(一) 療效參考品
本案藥品於我國許可適應症為「適用於治療有高度骨折風險之停經後骨質疏 鬆症女性，其定義為發生過骨質疏鬆性骨折，或具有多重骨折風險因子」。有效 成分為 romosozumab，ATC 分類碼為「M05BX06」，屬於其他影響骨組織和密度 藥品，藥理作用分類為抑硬素抑制劑(anti-sclerostin agent)。
基於建議者所欲申請之健保給付適應症，本案藥品之目標給付族群為停經後 骨質疏鬆婦女，經 DXA 檢測骨質密度之 T 值小於或等於-3.0 SD，且脊椎或髖 部多於 2（含）處骨折，無法耐受抗骨質吸收劑副作用、或已持續配合使用抗骨 質吸收劑至少連續 12 個月仍發生至少 1 處新的骨折之病人。
目前的台灣成人骨質疏鬆防治共識中尚未評估 romosozumab 並做出治療建 議，而 2020 年美國內分泌協會(Endocrine Society, ES)治療指引建議，對於高至 極高骨折風險之停經後婦女，romosozumab 為治療停經後骨質疏鬆症的首選用藥 之一。以上指引也有建議 teriparatide 用於高至極高骨折風險之停經後婦女，為治 療停經後骨質疏鬆症的首選用藥之一。
在綜合考量 ATC 分類、臨床治療指引建議、我國藥品許可適應症、健保收 載情形及相對療效實證資料後，本報告認為我國現有給付藥品 teriparatide 與本案 藥品具有相近治療地位，因此本報告認為 teriparatide 作為本案藥品之療效參考品 應為合適。另考量到有少數病人可能不適用於 teriparatide 或有禁忌症，故將雙磷 酸鹽類和 denosumab 列為相對於 romosozumab 的療效比較次要參考品。
(二) 主要醫療科技評估組織之給付建議
於 2020 年 8 月 19 日，本報告在加拿大 CADTH 及英國 NICE 之公開網頁 皆未尋獲相關評估報告，僅尋獲澳洲 PBAC 公告之查獲三份評估報告與本案有 關，分別為 PBAC 於 2018 年 11 月、2019 年 7 月、2020 年 3 月的公開摘要文件，
摘述如下。
1. 給付建議
PBAC 建 議 給 付 本 品 用 於 嚴 重 確 定 性 骨 質 疏 鬆 症 (severe established osteoporosis)病人，在使用抗骨質吸收劑期間發生骨折事件後，做為後線使用之 藥品，並且須同時符合之給付條件如下:
(1) 具有非常高度骨折風險。
(2) 骨質密度(BMD) T-score≦-3.0。
(3) 有過兩次以上因輕微創傷(minimal trauma)造成之骨折。
(4) 至少連續 12 個月以適當劑量的抗骨質吸收藥物後，新發生至少一處症狀性
骨折
k
。(5) 每人終生獲得本品給付最大期間為 12 個月。
(6) 病人不可使用過 teriparatide 治療，或病人在接受 teriparatide 治療的前 6 個月 內因無法耐受而須永久停用 teriparatide。
(7) 須照會或由專科醫師給予治療。
2. 給付考量
PBAC 認為嚴重骨質疏鬆的病人有臨床需求取得其他的後線藥物選擇。對於 嚴重骨質疏鬆的治療替代藥物選擇不應遭到限制。PBAC 同意給付本品是基於 romosozumab 相 對 teriparatide 能 成 本 最 小 化 （ cost-minimisation basis ）， 則 romosozumab 的成本效益是可接受的。
PBAC 認 為 兩 藥 品 的 等 效 劑 量 (equi-effective doses) 為 365 天 內 處 方 romosozumab 共 10.8 次(單次處方 1 個月藥量，每月注射一次 210 mg)，以及 504 天內處方 teriparatide 共 14.22 次(單次處方 28 日藥量，每日注射 20 mcg)。有關 對於 romosozumab 相較 teriparatide 的療效不劣性宣稱的疑慮，藉著更保守的成 本最小化而得到部分解決。PBAC 並且認為 romosozumab 適用族群大小的不確定 性可藉由對於給付預算進行風險分攤協議(risk sharing arrangement, RSA)處理。
(三) 相對療效與安全性 1. 臨床療效
(1) ARCH 試驗共同主要療效指標之一為至第 24 個月新發生脊椎骨折事件之累 積發生率，全球族群脊椎骨折事件在 romosozumab 相對 alendronate 的相對 風險減少值為 50%且 p 值<0.001。在東亞地區次族群組，脊椎骨折事件 romosozumab 相對 alendronate 的相對風險減少值為 60%但 p 值=0.11，未達 統計上顯著差異。
(2) 另一項共同主要療效指標為至主要分析時(中位數:33 個月)臨床骨折事件之 累積發生率，在全球族群 romosozumab 組發生率為 9.7%，在 alendronate 組 為 13%，相對風險減少值為 27%且 p 值<0.001。在東亞地區次族群組，臨床 骨折事件累積發生率在 romosozumab 組為 7.0%，alendronate 組為 11.6%，
相對風險減少值為 44%但 p 值=0.15，未達統計上顯著差異。
但因建議者建議本案藥品使用期間為 12 個月，故另再分析 ARCH 主要試驗 整體族群在第 12 個月的療效結果。結果顯示在第 12 個月時，romosozumab 在減
少新發生脊椎骨折和臨床骨折的數值達顯著差異，其他詳細數值如表十四。
k 若病人對抗骨質吸收藥物具有禁忌症，須在其病歷上記載禁忌症詳細資訊。若病人在接受一項 抗骨質吸收藥物治療期間因無法耐受而須永久停用，病人須再嘗試使用另一項抗骨質吸收藥物，
以達到至少連續治療 12 個月的要求，且須在其病歷上記載詳細資訊。
表十四、ARCH 主要試驗整體族群在第 12 個月的療效結果比較 Romosozumab vs. Alendronate 療效比較(第 12 個月)
絕對風險比率差 ARR
(3) Romosozumab 210 毫克接續安慰劑或 denosumab，以及第二次 romosozumab 後增加的骨質密度百分比，不論是在脊椎、髖部或是股骨頸部，都略低於第 一次使用 romosozumab 時增加的骨質密度百分比。
(4) STRUCTURE 試驗結果顯示使用 romosozumab 相對於 teriparatide 可增加髖 部骨質密度，且具有統計上差異。另外在次要療效評估:包括股骨頸部和脊 椎的骨質密度變化百分比，在統計上也達到有顯著差異。在 STRUCTURE 試驗中有 15 位病人發生骨折事件，在 romosozumab 組中有 7 位病人共發生 7 次骨折，骨折發生率為 3%。在 teriparatide 組有 8 位病人共發生 9 次骨折，
骨折發生率為 4%。
(5) 收錄之網絡統合分析數據顯示 teriparatide 相對於 romosozumab 的脊椎骨折 事件相對風險為 0.86 (95% CI 0.56 to 1.3)，但未達統計上顯著差異，但 romosozumab 相對於 alendronate 及 risedronate 的脊椎骨折風險較低，且達到 統計上差異。在非脊椎骨折事件的風險比，teriparatide 相對於 romosozumab 為 0.91 (95% CI 0.67 to 1.3)，未達統計上顯著差異，romosozumab 相對於其 他參考品的非脊椎骨折風險比亦皆未達到統計上差異。分析曲線下累積面積 排名結果，romosozumab 在療效因素(降低脊椎性骨折和非脊椎骨折風險) 得分稍低於 teriparatide。
2. 安全性
(1) 在 ARCH 試驗雙盲期間(12 個月)，使用 romosozumab 210 毫克的東亞族群 發生嚴重心血管事件的機率(1.6%)相近於 alendronate 組(1.4%)，兩組數值皆 低於整體族群的發生率(1.9% vs.2.5%)。其中使用 romosozumab 210 毫克的 東亞族群的心臟缺血事件和腦血管事件各有 1 人(0.8%)，無心衰竭事件發生。
在主要分析期間使用 romosozumab 210 毫克的東亞族群發生嚴重心血管事 件的機率有 5 位(3.9%)，相近於 alendronate 組(4.1%)，兩組數值皆低於整體 族群的發生率(6.1% vs. 6.5%)。其中使用 romosozumab 210 毫克的東亞族群 的心臟缺血事件有 3 人(2.3%)和腦血管事件 1 人(0.8%)，無心衰竭事件發 生。
ARCH 試驗 雙盲期間 (12 個月)
主要分析期間 (雙盲+開放式作業) Alendronate romosozumab alendronate romosozumab 東亞
族群
嚴重心血管事件 2 人(1.4%) 2 人(1.6%) 6 人(4.1%) 5 人(3.9%) 心臟缺血 1 人(0.7%) 1 人(0.8%) 2 人(1.4%) 3 人(2.1%) 腦血管 0 1 人(0.8%) 2 人(1.4%) 1 人(0.8%) 心衰竭 1 人(0.7%) 0 2 人(1.4%) 0
死亡 0 0 0 1 人(0.8%)
整體 族群
嚴重心血管事件 38 人(1.9%) 50 人(2.5%) 122 人(6.1%) 133 人(6.5%) 心臟缺血 6 人(0.3%) 16 人(0.8%) 20 人(1.0%) 30 人(1.5%) 腦血管 7 人(0.3%) 16 人(0.8%) 27 人(1.3%) 45 人(2.2%) 心衰竭 8 人(0.4%) 4 人(0.2%) 23 人(1.1%) 12 人(0.6%) 死亡 12 人(0.6%) 17 人(0.8%) 55 人(2.7%) 58 人(2.8%) (2) 在歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)對於本案藥品的評估
報告[25]第 145 頁中，整合三項試驗(FRAME、ARCH、BRIDGE)的安全性 群組分析結果顯示: ≧75 歲以上病人使用 romosozumab 相對於 alendronate 或安慰劑的風險比(Hazard ratio)為 1.71(95% CI 1.06 to 2.78)，具有統計上顯 著差異。
(3) 收錄之網絡統合分析數據顯示，在安全因素方面(藥品耐受度和接受度)，
romosozumab 得分稍高於 teriparatide，但低於其他治療藥品如: risedronate、
alendronate。
(四) 醫療倫理
本案無系統性收集之相關資訊可供參考。
為彌補現有醫療倫理議題不足之處，本報告摘述澳洲 PBAC 接獲的消費者 意見（consumer comments）供作參考：這些意見描述到骨折嚴重衝擊到病人的 生活品質。這些意見特別著重在骨折所造成的潛在疼痛，使病人的行動能力減少 以及失去自信心。這些意見也特別強調每月使用一次 romosozumab 的方便性高 於每天使用的 teriparatide。澳洲及紐西蘭骨質和礦物質協會（Australia and New Zealand Bone and Mineral Society, ANZBMS）的治療委員會指出 romosozumab 為 新機轉藥物，且在多項試驗中結果顯示 romosozumab 相對於安慰劑能增加骨質 密度，以及減少骨折的發生率。另外對於無法耐受 teriparatide 或有禁忌症之病人，
同樣為促骨質生成劑的 romosozumab 可以做為替代選擇。另外澳洲及紐西蘭骨 質和礦物質協會也提醒臨床醫師避免開立 romosozumab 予有高心血管事件風險 的病人，尤其是曾發生心絞痛和中風事件的病人。