 年之醫療科技評估報告，
A. SMC 建議
委員會建議收載 lacosamide 於蘇格蘭地區使用，限制「做為年齡 16 歲 或以上，癲癇部分發作併有或未併有次發性全身發作病人之輔助療法」。 B. 藥品許可證內容
用於年齡 16 歲或以上，癲癇部分發作併有或未併有續發型全身發作病 人之輔助療法t。
C. 比較品
做為本案申請藥物之比較品包含 topiramate、zonisamide、levetiracetam、
tiagabine 、 oxcarbazepine 、 gabapentin 、 pregabalin 、 clobazam 、 carbamazepine、sodium valproate、lamotrigine 以及 phenytoin 等藥品。
D. 病人與公眾意見
有ㄧ病人代表團體 Epilepsy UK 提出對於本案藥物意見u。 E. 相對療效與相對安全性評估
相對療效與安全性部份主要評估兩項多國多中心、雙盲、隨機分派、安 慰劑對照詴驗，即詴驗 754 與 755v。
F. 委員會考量要點(摘要)
(A) 根據延伸詴驗的期中分析結果，受詴者在主要療效指標與次要療效 指標的表現一直持續超過 24 個月。ㄧ般而言，病人可以良好耐受 lacosamide 約 5.5 年(退出詴驗比例小於 10%)。樞紐詴驗與延伸詴 驗中，最常見的不良事件皆為暈眩。
(B) 臨床專家預期 lacosamide 的臨床定位應為難治型癲癇(refractory epilepsy)的治療。
2. 歐洲藥物管理局(EMA)/美國食品藥物管理局(US FDA)審查資料[26, 27]
在歐洲藥物管理局(European Medicines Agency, EMA)網頁，經鍵入關鍵字
“lacosamide”後，共獲得五份公告於 2008~2014 年間的審查報告，包含膜衣 錠、注射劑以及口服液劑(syrup)等三種劑型。其中，與本案相關者為 2008 年 公告之審查報告，即針對 Vimpat (lacosamide)膜衣錠之四種不同含量進行評 估。目前，Vimpat (lacosamide)獲得歐盟國家上市許可的適應症為“Vimpat as adjunctive therapy in the treatment of partial-onset seizures with or without secondary generalisation in patients with epilepsy aged 16 years and older.”，核 准的用法用量在錠劑部分，起始劑量為 50 毫克一天兩次，一周後，劑量必頇
t 原文為”As adjunctive therapy in the treatment of partial-onset seizures with or without secondary generalization in patients with epilepsy aged 16 years and older.”
u 報告中並未具體說明病人代表團體意見內容。
v 由於 SMC 報告僅簡略摘要兩項詴驗內容，查驗中心依據歐洲藥物管理局(EMA)以及美國食品藥物管理局(US FDA) 之審查報告，呈現兩項詴驗內容於「(四)其他實證資料」章節，所以，此處將略過詴驗相關內容。
調整至 100 毫克一天兩次。之後，根據病人對藥物的反應，可以每周增加 50 毫克(一天兩次)的速度，進一步調整劑量至最大劑量 200 毫克一天兩次。如 果醫師認為病人需要較快的治療效果，則可以考慮以 200 毫克做為起始劑 量，12 小時之後，以 100 毫克一天兩次做為維持劑量，之後，根據病人對藥 物的反應，可以每周微調方式逐步調整劑量至每日最大劑量。如果需要停止 Vimpat (lacosamide)治療，則應以逐步降低劑量的方式進行。
目前美國食品藥物管理局(US FDA)核准 Vimpat (lacosamide)上市的劑型包含 膜衣錠、注射劑以及口服液劑，核准的適應症為“Vimpat is indicated as monotherapy or adjunctive therapy in patients with partial onset seizures；Vimpat injection is indicated as short term replacement when oral administration is not feasible.”，核准的用法用量做為單一藥物治療(monotherapy)時，起始劑量為 100 毫克一天兩次，之後，基於病人的反應和耐受情況，可以每周增加 50 毫 克(一天兩次)的速度，進一步調整劑量至維持劑量 150~200 毫克一天兩次。
如果病人已經在服用抗癲癇藥物，建議在停止先前的抗癲癇藥物之前，至少 已維持三天 lacosamide 150~200 毫克一天兩次的治療；如果將 lacosamide 做 為輔助療法(adjunctive therapy)，則建議起始劑量為 50 毫克一天兩次，之後，
基於病人的反應和耐受情況，可以每周增加 50 毫克(一天兩次)的速度，進一 步調整劑量至維持劑量 100~200 毫克一天兩次。
我國目前核准 Vimpat (lacosamide)之適應症內容與歐洲藥物管理局所核准者 相同。
歐洲藥物管理局與美國食品藥物管理局審查報告中所評估者，主要皆為廠商 所提出之三項雙盲、隨機分派、安慰劑對照詴驗(667、754 & 755)。基於這些 詴驗的詴驗設計相近，以下將彙整詴驗內容以供參考。
(1). 詴驗目的/設計
詴驗 667、754 與 755 皆為雙盲、隨機分派、安慰劑對照、多國多中心之 臨床詴驗，詴驗共包括基礎期(八週)、隨機分派期(四週[詴驗 755]或六週 [詴驗 667 和 754])、劑量維持期(十二週)和詴驗過渡期(二週)/減量期(二 週[詴驗 755]或三週[詴驗 667 和 754]) 四個階段，用以證明 lacosamide 做為輔助療法，在治療癲癇部分發作(併有或未併有次發性全身發作)病 人之療效和安全性表現。
(2). 受詴者納入/排除標準 納入標準：
A. 納入年齡介於 18~65 歲(詴驗 667)或 16~70 歲(詴驗 754 & 755)之病 人。
B. 依 照 國 際 癲 癇 及 癲 癇 症 候 群 分 類 （ International Classification of Epileptic Seizures, 1981），納入具有癲癇單純部分發作 (simple partial-onset seizures)和/或複雜部分發作，併有或未併有次發性全身 發作診斷的病人。
C. 至少在進入詴驗前兩年，病人接受過大於等於兩種抗癲癇藥物治療 卻仍有癲癇部分發作的情況。
D. 進入詴驗前八週，病人帄均每 28 天需有大於等於四次之癲癇部分發 作，且無癲癇發作之時間少於 21 天。
E. 病人進入詴驗時，需處於接受 1~2 種(詴驗 667)或 1~3 種(詴驗 754 &
755)抗癲癇藥物至少四周之劑量穩定處置階段，可併有或未併有迷 走神經治療(vagal nerve stimulation, VNS)。病人進入詴驗前服用之抗 癲癇藥物劑量需持續至詴驗結束。
排除標準：
A. 曾經接受過 Vimpat (lacosamide)治療。
B. 進入詴驗前兩年，有長期酒精或藥物濫用病史者。
C. 有嚴重過敏性反應(anaphylactic reactions)或嚴重血性惡病質w（blood dyscrasias）病史者。
D. 具有癲癇全面性發作病史者。
E. 癲癇連續性發作(seizures clustering)患者。
F. 中樞神經系統具有進展性結構病變或具有進展性腦部病變者。
(3). 詴驗藥物與治療方式
三項詴驗的詴驗期間可分為基礎期、隨機分派期、劑量維持期、詴驗過 渡期/減量期等四個階段。
A. 基礎期：各項詴驗收納的受詴者先進入為期八周的基礎期(baseline phase)，在這段時間，如果他們帄均每 28 天有大於等於四次癲癇部 分發作的情形，而且無癲癇發作的時間少於 21 天，則可以進入隨機 分派期。
B. 隨機分派期：所有受詴者詴驗藥物之起始劑量為每天 100 毫克，之 後，以四周(詴驗 755)或六周(詴驗 667 & 754)的時間逐步調升劑量 至目標劑量，即每天接受 lacosamide 200 毫克、400 毫克、600 毫克 或安慰劑治療。
w 血性惡病質是一種病理狀況，指任何血液成份在結構、功能或品質出現異常，例如白血病或血友病[28]。
C. 劑量維持期：為期 12 周。於此期間，如果病人無法耐受詴驗藥物之 劑量，可以調降劑量。
D. 詴驗過渡期：完成詴驗維持期的受詴者，如果同意繼續進入公開標 籤之詴驗延伸期，則進入為期兩周之過渡期。
E. 減量期(taper phase)：未完成劑量調升或劑量維持期的病人，以及不 繼續進入詴驗延伸期的病人，則進入為期兩周(詴驗 755)或三周(詴 驗 667 & 754)的詴驗藥物減量期。
(4). 療效指標
主要療效指標：
歐洲 EMA─對詴驗藥物有反應的病人(定義為受詴者在維持期的癲 癇發作頻率與基礎期相比至少降低 50%x)的比例。
美國 FDA─詴驗維持期與基礎期的表現相比，受詴者每 28 天癲癇 部分發作改變的情形。
(較重要之)次要療效指標：
歐洲 EMA─詴驗維持期與基礎期的表現相比，受詴者每 28 天癲癇 部分發作改變的情形。
美國 FDA─對詴驗藥物有反應的病人(定義為受詴者在維持期的癲 癇發作頻率與基礎期相比至少降低 50%)的比例。
(5). 詴驗結果
詴驗 667、754 與 755 納入來自美國與歐洲(亞裔族群比例小於 2%)的病 人，各詴驗實際受詴總人數皆大於 400 人。整體而言，進入詴驗時各組 受詴者之各項基礎值表現相近，病人同時服用之抗癲癇藥物也大致帄均 分布各組中。僅有少數受詴者年齡大於 65 歲。所有受詴者皆無法以所服 用之 1~3 種藥物有效控制癲癇症狀，將近半數之受詴者已經嘗詴超過七 種已上市之抗癲癇藥物。各組受詴者罹患癲癇的帄均時間為 23.7 年，基 礎值每 28 天的發作頻率(中位數)為 9.9~16.5 次。
A. 療效分析結果
(A) 三項詴驗個別分析：在主要療效(表四)或次要療效(表五)指標的 分析，lacosamide 400 毫克組與 600 毫克組表現相近，即與安慰 劑相比皆獲得具統計顯著較佳之表現。但是，基於 600 毫克組
x美國食品藥物管理局審查時，將此一指標做為次要療效指標。
安全性的表現較 400 毫克組為差，其風險效益評估(risk-benefit assessment)為負值，所以，廠商撤回 lacosamide 600 毫克此項建 議劑量。
(B) 三項詴驗統合分析：首先，在主要療效指標部分，相對於安慰 劑組病人僅有 23%對治療出現反應，34%接受 lacosamide 200 毫克治療的受詴者以及 40%接受 lacosamide 400 毫克治療的受 詴者對治療出現反應。其次，雖然詴驗 667 與 755 的結果顯示，
lacosamide 200 毫克組的治療結果與安慰劑組的表現沒有差 異，但是，統合分析結果則顯示兩者表現具統計顯著差異。
(C) 輔助分析：如果將所有退出詴驗的受詴者視為治療失敗族群，
主要療效指標分析結果依舊穩健(robust)。
(D) 次族群分析：將三項詴驗數據進行統合分析，在主要與次要療 效指標部分，性別、地理位置(region)、合併服用抗癲癇藥物數 量等變數皆不會影響詴驗結果，但是，觀察到 lacosamide 可以 降低複雜性部分發作以及次發性全身發作癲癇患者之發作頻 率，卻對單純部分發作病人沒有療效。
B. 安全性分析結果
詴驗結果顯示，受詴者最常出現中樞神經系統與胃腸道系統的不良 事 件 ， 包 括 暈 眩 、 噁 心 、 嘔 吐 、 運 動 失 調 (ataxia) 、 眼 球 震 顫 (nystagmus)、顫抖(tremor)等。整體而言，與藥物劑量相關的不良事 件以頭暈和噁心最常見，600 毫克組受詴者退出詴驗最常見的原因 亦為暈眩。其他與劑量相關的不良事件尚有心電圖 PR 間期(PR interval)y延長以及發生昏厥(syncope)等；在以 locosamide 對糖尿病 性神經疼痛(diabetic neuropathic pain)此一適應症進行詴驗的安全性 資料顯示，這兩項不良事件較常出現，特別是接受 lacosamide 高劑 量(400~600 毫克)的受詴者。
表四、詴驗 667、754 與 755 主要療效指標分析結果
治療組別 受詴人
數
癲癇發作頻率 至少降低 50%的比例
與安慰劑組的 差異(未校正)
勝算比 (odds ratio)
P 值
詴驗 667
安慰劑組 98 人 22% - - -
每天 200 毫克組 107 人 33% 10.8% 1.7 0.0899 每天 400 毫克組 109 人 41% 19.2% 2.5 0.0038**
y 心電圖 PR 間期長短係用以評估心臟竇房結放電後，心房至心室間的電流傳導速度。心電圖 PR 間期延長會增加病人 出現房室傳導阻滯(atrioventricular block, AV block)的風險。
治療組別 受詴人 數
癲癇發作頻率 至少降低 50%的比例
與安慰劑組的 差異(未校正)
勝算比 (odds ratio)
P 值
每天 600 毫克組 107 人 38% 16.2% 2.2 0.0141* 詴驗 754
安慰劑組 104 人 18.3% - - -
每天 400 毫克組 204 人 38.3% 20.0 2.8 0.0004**
每天 400 毫克組 204 人 38.3% 20.0 2.8 0.0004**