四、療效評估結論

(一)

本案藥品 posaconazole 濃縮輸注液的適應症與 posaconazole 口服懸液劑/錠 劑大致相同，惟用於預防侵入性黴菌感染時僅適用於 18 歲及 18 歲以上高危險病 人，且本品並無治療口咽念珠菌感染患者之適應症。Posaconazole 口服懸液劑和 錠劑已先後分別納入健保收載給付。依據一項 Phase IB/3 藥物動力學銜接試驗結 果，posaconazole 濃縮輸注液相較於口服懸液劑具有較高且血中穩定藥物濃度 (steady-state Cavg)，且其安全性與耐受性與口服懸液劑相當，故可提供做為無法 使用 posaconazole 口服劑型的患者之替代治療。綜上，查驗中心建議可以 posaconazole 口服懸液劑、posaconazole 錠劑做為療效參考品。

(二)

關於 posaconazole IV solution 的臨床效益，目前並無直接比較的臨床試驗結 果，而是經由一項 Phase IB/3 Study P05520 兩部份試驗設計的藥物動力學(PK)銜 接試驗(bridging study)，與臨床效益已獲得證實的 posaconazole 口服懸液劑相比 較，經由測量藥品的血中濃度以瞭解其臨床上的抑菌效果。

Study P05520 為一項開放性作業(open-label)、多個試驗中心、平行、相繼接 續(sequential)的臨床試驗，研究 posaconazole IV solution 使用於易受侵犯性黴菌 感染(IFI)之高危險群病患的藥物動力學(PK)和安全性，以及複合療效指標結果。

試驗包括四個族群(Cohort 0, 1, 2 and 3) 於相繼接續的 Phase IB (Cohort 0, 1 and 2) 和 Phase 3 (Cohort 3)兩部分試驗中進行。試驗共收納 279 位高危險群病患，所有 患者均接受經由中心導管之 90 分鐘輸注給藥方式的 posaconazole 輸注液：Cohort 0 接受單一劑量輸注液後改以口服懸液劑共治療 7 日；Cohort 1, 2 and 3 分別接受 5− 14 天輸注液之後接續以口服懸液劑共治療 28 日(如圖二)。

主 要 的 藥 物 動 力 學 指 標 為 posaconazole 達 到 穩 定 之 血 中 平 均 濃 度 (steady-state Cavg)和給藥前低谷的血中濃度(trough concentration, Cmin)，以及藥 物血中平均濃度介於 Cavg≥ 500 ng/mL and ≤ 2500 ng/mL 之間的患者比例。複合 的療效指標有：(1).臨床的失敗率(clinical failure)包括由試驗主持人判定在藥品使 用期間 IFIs 的發生率、至 Day 70 時的死亡事件、任何理由的退出試驗、以及經 驗治療使用全身性抗黴菌藥品超過四天；與(2).Day 60 的存活評估(介於 Day 60 to

70 的任一天)。試驗結果：

1. 藥物動力學指標

 接受posaconazole IV solution 300mg ≥ 10天以上的49位可評估患者的PK參 數，達到藥物穩定血中平均濃度Cavg為1500 ng/ml，平均低谷濃度Cmin為 1090 ng/ml；有94% (46/49)患者的藥物血中平均濃度介於Cavg ≥ 500ng/ml和

≤ 2,500ng/ml之間。約有6%病患的血中藥物濃度Cavg介於2,500 ~ ≤ 3,650 ng/ml之間；並無病患的血中藥物濃度Cavg介於200 ~ 500 ng/ml之間，亦無患 者血中藥物濃度達Cavg ≥ 3,650 ng/ml以上，如表四、五所示。

 在AML/MDS (1470ng/ml)和HSCT (1560ng/ml)兩次族群病人的steady-state Cavg相當。

 在接受≥ 6天和≥ 8天的posoconazole IV之 後，患者的平均 Cmin 分別為 1320ng/ml (Day 6)和1297ng/ml (Day8)。當由IV solution轉換成口服懸液劑 時，其Ç min明顯降低，而在200mg tid 劑量組的Cmin (974 ng/ml)略高於 400mg bid劑量組(657 ng/ml)，如表六所示。

2. 複合的療效指標

 Phase IB/3之Cohort 2+3族群中，共有237位病患接受POS IV solution 300mg 多次劑量給藥，其中有75位(32%)發生臨床上的失敗(clinical failure)，退出試 驗的67位患者中有五位是治療上的失敗(treatment failure)，其中四位為 possible IFIs，一位為probable/proven IFI；大部份導致退出試驗的原因並非 由於治療上的失敗(treatment failure)。

 在300mg劑量組(Cohort 2+3)有3位(1%)是經證實或疑似的侵入性黴菌感染 (proven or probable IFI)，大體而言，在POS IV solution之P05520試驗中IFI的 發生率低，且和先前口服懸液劑的PO1899試驗與C/I98-316試驗相當。

 在 300mg 劑 量 組 (Cohort 2+3) 有 6 位 (2.5%) 病 人 接 受 經 驗 療 法 (empirical therapy) 使用全身性抗黴菌藥品治療超過四天，其中四位為AML/MDS患 者，兩位為HSCT患者。

 在300mg劑量組(Cohort 2+3)有89%的病人存活超過Day 65。

3. 安全性

 Phase IB 研究中，與治療相關的不良事件發生率為 33% (8/24)，分別以皮疹 (rash)和噁心(nausea)最常見；因不良事件導致退出試驗者(AEs leading to discontinuation )有 29% (7/24)，包括細菌性敗血症、肝功能檢驗值升高、可 能的肺部黴菌感染、 肺部出血、中心靜脈導管附近發炎等。而在 Phase 3 研 究中，與治療相關的不良事件有腹瀉(8%)、噁心(5%)、皮疹(5%)。共有三位 病人發生經證實/可能的(proven/probable)侵入性黴菌感染。大體而言，

posaconazole IV solution 的安全性與耐受性和口服懸液劑大致相當。

(三)

1. 加拿大 CADTH/pCODR、澳洲 PBAC 與英國 NICE，至 2016 年 1 月 8 日止，

均查無相關評估報告。

2. 蘇 格 蘭 SMC 在 2015 年 6 月 公 布 一 份 Posaconazole 300mg concentrate for solution for inf usion (Noxafil® )的評估報告[23]，建議收載posaconazole濃縮 輸注液使用於蘇格蘭地區之國民健康照護體系(NHS Scotland)。評估給付適 應症包括：

(1) 治療成人罹患下列數種黴菌感染症：

 侵 入 性 麴 菌 症 (invasive aspergillosis) 病 患 對 於 amphotericin B 或 itraconazole治療無效或不能耐受者；

 鐮孢菌症(fusariosis)病患對amphotericin B治療無效或不能耐受者；

 產色黴菌症與足分枝菌症(chromoblastomycosis and mycetoma)病患對 itraconazole治療無效或不能耐受者；

 球黴菌症(coccidioidomycosis)病患者對amphotericin B、itraconazole 或 fluconazole 治療無效或不能耐受者。

(2) 預防侵入性黴菌感染症(invasive fungal infections, IFI)發生於下列高危 險群的患者：

 急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia, AML)或高危險骨髓化 生不良症候群(myelodysplastic syndrome, MDS)病人接受誘導化學治 療，引起長期嗜中性白血球減少症及成為IFI的高危險群病人；

 接受造血幹細胞移植者(hematopoietic stem-cell transplantation, HSCT) 因發生植體宿主反應(graft-versus-host disease, GVHD)而需使用高劑量 免疫抑制劑治療以及成為IFI的高危險群病人。

SMC 評估結果認為使用 posaconazole 300mg 濃縮輸注液的血中濃度(plasma concentration)將高於 posaconazole 口服懸液劑而與 posaconazole 錠劑大致相 當。由於在蘇格蘭地區 posaconazole 濃縮輸注液的價格較口服劑型昂貴，故 建議 posaconazole 濃縮輸注液適用於無法使用口服劑型的患者，且使用期間 應盡可能縮短，當患者可以接受口服劑型時，應即時地轉換成 posaconazole 口服懸液劑或錠劑治療。

(四)

本藥品沒有特殊倫理議題。