1. 療效參考品
針對本案藥品 ramucirumab 此次申請健保給付之適應症「Ramucirumab 併用 paclitaxel 適用於治療正接受或接受過 fluoropyrimidine 和 platinum 化學治療仍疾病惡化之晚期或轉移性胃腺癌(或胃食道接合處腺癌)病 患x」，根據我國健保給付規定並諮詢臨床醫師意見，目前晚期或轉移性 胃腺癌第二線治療藥物為 5FU 類藥物、taxane 類藥物或 irinotecan 之各 種組合的合併療法，惟 taxane 類藥物尚無健保給付用於胃癌治療，病 人需自費使用，而 irinotecan 國內尚無胃癌適應症，屬 off-label use 且病 人需自費。
綜上，查驗中心認為本案無合適的療效參考品。
2. 相對療效與相對安全性
x 根據在食品藥物管理署「西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢[1]」頁面以及健保署給付規定[2]查詢結果，需與本 案藥品合併使用之藥物 paclitaxel，其適應症與給付規定皆未涵蓋用於胃癌之治療。Paclitaxel 之適應症為「晚期卵巢 癌、腋下淋巴轉移之乳癌，作為接續含杜薩魯比辛（DOXORUBICIN）在內之輔助化學療法、已使用合併療法（除非 有禁忌，至少應包括使用 ANTHRACYCLINE 抗癌藥）失敗的轉移乳癌、非小細胞肺癌、愛滋病相關卡波西氏肉瘤之 第二線療法；與 CISPLATIN 併用，作為晚期卵巢癌之第一線療法。與 GEMCITABINE 併用，可使用於曾經使用過 ANTHRACYCLINE 之局部復發且無法手術切除或轉移性之乳癌病患、與 HERCEPTIN 併用時，用於治療未接受過化 學治療之轉移性且乳癌過度表現 HER-2 之病人。」；paclitaxel 之健保給付規定，僅准許用於「晚期卵巢癌、非小細胞 肺癌、轉移性乳癌、卡波西氏肉瘤」治療。
RAINBOW 試驗為一全球、多中心、隨機分派、雙盲之第三期臨床試驗，
用以證明 ramucirumab 合併 paclitaxel 治療相對於安慰劑合併 paclitaxel 治療，對於接受過第一線含 fluoropyrimidine 或 platinum 化學治療仍疾 病惡化之轉移性胃腺癌或胃食道接合處腺癌病患的療效與安全性表現。
試驗主要納入年齡大於等於 18 歲且身體狀況經美國東岸癌症臨床研究 合作組織（ECOG）體能狀態評分為 0 到 1 分、疾病屬轉移性、局部 晚期或無法切除、第一線曾接受含 fluoropyrimidine 或含 platinum 之化 學治療、於第一線藥物最後一劑之四個月內出現疾病惡化之病人。
病人以 1:1 比例分配至 ramucirumab 合併 paclitaxel 治療組[試驗組]，或 者，安慰劑合併 paclitaxel 治療組[對照組]。
主要療效指標為整體存活期(OS)，次要療效指標包含無惡化存活期 (PFS)、客觀反應率 (objective response rate) 、疾病惡化時間 (time to progression)、生活品質評估等。
根據試 驗 結果， 665 位進入隨機分派之受試者皆為意圖治療族群 (intent-to-treat population)。其中，四位試驗組受試者與五位對照組受試 者未接受任何治療。受試者七成為男性、年齡中位數為 61 歲(範圍 24~84 歲)、亞裔族群占 35%y、60%受試者 ECOG 分數為 1 分、80%為胃腺癌 受試者、97%受試者疾病屬轉移性、66%位受試者病灶轉移數量介於 0~2 個間、67%受試者於接受第一線治療時疾病惡化z。
療效部份結果顯示，試驗組可以降低受試者 19%的死亡風險，並延長存 活中位數 2.4 個月(9.6 個月 vs. 7.4 個月)。除此之外，試驗組亦顯著降低 疾病進展或死亡風險，並有較長之無惡化存活期(4.4 個月 vs. 2.9 個月)；
客觀反應率部份，試驗組表現較佳(勝算比[odds ratio] 2.140；95%CI 1.499~3.160；p=0.0001)。除了某些無法測量病灶(non-measurable disease) 之受試者外，前述效益亦在所有次族群分析中顯現。病人自評之生活品 質部份，雖然試驗期間每次訪視的結果顯示，試驗組有較多受試者整體 健康狀態改善或穩定，但是，在試驗結束時，對照組卻有較高比例之受 試者整體健康狀態改善或穩定。
安全性部份結果顯示，665 位接受隨機分派的受試者中，有 656 位至少 接受過一劑試驗藥物。試驗組接受治療的時間(中位數)為 18.9 週，對照 組為 12.1 週。治療後出現的不良事件(TEAE)兩組表現相近(99.1% vs.
97.9%)，其中，嚴重等級屬第三級及以上者，試驗組占 81.7%、對照組
y 亞裔族群受試者來自於香港、日本、韓國、新加坡以及台灣[19]。
z 其中 76%受試者皆於第一線治療六個月內疾病惡化[19]。
占 62.6%。20.8%試驗組與 20.7%對照組受試者因為 TEAE 中止治療。
最常見aa的 TEAE 若以試驗組發生率較高且兩組差異達 5%依序排列包 含嗜中性球減少症、食慾下降、疲勞、白血球減少、腹瀉等。值得注意 之處是，嗜中性球減少症的發生率，如果不論嚴重程度為何，亞裔受試 者(試驗組 77.1% vs. 對照組 44.5%)的發生率高於白人受試者(43.7% vs.
23.5%)bb。
3. 主要醫療科技評估組織之給付建議 (1). 加拿大 CADTH
委員會基於 ramucirumab 的淨臨床效益cc(net clinical benefit)，並在廠商 降價使其成本效益值落入可接受範圍的條件下，同意給付 ramucirumab 與 paclitaxel 併用，治療第一線化學療法失敗但身體狀況佳(ECOG 0 或 1)的晚期或轉移性胃腺癌或胃食道接合處腺癌病患。
委員會基於淨臨床效益不確定且不符合成本效益的評估結果，拒絕收載 ramucirumab 做為單一藥物療法，用於晚期或轉移性胃腺癌或胃食道接 合處腺癌病患。
(2). 澳洲 PBAC
至 2016 年 1 月 12 日止查無資料。
(3). 英國 NICE
至 2016 年 1 月 12 日止查無資料。
4. 醫療倫理
無系統性收集之相關資訊可供參考。
5. 電子資料庫文獻搜尋結果
在 Cochrane Library、PubMed、Embase 等電子資料庫，經鍵入關鍵字
“ ramucirumab”，共獲得 920 筆資料。如果同時合併關鍵字“ gastric cancer”，則得到 298 筆資料，其中，研究對象為人類並以英文發表之系統
aa“最常見”指不論嚴重等級但發生率至少 20%者。
bb 其中，嚴重程度屬第三級之嗜中性球減少症發生率，試驗組之亞裔與白人受試者表現相近(22.0% vs. 21.8%)，而嚴重 程度第四級之嗜中性球減少症發生率，試驗組之亞裔受試者比例仍較高(37.6% vs. 9.7%)
cc 此處之淨臨床效益包含 ramucirumab 可以改善病人之整體存活時間、有較佳之生活品質、相關藥物副作用是可以處置 的，以及此類病人對於新藥的需求(unmet need)。
性文獻回顧與統合分析類研究有 20 篇。經過逐筆標題和摘要閱讀，共納入 兩篇發表於 2014 和 2015 年的系統性文獻回顧研究。總結來說，可以獲得以 下分析結果：
(A) 五篇研究品質良好的第三期臨床試驗，針對 1407 位體能狀態佳(ECOG 0 或 1) 、 接 受 第 二 線 化 學 治 療 (docetaxel 與 irinotecan) 或 標 靶 治 療 (ramucirumab 與 everolimus)之晚期胃癌病人，統合分析其與安慰劑或最 佳支持療法(best support care)的臨床表現(整體存活，overall survival)差 異。研究結果如下：
(a) 整體而言，相較於對照組，試驗組可以降低 18%的死亡風險 (HR=0.82, 95%CI 0.79~0.85 ； posterior probability of HR ≧ 1 ：
<0.00001)。
(b) 不同治療藥物相互比較：
化 學 治 療 可 以 降 低 27% 的 死 亡 風 險 (HR=0.73, 95%CI 0.58~0.96；posterior probability of HR≧1：0.00942)；
ramucirumab 可 以 降 低 22% 的 死 亡 風 險 (HR=0.78, 95%CI 0.60~1.00)；
化學治療與 ramucirumab 的表現沒有差異。
(c) 身體病況較好病人的表現差異：
ECOG=0 接受化學療法可以降低 43%死亡風險，接受 ramucirumab 或 everolimus 則沒有降低死亡風險之效益。
ECOG≧1 接受 ramucirumab 治療可以降低 32%死亡風險，
化學療法與 everolimus 療法則沒有顯著降低死亡風險的表現。
(B) 七篇研究品質良好之隨機分派試驗，針對 2298 位晚期胃癌病人的二線 用藥(irinotecan、paclitaxel、docetaxel、everolimus、ramucirumab 以及 ramucirumab+paclitaxel 等六項)進行直接與間接比較分析，療效指標為 病人的整體存活(overall survival)情況。直接比較部份，對照藥品為最佳 支持療法(best support care)，間接比較則為各項二線藥物間之相互比 較。研究結果如下dd：
(a) 治療晚期胃癌的六項二線藥物與最佳支持療法的直接比較：
接受 paclitaxel 治療病人有具統計顯著較佳之整體存活表現。
dd 文獻中僅以圖示呈現結果，並未提供相關數據以供參考。
接受 ramucirumab 合併 paclitaxel 治療病人有具統計顯著較佳 之整體存活表現。
(b) 治療晚期胃癌的六項二線藥物間的間接比較：
並未有任何一項藥物之整體存活表現，具統計顯著較其他藥物為 佳。