安全性試驗

關於單劑量及重覆劑量安全性試驗與局部耐受性試驗，若「特管辦法」細胞 治療計畫依細胞治療製劑特性，已妥善規劃並蒐集充足的臨床指標(可參考「人 類細胞治療製劑臨床試驗申請作業及審查基準」)，「特管辦法」細胞治療計畫之 人體經驗通常可提供一定程度之安全性資訊。然而，「特管辦法」細胞治療計畫 之人體經驗若出現非預期不良反應，且該不良反應可使用非臨床試驗進行探討 時，申請者仍應規劃適當的非臨床試驗以評估該不良反應之風險。

關於致瘤性試驗，由於追蹤時間長度與致瘤之發生率等因素，「特管辦法」

細胞治療計畫之人體經驗通常無法提供細胞治療製劑致瘤性之資訊。因此，當細 胞治療製劑中含有幹細胞(例如：CD34⁺ selection 周邊血幹細胞、脂肪幹細胞、

骨髓間質幹細胞或其他等)時，申請者應規劃適當的非臨床試驗以評估該細胞治 療製劑是否具有致瘤風險。

關於基因安全性試驗與生殖安全性試驗，「特管辦法」細胞治療計畫之人體 經驗難以提供此二非臨床試驗項目之資訊，然並非所有細胞治療製劑均有評估

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此二項目之必要，因此是否需要此非臨床資料須視產品之特性、適應症及臨床使 用方式而定。

關於免疫原性及免疫毒性試驗，「特管辦法」細胞治療計畫之資料若已依細 胞治療製劑特性妥善規劃並蒐集充足的臨床指標(應參考「人類細胞治療製劑臨 床試驗申請作業及審查基準」)，「特管辦法」細胞治療計畫之人體經驗通常可提 供一定程度之免疫原性及免疫毒性資訊。若細胞治療製劑為未經特殊處理、刺激 或培養等程序之自體細胞，通常無須提供此項非臨床資料；某些免疫治療的細胞 治療製劑可能有自體免疫性的疑慮，則須提供相關評估資料。

參、 臨床考量

依照 109 年 5 月 1 日衛授食字第 1091401592 號公告的「人類細胞治療製劑 臨床試驗申請作業與審查基準」，若申請人類細胞治療製劑臨床試驗時，已有先 前該產品的人體使用經驗，例如：依照「特管辦法」細胞治療計畫所獲得的人體 使用資料，臨床試驗審查時將評估其資料內容是否可作為申請此人類細胞治療 製劑臨床試驗所需的技術性資料。視其可銜接程度，方能決定是否能夠適度引用 先前的人體使用資料。援引時要考量細胞來源、適應症、給與途徑等的差異程度。

透過收集「特管辦法」細胞治療計畫所得到的真實世界證據，可用以精進及 輔助臨床試驗的設計：

一、 幫助傳統介入性(interventional)臨床試驗的假說檢定。

二、 評估疾病重要的預後因子，以利決定臨床試驗中的分層(stratification)或是強 化設計(enrichment design)。

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三、 評估臨床試驗受試者的納入排除條件是否可行。

四、 選擇合適的醫院做為試驗中心，增加試驗的收案效率。

五、 增加安全性監測與提供發生不良事件的處置建議。

六、 協助選取適當的試驗療效指標。

原則上，細胞治療製劑的確認性試驗療效指標選擇要求，與一般藥物並無不 同。若根據細胞治療製劑的特性，擬選擇其他療效指標，須有充分的理由，

並說明此一療效指標改善的臨床意義。

七、 支持細胞治療製劑劑量選擇以及併用治療的合理性。

第三章 以特管辦法細胞治療計畫之資料銜接查驗登記 壹、 品質與製程管制之考量

一、 通則

已核准之「特管辦法」細胞治療計畫如欲申請人類細胞治療製劑查驗登記，

其製造須符合「優良組織操作規範」以及「藥品優良製造準則之西藥藥品優良製 造規範」。申請時應參考「人類細胞治療產品查驗登記審查基準」及本指引附表，

檢附製程與管制之相關資料。製程與管制資料應依據通用技術文件模組 3:品質 (Common Technical Document, Module 3: Quality )的格式撰寫。本章節則針對應 檢附之資料提供摘要說明。

二、 製造與特性資料

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1. 細胞：應說明細胞類型、性質與來源，並依據「人類細胞治療產品捐贈 者合適性判定基準」檢附捐贈者(donor)之篩選條件、特定病原檢驗項目 及檢測試劑/套組之名稱與衛生主管機關核准字號等。

2. 試劑：

(1) 應說明製程中使用的所有試劑，包含：成分、使用濃度、來源(如：

人類或動物來源)、試劑的品質(如：藥典等級)、檢驗成績書、供應商 等。

(2) 試劑如源自人類、動物之成分或是試劑之製程有使用人類或動物來 源之成分，應提供外來病原(adventitious agents)安全評估資料，例如：

傳染性海綿狀腦病(transmissible spongiform encephalopathies, TSEs)、

病毒安全性等資料。

(3) 應描述各種試劑在最終產品中的殘餘量，並評估是否應提供殘餘量 的研究數據。

3. 賦形劑：

(1) 應說明所有使用之賦形劑，包含成分、品質相關資料(例如：符合中 華藥典或其他十大醫藥先進國家出版之藥典)，並提供檢驗成績書。

(2) 若使賦形劑之規格與檢測並非依據中華藥典或十大醫藥先進國家出 版之藥典，且無人體使用經驗(如：臨床使用劑量、暴露持續時間或 使用途徑等)可支持其安全性，則須提供完整之化學、製造與管制資 料，並視情況應提供非臨床或臨床試驗資料以支持其品質及安全性。

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4. 儀器設備：應表列出製造細胞治療製劑時使用的所有儀器設備，並檢附 供應商及品質相關文件。

(二) 人類細胞治療製劑之製造與製程管控

申請查驗登記時，提供之技術性資料應至少包含以下項目：

1. 製造廠：應提供製造廠資料，且應含委外製造廠及委外檢測廠商等。

2. 製程描述：應提供細胞治療製劑之製程流程圖，並對製造時的各種程 序作詳細的描述，例如：細胞/組織採集程序、細胞/組織處理及運送至 細胞製備場所之程序、細胞培養(含培養條件與最大繼代數/最長培養時 間等)、製程參數、製程中檢測(含允收標準)、最終採收之程序、製劑 配製、充填、容器密封方法、冷凍保存步驟、製程時間(含留置時間 hold time)及中間物儲存等。

3. 細胞治療製劑配方：應詳細敘述細胞治療製劑之最終產品配方，包括 細胞數目、製劑之總體積、賦形劑種類與賦形劑之濃度/含量等。

4. 關鍵製程與製程管控：應釐清製程之關鍵步驟或是關鍵中間產物，並 提供該步驟或中間產物之相關管控(例如：操作參數、製程中檢測與允 收標準)，藉由關鍵步驟的管控以確保製程的再現性和最終產品的一致 性。

5. 製程確效：細胞治療製劑的製程，應提供確效資料，包含：確效計畫 書及確效結果，以說明製程設計、重要參數及允收標準的合適性。製 程中預期的易變因子，例如：細胞來源、試劑供應商或是製程參數變

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異範圍等，都應納入製程確效中，以驗證製程的耐變性。一般而言，

確效資料建議應以數批代表性批次，來驗證各製程所產出之細胞治療 製劑的一致性。製程確效可參考西藥藥品優良製造規範-附則 15 驗證與 確效。

6. 製程設計依據及開發過程：細胞治療製劑之製程與管控應與特管辦法 核准之細胞治療技術製程相同，並應提供特管辦法核准之細胞製程之 編號以供參照。與特管辦法核准之細胞製程相比，細胞治療製劑之製 程與管控如有任何變更，建議應事先向主管機關進行相關諮詢。

(三) 細胞治療製劑的特性分析

應對細胞治療製劑進行特性分析，例如：鑑別、生物標誌、細胞存活 率、細胞數量、效價、純度/不純物(度)、外來病原或/和致瘤性。

(四) 最終產品的檢測

最終產品的定義為細胞調配後之產品充填於容器包裝系統而用於病人 的最終產品。

1. 應提供最終產品的檢測規格，並說明檢測方法及允收標準。檢測項目應 包含：外來病原檢測(如：微生物、黴漿菌、病毒等)、鑑別、純度、不純 物、效價(採用定量分析方法)、細胞存活率、細胞數量/劑量及其他產品 相關的特性等。細胞治療製劑如含不同的細胞族群，且僅有特定細胞類 型與臨床療效有關，則應考量分析最終產品中其它非療效相關細胞群族 之數量/比例，並視情況作適當的管控。效價之定量分析方法可參考中華

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藥典(4041)生物測定法分析。

2. 檢測分析方法應經確效/驗證(validated/qualified methods)，並應提供檢測 方法確效/驗證報告。方法確效相關資訊請參考 ICH Q2R(1)、中華藥典

<3068>或「現行藥品優良製造規範－分析確效作業指導手冊」等。

3. 應說明最終產品規格訂定之合理性(例如：根據臨床試驗經驗，提供文獻 /參考資料，分析製程能力、批次分析結果及分析方法的變異程度等)。

4. 在細胞治療製劑施用於病人前，應先取得最終產品的各項檢測結果。然 而，如因細胞治療製劑之效期較短，最終產品在尚未取得完整的檢測結 果(例如：尚未取得符合藥典規範之無菌試驗結果)就必須施用於病人時，

應提供相關的說明並清楚指出無法取得檢測結果之項目，此外應有替代 方式並說明施用於人體後如有不符允收標準時的處置。

(五) 批次分析結果

應提供細胞主成分(視個案檢附)及最終成品數個批次之檢測結果以驗 證不同批次之產品的品質具有一致性。

(六) 容器封蓋系統

應提供容器及封蓋的尺寸、規格、檢驗成績書與製造商等資訊，並應 提供容器與封蓋對於細胞治療製劑之合適性評估，例如：容器封蓋系統完 整性(integrity)試驗、滲出物(leachables)、生物測試或吸附細胞等。

(七) 安定性

1. 對於最終產品及擬保存之細胞中間製品(視個案檢附)、細胞主成分(視

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個案檢附)，應提供安定性試驗計畫以及安定性數據，並應根據安定性 試驗數據之實際時間、實際狀況來訂定合適的儲存期限。

2. 應提供上市核准後之安定性試驗計畫書及承諾。

3. 細胞如須冷凍保存時，通常須對冷凍前及解凍後進行分析比較。

4. 關於細胞治療製劑之運送，應描述其運送條件(例如：運送包裝、溫度、

4. 關於細胞治療製劑之運送，應描述其運送條件(例如：運送包裝、溫度、