1. 療效參考品：本案申請藥品 ingenol 的藥品分類 ATC 碼為 D06BX02，與 imiquimod 乳膏 (You Care Cream 5%)，主管機關核可之適應症為：「Imiquimod 乳膏可用於局部治療：成人生殖器外部的疣、肛門周圍的疣和濕性尖疣。免 疫功能正常之成人，經切片證實之原發性表淺型基底細胞癌。腫瘤直徑小於 2 公分，並不得位於手及腳。而且必須是不適合用外科手術切除的腫瘤，病 人必須能夠再追蹤。免疫功能正常之成人，臨床上診斷為臉部及頭皮的典型、
非過度角化、非肥厚型的日光性角化症(Actinic keratosis)。其患處大小或數量 無法以冷凍法治療，或效果有限而且不適合使用其他局部療法者。」有相似 之適應症，且具有間接臨床療效比較研究。
2. 在主要醫療科技評估組織部分，
2.1 加拿大 CADTH 於民國 103 年 2 月公告，不建議 ingenol mebutate 納入給付。
Reasons for the Recommendation：
隨機分派對照試驗（RCT）中尚無充分證據，可藉以評估ingenol mebutate 相對於其他較便宜之光化性角化症療法的臨床效益 ( comparative clinical benefit )。
在所收納的 4 份隨機分派研究中（PEP005-014、PEP005-028、PEP005-016 及 PEP005-025），並無充分資料顯示，對 5-fluorouracil（5-FU）未能產生療 效反應或於接受 5-FU 治療後復發的相同光化性角化症病灶，應接受 ingenol mebutate 的治療。
2.2 PBAC（澳洲）於民國 102 年 11 月公告，PBAC 不建議將 ingenol mebutate 限 制 使 用 在 「 先 前 曾 診 斷 出 鱗 狀 細 胞 癌 的 患 者 中 ， 作 為 場 域 療 法 (field therapy)，以治療臉部和頭皮上 (scalp) 的日光性角化症」個案的使用。
PBAC 駁回 (rejected) 將「用於日光性角化症的 ingenol mebutate」列為 PBS 給付用藥之再提案，理由是未提出足以使人信服的資料，以量化日光性角化 症清除後所造成的 SCC 風險下降量。PBAC 也認為所提出的資料，無法用 於評估治療日光性角化症在生活品質上所帶來的效益。
在澳洲 PBAC 的評估報告中指出，針對日光性角化症的完全清除效果上，
進行 ingenol mebutate 0.015%、ingenol mebutate 0.05%、imiquimod 5%、
diclofenac 3%及 5-FU 5%的間接比較，PBAC 認同在日光性角化症的完全清
除效果上，ingenol mebutate 不劣於 imiquimod 且優於 diclofenac。PBAC 認 為「相對有效性不劣於 5-FU 5%」此一宣稱事項並無充分之佐證。PBAC 認 為在相對安全性上，ingenol mebutate 不劣於 imiquimod 5%、diclofenac 3%
和 5-FU 5%。PBAC 認為 ingenol mebutate 在相對有效性上優於無治療，而 在相對安全性上則較差。
2.3 NICE（英國）於民國 102 年 3 月公告，evidence summary: new medicine (題目：
Actinic keratosis: ingenol mebutate gel)
2.4 蘇格蘭SMC於2013年02月08日公布ingenol mebutate (Picato® ) 的評 估報告 (Indication under review：Cutaneous treatment of non-hyperkeratotic, non-hypertrophic actinic keratosis in adults)SMC建議收載ingenol mebutate (Picato® ) 於蘇格蘭地區使用 (NHS Scotland)。
3. 相對療效與安全性：
主要可分為4部分：
3.1 關於ingenol mebutate用於治療「成人局部性治療非過度角化
(non-hyperkeratotic)、非肥厚型(non-hypertrophic) 光化性角化症」之臨床試驗 主要有4篇 (PEP005-014、PEP005-028、PEP005-016及PEP005-025)；在4項樞 紐試驗的結果指出，接受ingenol mebutate治療的光化性角化症病人在「完全 清除」之主要療效指標部分，皆統計上顯著優於接受賦形劑組。
3.2 在延伸性試驗部分，共有2項試驗，針對臉部/頭皮延伸性試驗 (Study PEP005-030) 的結果顯示，接受ingenol mebutate 0.015% 治療組，在追蹤12 個月後，53.9%的個案光化性角化症病灶會再復發。針對在軀幹/肢體延伸性 試驗 (PEP005-032) 的結果顯示，接受ingenol mebutate 0.05%治療組，在追蹤 12個月後，50.0 %的個案光化性角化症病灶會再復發。針對臉部/頭皮，接受 第2次療程Ingenol Mebutate Gel, 0.015%的療效及安全性相關臨床試驗 ，在隨 機分派後的第8周觀察，接受第2次ingenol mebutate凝膠治療組達到光化性角 化症病兆完全清除的比例為46.7%，高於接受賦形劑對照療法18.4%
(p<0.01)。整體而言，在追蹤12個月的研究期間 (n=340)，達到光化性角化症 病兆完全清除的比例為50.0%。
3.3 在相對安全性及耐受性比較部分，一篇開放性、隨機分派試驗，比較5%
5-fluorouracil軟膏及0.015% ingenol mebutate gel 用於臉部光化性角化症的安 全性及耐受性比較。在治療中斷比率部分，Ingenol mebutate組與5-fluorouracil 組，兩組未達到統計上的顯著差異。接受Ingenol mebutate組在皮膚紅斑、脫 皮/脫屑、結痂及腫脹的面積顯著小於接受5-fluorouracil組。
3.4 在其他統合分析結果部分，主要有兩篇分別針對臉部/頭皮患有光化性角化症 的病人，比較 10 種臨床治療處置間的相對療效；及 Gupta 等人於 2013 年發 表於 British Journal of Dermatology 針對 nonimmunosuppressed 光化性角化症 的病人，比較 8 種臨床治療處置間的相對療效整理。在結論部分，在歐洲，
針對輕度至中度的臉部/頭皮患有光化性角化症的病人，使用 BF-200 ALA
(using narrow-band lights) 是最佳的治療方式。另外，在 Gupta 等人的研究指 出，整體分析顯示，在「participant complete clearance」評估之相對療效部分，
以 5-fluorouracil (5-FU) 最佳，imiquimod (IMI)與 ingenol mebutate (IMB) 在 相對療效部分則相似。
五、成本效益評估
(一) 建議者提出之國內藥物經濟學研究
建議者並未針對本次給付建議提出國內之藥物經濟學研究。
(二) 其他經濟評估報告
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組 織之給付建議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
於 2014 年 2 月 公 告 藥 物 經 濟 審 查 評 估 報 告
（pharmacoeconomic review report）。
PBAC（澳洲） 於 2012 年 11 月、2013 年 11 月、2014 年 7 月公告醫療 科技評估報告。
NICE（英國） 於 2013 年 3 月 公 告 新 藥 實 證 摘 要 報 告 （ evidence summaries: new medicine，ESNM）。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）於 2013 年 2 月公告醫療科技評估報告。
電子資料庫 CRD/INAHTA/Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料
1. CADTH/pCODR（加拿大）[13]
加拿大藥品及醫療科技評估機構（Canadian Agency for Drugs and
Technologies in Health，CADTH）共同藥物審查（Common Drug Review，CDR）
於 2014 年 2 月公告 ingenol mebutate（Picato
®
）的藥物經濟學評估報告。廠商申 請 ingenol mebutate 用於光化性角化症（actinic keratosis，以下簡稱 AK）患者的 第二線治療，患者頇經 5-fluorouracil （以下簡稱 5-FU）治療無效或是無法耐受。加拿大藥物專家委員會（Canadian Drug Expert Committee，CDEC）不建議收載，
主要原因如下:
(1) 隨機對照試驗中，缺乏足夠證據可評估 ingenol mebutate 與其他費用較低的 治療方式的臨床效益。
(2) 四個隨機對照試驗中（PEP005-014、PEP005-028、PEP005-016 和
PEP005-025），缺乏足夠證據顯示同一處病灶經 5-FU 治療無效或再復發的 病人，建議應以 ingenol mebutate 治療。
Ingenol mebutate（Picato
®
）凝膠為外用藥膏，分為兩種不同強度並使用於不 同部位的濃度：（1）0.015%用於臉部及頭皮的病灶；（2）0.05%用於軀幹或四肢 的病灶。Ingenol mebutate 0.015%的建議治療療程為一天一次，使用三天，而 ingenol mebutate 0.05%的建議治療療程為一天一次，使用兩天。Ingenol mebutate 0.015% 和 0.05%定價相同，每包裝 383 加幣，每包裝用於一個療程。廠商提交一份最低成本分析（cost-minimization analysis，CMA）報告，費用 計算上僅考量 AK 直接相關的藥物治療費用，分析目的在於比較先前以 5-FU 治 療失敗或是無法耐受的病患，若使用 ingenol mebutate 治療，與使用 imiquimod 5%
或 5-FU 治療的差異。決策樹模型（decision tree）分別採取試驗 PEP005-016、
PEP005-025（ingenol mebutate 0.015%）和試驗 PEP005-014、PEP005-028（ingenol mebutate 0.05%）之第三期（phase III）樞紐賦形劑對照（vehicle-controlled）試 驗的資料，作為可能對治療有反應，以及復發病人比例的估算。
四個試驗的主要成果（primary outcome）皆為完全清除（無病灶殘留），此 外也採用次要終點評估（secondary endpoint）所呈現部分清除（75%以上病灶）
的結果。Imiquimod 5%和 5-FU 的治療反應假設等同於使用 ingenol mebutate 治療 的族群。使用 imiquimod 5%後復發的機率假設與使用 ingenol mebutate 0.015%治 療相同。使用 5-FU 後復發的機率假設與以 ingenol mebutate 0.015%及 ingenol mebutate 0.05%治療的帄均相當。此研究說明了不同給藥部位的差異。
廠商以一篇治療 AK 的統合分析（meta-analysis）來支持 ingenol mebutate 治 療效果等同於其他 AK 治療的論點。廠商假設每六個月為一週期進行評估，整個 評估期間為 24 個月，第一年之後，成本依 5%的折現率計算。結果包含整個治療 療程的費用（假設四個週期共 24 個月），因此所有成本分析皆含括 5-FU 的初次 治療和復發治療。
完全或部分清除臉部及頭皮病灶的最低成本分析結果指出 ingenol mebutate 0.015%和 5-FU 相比的遞增成本（incremental cost）介於 170 至 313 加幣，在同 樣族群中與 imiquimod 5%相比，節省不到 1 加幣。完全或部分清除軀幹及四肢 病灶的最低成本分析結果指出 ingenol mebutate 0.015%和 5-FU 相比的遞增成本 介於 264 至 375 加幣。
針對廠商提交之經濟分析，有以下幾點注意事項：
(1) 缺乏支持第二線治療的資料：在臨床試驗中，只有一小部分的患者在接受 5-FU 治療後使用 ingenol mebutate。雖然次群分析（subgroup analysis）中，
第二線使用 ingenol mebutate 的病人和整體病人族群結果大致相似，顯示 ingenol mebutate 和第一線的外用製劑效果一樣好，然而該組病人數少，結 果的穩健度具有不確定性。大部分臨床資料都是用作第一線治療使用，和加 拿大衛生部（the Health Canada）核准適應症一致。
(2) 缺乏有力證據支持 ingenol mebutate 與 5-FU 或 imiquimod 5%療效相當：廠 商提交的統合分析中，間接比較結果缺乏適當評估，雖系統性文獻回顧符合 系統性文獻回顧方法學評值條件（assessing methodological quality of
systematic reviews，AMSTAR），且在方法學上品質高，但納入文獻的異質 性與各篇文章的方法學品質仍有諸多限制。
(3) 模型中評估時間的選擇可能不適當：廠商諮詢臨床專家意見，建議病人應在 治療後四到六個月重新再評估，但模型選用六個月為評估週期。CDR 臨床 專家認為在四個月評估可能更為適當。在兩年評估期間內，若改以四個月為 週期，將大幅增加 ingenol mebutate 相對於 5-FU 的遞增成本。因此，廠商 以六個月為週期評估可能低估實際治療成本。
(4) 配合度與持續性：廠商的分析沒有考量因 ingenol mebutate 的治療時間較 短，相較於其他比較品可能有較好的依順性與持續性。唯一一份持續性與配 合度的資料來自英國病患調查，其中持續性與配合度的比例 ingenol mebutate
（約 70%）較 5-FU（45%-52%）高。因此，廠商未將持續性與配合度的優 點納入考量，可能低估 ingenol mebutate 相較其他比較品的治療總成本。
(5) 模型選擇的 Imiquimod 5%定價不合適：在成本比較時，使用 CDR 建議價比 Régie de l'assurance maladie du Québec（RAMQ）的定價更合適。廠商供應 imiquimod 5%時，僅有 24 和 12 個劑量兩種包裝，但申請文件呈現的是完全
(5) 模型選擇的 Imiquimod 5%定價不合適：在成本比較時，使用 CDR 建議價比 Régie de l'assurance maladie du Québec（RAMQ）的定價更合適。廠商供應 imiquimod 5%時，僅有 24 和 12 個劑量兩種包裝，但申請文件呈現的是完全