製造與特性資料

二、 製造與特性資料

1. 細胞：應說明細胞類型、性質與來源，並依據「人類細胞治療製劑捐贈 者合適性判定基準」檢附捐贈者(donor)之篩選條件、特定病原檢驗項目 及檢測試劑/套組之名稱與衛生主管機關核准字號等。

2. 試劑：

(1) 應說明製程中使用的所有試劑，包含：成分、使用濃度、來源(如：

人類或動物來源)、試劑的品質(如：藥典等級)、檢驗成績書、供應商 等。

(2) 試劑如源自人類、動物之成分或是試劑之製程有使用人類或動物來 源之成分，應提供外來病原(adventitious agents)安全評估資料，例如：

傳染性海綿狀腦病(transmissible spongiform encephalopathies, TSEs)、

病毒安全性等資料。

(3) 應描述各種試劑在最終產品中的殘餘量，並評估是否應提供殘餘量 的研究數據。

3. 賦形劑：

(1) 應說明所有使用之賦形劑，包含成分、品質相關資料(例如：符合中 華藥典或其他十大醫藥先進國家出版之藥典)，並提供檢驗成績書。

(2) 若賦形劑之規格與檢測並非依據中華藥典或十大醫藥先進國家出版

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之藥典，且無人體使用經驗(如：臨床使用劑量、暴露持續時間或使 用途徑等)可支持其安全性，則須提供完整之化學、製造與管制資料，

並視情況應提供非臨床或臨床試驗資料以支持其品質及安全性。

4. 儀器設備：應表列出製造細胞治療製劑時使用的所有儀器設備，並檢附 供應商與品質相關文件。

(二) 人類細胞治療製劑之製造與製程管控

申請臨床試驗時，提供之技術性資料應至少包含以下項目：

1. 製造廠：應提供製造廠資料，且應含委外製造廠及委外檢測廠商等。

2. 製程描述：應提供細胞治療製劑之製程流程圖，並對製造時的各種程 序作詳細的描述，例如：細胞/組織採集程序、細胞/組織處理及運送至 細胞製備場所之程序、細胞培養(含培養條件與最大繼代數/最長培養時 間等)、製程參數、製程中檢測(含允收標準)、最終採收之程序、製劑 配製、充填、容器密封方法、冷凍保存步驟、製程時間(含留置時間 hold time)及中間物儲存等。

3. 細胞治療製劑配方：應詳細敘述細胞治療製劑之最終產品配方，包括 細胞數目、製劑之總體積、賦形劑種類與賦形劑之濃度/含量等。

4. 關鍵製程與製程管控：應釐清製程之關鍵步驟或是關鍵中間產物，並 提供該步驟或中間產物之相關管控(例如：操作參數、製程中檢測與允 收標準)，藉由關鍵步驟的管控以確保製程的再現性和最終產品的一致 性。

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5. 製程設計依據及開發過程：原則上細胞治療製劑之製程與管控與特管 辦法核准之細胞治療技術製程應相同，並應提供特管辦法核准之細胞 製程之編號以供參照。如製程有變更，應說明變更理由，並應提供資 料證明細胞治療製劑在變更前、後具有可比較性。

(三) 細胞治療製劑的特性分析

應對細胞治療製劑進行特性分析，例如：鑑別、生物標誌、細胞存活 率、細胞數量、效價、純度、不純物、外來病原和致瘤性等。

(四) 最終產品的檢測

最終產品的定義為配製後之細胞治療製劑充填於容器包裝系統中而後 用於病人的產品。

1. 應提供最終產品的檢測規格，並說明檢測方法及允收標準。檢測項目 應包含：外來病原檢測(如：微生物、黴漿菌、病毒等)、鑑別、純度、

不純物、效價(採用定量分析方法)、細胞存活率、細胞數量/劑量及其他 產品相關的特性等。細胞治療製劑如含不同的細胞族群，且僅有特定 細胞類型與臨床療效有關，則應考量分析最終產品中其它非療效相關 細胞群族之數量/比例，並視情況作適當的管控。效價之定量分析方法 可參考中華藥典(4041)生物測定法分析。

2. 應提供合適的資料證明分析方法的可達到其預定的分析目的。

3. 應說明最終產品規格訂定之合理性。

4. 在細胞治療製劑施用於病人前，應先取得最終產品的各項檢測結果。

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然而，如因細胞治療製劑之效期較短，最終產品在尚未取得完整的檢 測結果(例如：尚未取得符合藥典規範之無菌試驗結果)就必須施用於病 人時，應提供相關的說明並清楚指出無法取得檢測結果之項目，此外 應有替代方式並說明施用於人體後如有不符允收標準時的處置。

(五) 批次分析結果

應提供細胞主成分(視個案檢附)及最終成品數個批次之檢測結果以驗 證不同批次之產品的品質具有一致性。與特管辦法核准之計畫相比，如臨 床試驗之批次其製程有變更，也應提供變更前、後的批次分析結果。

(六) 容器封蓋系統

應描述所使用的容器與封蓋系統，並確認與細胞治療製劑的相容性。

(七) 產品的安定性

1. 對於最終產品及擬保存之細胞中間物(視個案檢附)、細胞主成分(視個 案檢附)，應提供適當的安定性試驗計畫及安定性試驗數據，以支持臨 床試驗期間細胞治療製劑之安定性。

2. 細胞如須冷凍保存時，通常須對冷凍前及解凍後進行分析比較。

3. 關於細胞治療製劑之運送，應描述其運送計畫(例如：運送包裝、溫 度、時間、管控、允收標準等)，並應提供適當的安定性資料，以支持 最終產品在擬定的運送條件下，能維持適當的細胞存活率與效價/活性 並保持產品之無菌性。

4. 應提供適當的安定性資料，以支持在於預定的狀況使用細胞治療製劑

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之品質(例如：說明解凍溫度、在室溫狀況下於限定的期間內完成調配 與病人施用)。

5. 應評估安定性分析方法，以判定其作為產品安定性分析的適當性。

(八) 其他議題

1. 可追溯性(traceability)：從捐贈者至細胞治療製劑的接收者，要求要能 完整追溯，且建立雙向追朔。當血液成分在製造過程作為支持材料或 原料使用時，可追溯性的要求也同樣適用。

2. 比較性試驗(comparability)：臨床試驗批次如有涉及製程變更，應探討 變更前、後之批次是否具可比較性，如無法證明變更前後的批次具有 可比較性時，則應視情況提供非臨床試驗數據來佐證。

貳、 非臨床藥毒理考量 一、 通則

依據「人類細胞治療製劑臨床試驗申請作業及審查基準」，申請者應檢附非 臨床試驗之相關資料內容，以支持臨床試驗之設計與進行。申請人類細胞治療製 劑臨床試驗須檢附之非臨床藥毒理試驗報告，如附表一所示。當申請者欲爰用

「特管辦法」細胞治療計畫之人體經驗取代非臨床試驗項目時，應提供下列資料，

並經主管機關審查同意後，方得免除特定非臨床試驗：

(一) 提供臨床試驗擬用的細胞治療製劑與「特管辦法」細胞治療計畫曾用的細胞 產品間之製程與品管相當資料；

(二) 妥善整理「特管辦法」細胞治療計畫中觀察和蒐集之臨床指標與結果；

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(三) 提出擬以「特管辦法」細胞治療計畫之人體經驗取代之特定非臨床試驗項目；

(四) 說明「特管辦法」細胞治療計畫之人體經驗可取代特定非臨床試驗結果之合 理性。

當特定非臨床試驗無法完全以「特管辦法」細胞治療計畫之人體經驗取代時，

申請者應參考「人類細胞治療製劑臨床試驗申請作業及審查基準」，規劃並執行 足以支持臨床試驗設計之非臨床試驗；主管機關亦保留額外要求技術性資料之 權利。