3.實驗步驟及光譜數據

1. 化合物 5 和 6 的合成

:

O O

O H

H O

O O O

N

₃

O

O

O H

H O

O O O

N

₃

5 6

將podophyllotoxin (500.0 mg, 1.2 mmol)溶於CH

₂

Cl 和HN / CHCl

_{2 3 3}

中，在-15 ℃下慢慢滴加BF OEt (0.2 mL)在-15 ℃

₃

₂ 下攪拌一小時 後，以TLC片上看到起始物消失，再加入pyridine(0.2 mL) ，以水和 CH Cl 萃取，Na SO

_{2 2 2 4}

除水後迴旋濃縮。利用管柱層析純化，EtOAc / Hexane = 3 / 7 到 6 / 4 作為沖提液，得到化合物 5 和 6，產率分別為 81 %和 13 %。TLC (EtOAc / Hexane = 1/1) : 化合物 5 R

_f

= 0.45。化 合物6 R = 0.53。

_f

化合物5

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ6.78 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 6.00(d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J =3.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 6H), 3.18 (dd, J = 4.9 Hz, J = 13.7 Hz, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H)

13

C NMR（CDCl

₃

, 100 MHz）：

δ173.7, 152.3, 148.6, 147.0, 137.0, 134.8, 131.8, 126.6, 110.7, 108.4, 107.9, 101.5, 77.2, 67.2, 60.3, 59.2, 55.9, 43.4, 40.8, 36.5

HRMS（FAB） calculated for C

₂₂

H

₂₁

N

₃

O

₇

(M) , 439.1387; found,

+

439.1380

化合物6

1

H NMR（CDCl

₃

, 100 MHz）：

δ7.04 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.02(d, J = 10 Hz , 2H), 4.65-4.61 (m, 2H), 4.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 2.96-2.91 (m,, 1H), 2.86 (dd, J = 4.9 Hz, J = 13.8 Hz, 1H)

13

C NMR（CDCl

₃

, 100 MHz）：

δ174.5, 153.7, 148.3, 146.9, 137.4, 134.6, 131.5, 126.3, 110.4, 108.5, 107.5, 101.6, 77.2, 67.3, 60.5, 59.1, 55.4, 43.4, 40.5, 36.8

HRMS（FAB） calculated for C

₂₂

H

₂₁

N

₃

O

₇

(M) , 439.1383; found,

+

439.1382

2. 化合物 7 的合成:

O O

O H

H O

O O O

N N N

OH

7

將化合物 5 (30 mg, 0.068 mmol)溶於THF / d.d H

₂

O (1：1)中，並加 入3-butyn-1-ol acid，再加入 5.0 mg CuSO 5H

_{4 2}

O和 10.0 mg sodium ascorbate催化反應三小時，等溶液成黃色混濁，以TLC片觀察到有產 物產生，以水和DCM萃取三次，收集有機層，並用Na

₂

SO

₄

除水之後 迴旋濃縮。利用管柱層析純化產物，EtOAc / Hexane = 8 / 2 到EA沖提 液，得到化合物7，產率為 65 %。TLC (EtOAc / Hexane = 6 / 4) : 化 合物7 R = 0.1。

_f

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ7.44 (s, 1H), 6.83 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.5 (s, 2H), 6.26(s, 1H), 6.21 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s,, 6H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H)

HRMS（FAB） calculated for C

₂₆

H

₂₈

N

₃

O

₈

(M + H) , 510.1878; found,

+

510.1876

3. 化合物 9 的合成:

O O

O H

H O

O O O

HN O SH

9

將化合物 5 (87.8 mg, 0.20 mmol)溶於t-BuOH和THF中，在室溫氮 氣反應條件下緩緩加入SmI (0.1 M, 4 mL)

₂ ，

反應 10 分鐘，觀察到溶 液顏色由藍色變成黃色，由TLC判定化合物 5 反應完後迴旋濃縮抽 乾。加入水和EtOAc(1：6) 後過濾，以EtOH沖洗沉澱物，再用NaHCO

₃

萃取並用MgSO

₄

除水後抽乾。以快速管柱層析法純化，EtOAc / Hexane = 5 / 5 到EA為沖提液，得到化合物 8，產率 70 %。TLC (EtOAc / Hexane = 5 / 5) : 化合物 8 R

_f

= 0.1。再將化合物 8 (50 mg, 0.12 mmol) 溶於無水DMF中，加入 3-mercaptopropanoic acid (10.53 μL, 0.12 mmol)，以EDC (18.78 mg, 0.12 mmol)和HOBT (16.34 mg, 0.12 mmol) 為偶合試劑，在室溫和氮氣反應條件下反應約 12 個小時，以TLC片 觀察到有產物產生後抽乾DMF，以NaHCO 和DCM萃取，再用Na SO

得到化合物9 產率約 79 %。TLC (EtOAc / Hexane = 8 / 2) : 化合物 9 R

_f

= 0.1。

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ6.78 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.99 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 4.59 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 2.96-2.91(m, 1H), 2.89-2.83 (m, 3H), 2.61-2.49 (m, 2H)

HRMS（FAB） calculated for C

₂₅

H

₂₈

NSO

₈

(M+H ) , 502.1529; found,

+

502.1536

5. 化合物 10 的合成:

Cl

O O

O

O O

O O N

N N

10

將化合物 5 (10.0 mg, 0.020 mmol)溶於THF / H

₂

O (1：1)中，並加入 3-chloro-1-ethynyl benzene(3.4 mg, 0.025 mmol) ， 再 加 入 5.0 mg CuSO 5H

_{4 2}

O和 10.0 mg sodium ascorbate催化反應三小時，等溶液成 黃色混濁，以TLC片觀察到有產物產生，以水和DCM萃取收集有機 層，並用Na SO

_{2 4}

除水之後迴旋濃縮。利用管柱層析純化，EtOAc / Hexane = 3 / 7 到 6 / 4 為沖提液，得到化合物 10 產率約 77 %。TLC (EtOAc / Hexane = 5 / 5) : 化合物 10 R = 0.5。

_f

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ7.77 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38-7.32(m, 2H), 6.69 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 2H), 6.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 1.4 Hz, J = 7.0 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.09 (dd, J = 4.9 Hz, J = 14.2 Hz, 1H)。

13

C NMR（CDCl

₃

, 100 MHz）：

δ172.0, 152.9, 149.6, 148.2, 146.6, 137.8, 134.8, 134.1, 133.3, 130.2, 128.5, 125.8 124.5, 123.8, 121.9, 120.1, 110.6, 108.8, 108.4, 102.1, 77.2, 67.4, 60.7, 58.8, 56.4, 43.7, 41.7, 37.1

HRMS（FAB） calculated for C

₃₀

H

₂₆

N

₃

O

₇

Cl (M) , 575.1458; found,

+

575.1459

6. 化合物 11 的合成:

O O

O

O O

O O N

N N CF

₃

11

將化合物 5 (12.0 mg, 0.027 mmol)溶於THF / H

₂

O (1：1)中，並加入 1-ethynyl-2-(trifluoromethyl)benzene(5.1 mg, 0.030 mmol)，再加入 5.0 mg CuSO 5H

_{4 2}

O和 10.0 mg sodium ascorbate催化反應三小時，等溶 液成黃色混濁，以TLC片觀察到有產物產生，以水和DCM萃取收集 有機層，並用Na

₂

SO

₄

除水之後迴旋濃縮。利用管柱層析純化，EtOAc / Hexane = 3 / 7 到 6 / 4 為沖提液，得到化合物 11 產率約 83 %。TLC

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.35 (s, 2H), 6.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.0 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.8 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.2 (d, J =4.9Hz, 1H)。

13

C NMR（CDCl

₃

, 100 MHz）：

δ173.0, 152.8, 149.4, 148.1, 144.3, 137.7, 134.2, 133.2, 132.1, 131.6, 128.8, 128.6, 125.7, 124.5, 123.2, 110.5, 108.7, 108.6, 101.9, 77.2, 68.6, 67.3, 60.7, 58.7, 56.3, 43.6, 41.5, 37.2

(M)

+

HRMS（FAB） calculated for C

₃₁

H N O

_{26 3 7}

F

₃

,609.1717; found, 609.1723

7. 化合物 12 的合成:

O O

O

O O

O O N

N N

O

12

將化合物 5 (11.0 mg, 0.023 mmol)溶於THF / H

₂

O (1：1)中，並加入 1-Ethynyl-4-phenoxy-benzene(5.0 mg, 0.025 mmol)，再加入 5.0 mg CuSO 5H

_{4 2}

O和 10.0 mg sodium ascorbate催化反應三小時，等溶液成 黃色混濁，以TLC片觀察到有產物產生，以水和DCM萃取收集有機 層，並用Na SO

_{2 4}

除水之後迴旋濃縮。利用管柱層析純化，EtOAc / Hexane = 3 / 7 到 6 / 4 為沖提液，得到化合物 12 產率約 74 %。TLC (EtOAc / Hexane = 5 / 5) : 化合物 12 R = 0.3。

_f

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9.1 Hz, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.15 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.39 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 4.8 Hz, J = 14 Hz, 1H )。

(M)

+

HRMS（FAB） calculated for C

₃₆

H N O

_{32 3 8}

, 634.2177; found, 634.2189

8. 化合物 13 的合成:

O O

O

O O

O O N

N N

O N O

O

13

將化合物 5 (30.0 mg, 0.068 mmol)溶於THF / H

₂

O (1：1)中，並加入 2-(prop-2-ynyloxy)isoindoline-1,3-dione(15.1 mg, 0.075 mmol)，再加入 5.0 mg CuSO 5H

_{4 2}

O和 10.0 mg sodium ascorbate催化反應三小時，等 溶液成黃色混濁，以TLC片觀察到有產物產生，以水和DCM萃取收 集有機層，並用Na SO

_{2 4}

除水之後迴旋濃縮。利用管柱層析純化，EtOAc / Hexane = 3 / 7 到 6 / 4 為沖提液，得到化合物 13 產率約 88 %。TLC (EtOAc / Hexane = 5 / 5) : 化合物 13 R =0.2。

_f

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ7.76-7.70 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 6.68 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 6.36 (s,

Hz, 1H), 5.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.34-4.3 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.25-3.21 (m, 2H)。

13

C NMR（CDCl

₃

, 100 MHz）：

δ173.3, 163.4, 152.7, 149.4, 148.1, 144.2, 141.8, 137.6, 134.6, 134.3, 133.6, 133.1, 132.2, 128.4, 125.7, 124.3, 123.5, 110.6, 108.8, 108.3, 101.9, 77.2, 69.9, 67.2, 60.7, 58.8, 56.3, 43.7, 40.9, 37.3

(M+H)

+

HRMS（FAB） calculated for C

₃₃

H N O

_{29 4 10}

,641.1874; found, 641.1884

9. 化合物 14 的合成:

14 HO

O O

石膽酸（Lithocholic acid）(10.0 g, 26.5 mmol)以DMF為溶劑，加入 Cs

₂

CO

₃

(8651.94 mg, 26.5mmol) 和 allyl bromide (16.1 mL, 185.9 mmol)，反應完成後，過濾Cs

₂

CO

₃

並抽乾DMF，以CH

₂

Cl

₂

和H

₂

O萃取，

EtOAc / Hexane = 2 / 8 到 4 / 6 為沖提液，得到化合物 14 產率約 95 %。

TLC (EtOAc / Hexane = 5 / 5) : 化合物 14 R = 0.8。

_f

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ5.89-5.89 (m, 1H), 5.28(dd, J = 10.2 Hz, 1.5 Hz, 1H ), 5.20 (dd, J = 10.4 Hz, 1.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 10H), 1.54-1.42 (m, 3H), 1.38-1.24 (m, 9H), 1.07-1.02 (m, 6H), 0.92-0.91 (m, 6H), 0.6 (s, 3H)。

13

C NMR（CDCl

₃

, 100 MHz）：

δ173.9, 132.3, 118.0, 71.7, 64.9, 56.4, 55.9, 42.7, 42.1, 40.4, 40.1, 36.4, 35.8, 35.3, 35.2, 34.5, 31.2, 30.9, 30.5, 28.1, 27.2, 26.4, 24.1, 23.3, 20.8, 18.2, 12.0

HRMS（FAB） calculated for C

₂₇

H

₄₅

O

₃

(M+H) ,417.3364; found,

+

417.3369

10. 化合物 15 和 16 的合成:

O O O

H

₂

N OH

O O O

HN OH Boc

15 16

以H-Asp-OH (10.0 mg, 75.1 mmol)為起始物，加入無水allyl alcohol 至溶解，於冰浴下緩緩滴入chlorotrimethylsilane (24.0 mL, 187.8 mmol)反應 18 小時。待反應結束，以少許MeOH使其溶解，加入大量

乙醚靜置待產生沈澱析出後，抽氣過濾，乾燥後取得化合物 15，產

率94 %，由於是已知化合物，便繼續將化合物 15 (12.2 g, 70.6 mmol) 以二次去離子水溶解，加入triethylamine (21.6 mL, 141.0 mmol)，再將 Boc

₂

O (18.5 g, 84.7 mmol)，以dioxane(20 mL)溶解後緩緩滴入，於室 溫下反應隔夜。待反應結束，萃取，以6 % HCl酸化至pH = 2，接著 以EtOAc萃取，收集有機層，經由快速管柱層析分離的方式純化，

MeOH / DCM = 1 / 9 到 3 / 7 為沖提液，後可得到化合物 16，產率 90

%。 TLC (MeOH / DCM = 1 / 9) : 化合物 16 R = 0.3。

_f

已知化合物

^54,55,56

11. 化合物 19 的合成:

O H N

O O O O

SH

O O

19

將化合物 14 (5.0 g, 12.4 mmol)溶於DCM，加入化合物 16 (5.6 g, 13.6 mmol)在DMAP (1.5 g, 12.4 mmol)催化下，以DCC (2.6 g, 12.4 mmol)為偶合試劑反應約一小時，以TLC片觀察起始物消失，結束反 應。將白色沉澱物過濾後，濾液以迴旋濃縮機抽乾。以管柱層析純化，

EtOAc / Hexane = 1/9 到 4/6 為沖提液，得到化合物 17 產率約 90 %。

TLC (EtOAc / Hexane = 5 / 5) : 化合物 17 R

_f

= 0.85。將所得到化合物 17 (617.0 mg, 0.918 mmol)以TFA去Boc保護基，反應約 1 小時，利用 快速層析管柱純化，EtOAc / Hexane = 2 / 8 到 5 / 5 為沖提液，得到化 合物18 產率約 95%。TLC (EtOAc / Hexane = 5 / 5) : 化合物 18 R

_f

= 0.55。

將 化 合 物 18 (500.0 mg, 0.874 mmol) ， 溶 於 DMF 中 ， 加 入 3-mercapto-propionic acid (92.7 mg, 0.874 mmol)，以EDC (135.6 mg, 0.874 mmol) ，HOBT (118.1 mg, 0.874 mmol)為偶合試劑，反應約 12 小時，以TLC片觀察到有產物產生，抽乾DMF，以NaHCO

₃

和DCM萃 取，再用Na SO

_{2 4}

除水後抽乾。經由管柱層析純化，EtOAc / Hexane = 1 / 9 到 3 / 7 為沖提液，得到化合物 19 產率約 65 %。TLC (EtOAc / Hexane = 3 / 7) : 化合物 19 R = 0.55。

_f

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

13

C NMR（CDCl

₃

, 100 MHz）：

δ

(M+H)

+

HRMS（FAB） calculated for C

₃₇

H O NS

_{58 7}

, 660.3945; found, 660.3934

14. 化合物 20 的合成:

O H N

OH O O O

SH

OH O

20

將化合物 19 (300.0 mg, 0.511 mmol)溶於TFA中加入 2 % d.d H

₂

O ，此時溶液為淡黃色，再加入約五當量的Et

₃

Si，可觀察溶液顏 色變為透明無色，以TLC片觀察起始物的點消失，用迴旋濃縮機抽乾 TFA，以NaHCO

₃

中和至pH約為 7 後，通Reverse phase HPLC，以冷 凍乾燥機將溶劑抽乾後可得白色粉狀化合物20 產率約為 60 %。

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ4.78-4.70 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H) 2.25 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.87 (m, 5H), 1.59 (m, 3H), 1.47 (m, 7H), 1.28 (m, 5H), 1.12 (m, 5H), 0.95 (m, 6H), 0.69 (s, 3H )。

13

C NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ178.2, 173.9, 173.8, 171.9, 77.2, 57.9, 57.5, 50.8, 49.7, 48.5, 44.0, 43.4, 41.9, 41.5, 40.9, 37.3, 36.9, 36.8, 35.8, 32.4, 32.1, 28.1, 27.2, 26.3, 25.4, 23.9, 21.2, 18.9, 12.6

(M+H)

+

HRMS（FAB） calculated for C

₃₁

H O NS

_{50 7}

, 580.3309; found, 580.3308

AU

0.00 0.50 1.00

Minutes

2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00

Time Flow %A %B Curve

1 0.01 2.00 100.0 0.0 6

2 1.00 2.00 100.0 0.0 6

3 6.00 2.00 50.0 50.0 6

4 16.00 2.00 0.0 100.0 6

5 21.00 2.00 100.0 0.0 6

6 29.00 2.00 100.0 0.0 6

7 30.00 0.00 100.0 0.0 6

= 20.3 mins R_t

15. 化合物 21 的合成:

S OH

O Ph

₃

C

21

將 3-mercapto-propionic acid (1.1 g, 10.0 mmol)以acetic acid為 溶劑，加入triphenylmethanol (2.8 g, 11.0 mmol)和BF Et

_{3 2}

O (3.0 mL)，反應約 30 分鐘產生大量白色沉澱物，加入冰水攪拌 10 分 鐘後，抽濾，收集固體以冰水和乙醚反覆沖洗，抽真空乾燥之。

可得到化合物21，粗產率約為 95 %。

16. 化合物 22 的合成:

22 O

H N

O O O

O O

O

SCPh

₃

化合物 18 (634.0 mg, 1.10 mmol)溶於DMF，加入化合物 21 (385.9 mg, 1.10 mmol)，以EDC (172.1 mg, 1.10 mmol)， HOBT (149.8 mg, 1.10 mmol)為偶合試劑，反應約 12 小時，以TLC片觀察到有產物產 生，抽乾DMF，以NaHCO 和DCM萃取，再用Na SO

_{3 2 4}

除水後抽乾。

經由管柱層析純化，EtOAc / Hexane = 2 / 8 到 4 / 6 為沖提液，得到化 合物22 產率約 75 %。TLC (EtOAc / Hexane = 3 / 7) : 化合物 22 R

_f

= 0.55。

17. 化合物 24 的合成:

AcO

O OH

24

將石膽酸（Lithocholic acid）(2.0 g, 5.31 mmol)加入pyridine(1.72 mL, 21.22 mmol)後反應約十分鐘，再加入acetic anhydride(1.5 mL, 15.93 mmol)，攪拌約六個小時以TLC片觀察起始物的點完全消失後抽乾，

以HCl和DCM萃取後取有機層，再用NaHCO

₃

和DCM萃取，取有機層 後，再用Na SO

_{2 4}

除水後抽乾。經由管柱層析純化，EtOAc / Hexane = 1 / 9 到 4 / 6 為沖提液，得到化合物 24，產率約 90 %。TLC (EtOAc / Hexane = 3 / 7) : 化合物 24 R = 0.55。

_f

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ4.74-4.67 (m, 1H), 2.37-2.31 (m,1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.01 (d, J

=6.2 Hz, 3H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 10H), 1.54-1.42 (m, 3H), 1.38-1.20 (m, 9H), 1.07-1.02 (m, 6H), 0.89 (m, 6H), 0.60 (s, 3H)。

HRMS（FAB） calculated for C

₂₆

H

₄₂

O

₄

(M+Na) , 441.2978; found,

+

18. 化合物 25 的合成:

AcO

O O

^t

Bu

25

將化合物 24 (1.6 g, 3.84 mmol)加入t-BuOH為溶劑，依序加入 (Boc)

₂

O (1.6 mg, 7.69 mmol)和DMAP (140.9 mg, 1.15 mmol)，反應約 一小時後以迴旋濃縮機抽乾。經由管柱層析純化，EtOAc / Hexane = 1 / 9 到 3 / 7 為沖提液，得到化合物 25，產率約 85 % 。TLC (EtOAc / Hexane = 3 / 7) : 化合物 25 R = 0.8。

_f

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ4.74-4.67 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.01 (d, J

=6.2 Hz, 3H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 10H), 1.54-1.42 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.38-1.20 (m, 9H), 1.07-1.02 (m, 6H), 0.89 (m, 6H), 0.62 (s,3H)。

13

C NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ174.3, 171.2, 79.8, 74.4, 56.5, 56.1, 42.7, 41.9, 40.4, 40.1, 35.8, 35.3, 35.0, 34.6, 32.6, 32.2, 31.1, 28.1, 27.0, 26.6, 26.3, 24.2, 23.1, 21.4, 20.8, 18.3, 12.0

(M+H)

+

HRMS （ FAB） calculated for C

₃₀

H

₅₁

O

₄

, 475.3786; found, 475.3787

已知化合物

⁵⁷

19. 化合物 26 的合成:

HO

O O

^t

Bu

26

化合物 25 (1.4 g, 2.94 mmol)溶於MeOH中，加入NaOCH

₃

(159.2 mg, 2.94 mmol)，反應約六小時以迴旋濃縮機抽乾。經由管柱層析純化，

EtOAc / Hexane = 1 / 9 到 3 / 7 為沖提液，得到化合物 26，產率約 92

%。TLC (EtOAc / Hexane = 3 / 7) : 化合物 26 R = 0.57。

_f

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ4.74-4.67 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.93-1.90 (m,1H), 1.81-1.66 (m, 10H), 1.54-1.42 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.38-1.20 (m, 9H), 1.07-1.02 (m, 6H), 0.89 (m, 6H), 0.61 (s, 3H)。

13

C NMR（CDCl

₃

, 100 MHz）：

δ173.7, 79.8, 71.7, 56.4, 55.9, 42.6, 42.1, 40.3, 40.1, 36.3, 35.8, 35.3, 35.2, 34.7, 34.5, 32.5, 31.0, 30.4, 28.1, 28.0, 27.1, 26.3, 24.1, 23.3, 20.7, 18.2, 11.9

已知化合物

⁵⁷

20. 化合物 27 的合成:

O O

^t

Bu

O H

Fmoc N

O

化合物26 (2.4 g, 5.51 mmol)溶於DCM中加入Fmoc-Asp-(O^tBu)-OH (2.9 g, 7.21 mmol) ，在DMAP (203.2 mg, 1.66 mmol)催化下，以DCC (1.8 mg, 8.87 mmol)為偶合試劑反應約一小時，以TLC片觀察起始物 消失，結束反應。將白色沉澱物過濾後，濾液以迴旋濃縮機抽乾。以 管柱層析純化，Hexane到EtOAc / Hexane = 2 / 8 為沖提液，得到化合 物27，產率約 87 %。TLC (EtOAc / Hexane = 3 / 7) : 化合物 27 R

_f

= 0.7。

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ77.4 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 5.8 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.54 (d, J = 4.3Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.3Hz, 1H), 4.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 10H), 1.54-1.42 (m, 3H), 1.42 (s, 18H), 1.38-1.20 (m, 9H), 1.07-1.02 (m, 6H), 0.89 (m, 6H), 0.58 (s, 3H)。

13

C NMR（CDCl

₃

, 100 MHz）：

δ173.6, 170.3, 170.0, 156.0, 155.9, 144.0, 143.6, 141.2, 127.7, 127.0, 125.2, 125.1, 119.9, 81.6, 79.8, 75.4, 67.2, 56.2, 55.9, 47.1, 42.6, 41.8, 40.3, 39.9, 36.5, 35.7, 35.6, 35.2, 34.8, 34.5, 33.4, 32.6, 32.1, 31.0, 28.1, 28.0, 26.9, 26.4, 26.1, 24.0, 23.2, 20.7, 18.2, 13.7, 11.9

(M+H)

+

HRMS （ FAB） calculated for C

₅₁

H

₇₂

O

₈

, 826.5253; found, 826.5258

已知化合物

⁵⁷

21. 化合物 29 的合成:

O O

^t

Bu

29 O

H N

O

^t

Bu O O O

SH

化合物 27 (1.0 g, 1.21 mmol)溶於DCM中，加入DBU (184.2 mg, 1.21 mmol)，反應約三十分鐘，經由快速層析管柱純化，EtOAc / Hexane = 2 / 8 到 4 / 6 為沖提液，得到化合物 28，產率約 93 %。TLC (EtOAc / Hexane = 3 / 7) : 化合物 28 R = 0.3。

_f

將 化 合 物 28 (290.0 mg, 0.48 mmol) 溶 於 DMF 中 ， 3-mercapto-propionic acid (50.9 mg, 0.48 mmol)，以EDC (74.52 mg, 0.48 mmol)和 HOBT (64.8 mg, 0.48 mmol)為偶合試劑，反應約 12 小 時，以TLC片觀察到有產物產生後抽乾DMF，以NaHCO

₃

和DCM萃 取，再用Na SO

_{2 4}

除水後抽乾。經由管柱層析純化，EtOAc / Hexane = 1 / 9 到 3 / 7 為沖提液，得到化合物 29，產率約 75 %。TLC (EtOAc / Hexane = 3 / 7) : 化合物 29 R = 0.5。

_f

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ6.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.78-4.74 (m, 2H), 2.9-2.78 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 10H), 1.55-1.43 (m, 3H), 1.42 (s, 18H), 1.39-1.22 (m, 9H), 1.09-1.04 (m, 6H), 0.88 (m, 6H), 0.59 (s, 3H)。

13

C NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ173.4, 170.2, 170.0, 169.9, 81.4, 79.6, 75.8, 77.2, 57.9, 56.2, 55.9, 50.8, 48.7, 42.5, 41.7, 41.5, 40.2, 40.1, 39.9, 35.6, 35.1, 34.8, 32.3, 30.9, 28.0, 27.9, 27.1, 26.8, 26.3, 26.2, 26.1, 24.0, 23.1, 20.6, 20.2, 18.1, 11.8

23. 化合物 30 的合成:

H

₂

N

H N COOH

N H COOH

O S

O

S 30 N

將Glutathione (500.0 mg, 1.62 mmol)溶於d.d H

₂

O中，慢慢以滴管加 入2,2’-dithiodipyridine (896.1 mg, 4.02 mmol) / MeOH，此時可觀察溶 液顏色由透明轉換成鮮黃色，反應進行的很快，在無氧狀態室溫下約 放置一小時，用迴旋濃縮機抽乾後，以Reverse phase HPLC純化，然

後用冷凍乾燥機將溶劑抽乾後，即可得到白色固狀化合物 30，產率

約為70 %。

已知化合物

⁵⁹

24. 化合物 31 的合成:

O OH

31 O

H N

OH O O

O S

N N

H COOH O

H H

₂

N

COOH O

S

將化合物 20 (50.0 mg, 0.086 mmol)溶於MeOH / d.d H

₂

O中，加入化 合物30 (35.9 mg, 0.086 mmol) ，反應約一小時後，將溶劑以迴旋濃 縮機抽乾後，以pH試紙確定為中性時，再用Reverse phase HPLC純化 分離出化合物31 產率約為 80 %。

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ4.66 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.89 (m, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 2.09 (m, 4H), 1.93 (s, 1H), 1.77 (m, 5H), 1.36 (m, 3H), 1.18 (m, 7H), 1.04 (m, 5H), 1.01 (m, 5H), 0.86 (m, 6H), 0.59 (m, 3H)。

13

C NMR（CDCl

₃

, 100 MHz）：

δ178.3, 174.7, 174.0, 173.7, 173.0, 172.8, 172.0, 171.7, 77.3, 57.9, 56.2, 55.9, 53.7, 50.8, 49.4, 49.3, 44.0, 42.0, 41.9, 41.5, 40.3, 40.2, 39.8, 38.5, 37.3, 36.8, 35.8, 35.6, 34.8, 32.5, 27.6, 23.9, 20.6, 20.2, 19.7, 18.9, 12.6, 11.1

(M)

+

HRMS（FAB） calculated for C

₄₁

H

₆₅

N

₄

O

₁₃

S

₂

,885.3993; found, 641.1884

AU

0.00 0.05 0.10 0.15 0.20

Minutes

2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00

Time Flow %A %B Curve

1 0.01 2.00 100.0 0.0 6

2 1.00 2.00 100.0 0.0 6

3 16.00 2.00 50.0 50.0 6

4 21.00 2.00 100.0 0.0 6

5 31.00 2.00 100.0 0.0 6

6 32.00 0.00 100.0 0.0 6

= 17.3 mins R_t

25. 化合物 32 的合成:

HO

O O

32

將石膽酸（Lithocholic acid）(6.0 g, 15.93 mmol)溶於MeOH中，在 0 ℃下加入TMS-Cl (4.3 g, 39.83 mmol)，反應約六個小時，用TLC片 觀察無起始物殘留，用迴旋濃縮機抽乾。以管柱層析純化，EtOAc / Hexane = 1 / 9 到 3 / 7 為沖提液，得到化合物 32，產率約 85 %。TLC (EtOAc / Hexane = 3 / 7) : 化合物 32 R = 0.5。

_f

1

H NMR（CDCl

₃

, 400 MHz）：

δ3.75 (s, 3H), 3.57-3.5 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 5H), 1.3 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 10H), 1.02-0.96 (m, 6H), 0.83 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 0.56 (s, 3H)。

13

C NMR（CDCl

₃

, 100 MHz）：

δ174.6, 76.6, 71.4, 56.3, 55.8, 51.3, 42.5, 41.9, 40.2, 40.0, 36.2, 35.6, 35.2, 35.1, 34.4, 30.9, 30.8, 30.2, 28.0, 27.0, 26.2, 24.0, 23.2, 20.6, 18.1, 11.8

在文檔中 合成有潛力的抗癌化合物及利用人類穀氧還蛋白活化之抗癌化合物之前驅物 (頁 58-77)