2-1 不對稱有機催化連鎖反應
2004 年，Barbas 教授以‚-不飽和酮類 92、醛類 93 以及 1,3-氫茚二酮 94 作 為 起 始 物 ， 在 含 有 胺 基 的 催 化 劑 下 ， 進 行 三 分 子 Knoevenagel/Diels-Alder/Epimerization 的連鎖反應(式二十四)27，得到多取代螺環 己酮之鏡像異構物 95 及 96。Barbas 教授也嘗試用 1,3-氫茚二酮 94 及 4-硝基苯 甲醛 97 (4-nitrobenzaldehyde)，在 L-脯胺酸催化劑 4 催化下，進行 Knoevenagel 縮 合 反 應 ， 得 到 高 產 率 的 2-(4- 硝 基 苯 亞 甲 基 )- 氫 茚 -1 ‚ 3- 二 酮 98 (2-(4-nitro-benzylidene)-indan-1‚3-dione)。
式二十四、Barbas III 教授進行三分子連鎖反應及合成 1,3-氫茚二酮 94 衍生物
2009 年 ， Zhu 教 授 以 4‚4‚4- 三 氟 -1‚3- 二 氧 基 丁 酸 乙 酯 99 (ethyl-4‚4‚4-trifluoro-1‚3-dioxobutanoate)及 2- 芳香環亞甲基 氫茚 -1‚3-二酮 100 (2-arylideneindane-1‚3-dione)為起始物，在 10 mol%六氫吡啶 101 (piperidine)催化 下，經由 Michael/Michael/cyclization 反應，合成含氟多取代二螺環己烷架構 102 (fluorine-containing multiply substituted dispirocyclohexanes)的產物28，其產率為 75-92%(式二十五)。
式二十五、合成含氟多取代二螺環己烷架構 98 之產物
參考Zhu教授的合成策略，嘗試置換不同的親核試劑，以2-芳香環亞甲基氫 茚-1‚3-二酮100及丙醛103 (propionaldehyde)為起始物，在‚-L-雙苯環脯胺醇矽 醚32 (‚-L-diphenylprolinol silyl ether)催化劑下進行反應(式二十六)，期望得到 高產率及高立體選擇性的產物。
式二十六、不對稱有機催化連鎖反應之合成策略
2-1-1 溶劑效應
首先，以 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮 98 及丙醛 103 為起始物，在‚-L -雙苯環脯胺醇矽醚 32 催化劑的催化下，於 0 oC 下進行連鎖反應，得到多取代二 螺環己烷產物 104a，然後進行溶劑效應的探討(表一)。
表一、不對稱有機催化連鎖反應之溶劑效應
entry solvent time (d) yield (%) d.r. ee (%)
1 MeOH 5 43 >95:5 11
2 DMF 2 72 >95:5 44
3 CH3CN 3 85 >95:5 49
4 CH2Cl2 5 72 >95:5 9
5 THF 5 32 >95:5 47
6 EA 5 31 >95:5 21
7 CHCl3 7 28 >95:5 7
8 Ether 7 - - -
9 Toluene 7 14 >95:5 1
10 Hexanes 7 - - -
首先嘗試質子溶劑(protic solvent)，當溶劑為甲醇時，反應 5 天，得到預期 的產物 104a，產率為 43%，且有高非鏡像選擇性(>95：5)，但鏡像選擇性只有 11% ee (entry 1)；接著嘗試高極性非質子溶劑(aprotic solvent)，當溶劑為二甲基 二醯胺(N,N-dimethylformamide)及乙腈(acetonitrile)時，反應時間可縮短至 2 到 3 天，可得到不錯的產率(72%及 85%)，非鏡像選擇性依舊很高(>95：5)，而鏡像 選擇性可提升至 44% ee 及 49% ee (entries 2 及 3)；在較中等極性溶劑部分，以二 氯甲烷(dichloromethane)為溶劑時，可得到高產率(72%)及高非鏡像選擇性(>95：
5)，但鏡像選擇性只有 9% ee (entry 4)；在四氫呋喃(tetrahydrofuran)為溶劑時，
雖然鏡像選擇性較高(47% ee)，但產率較差(32%) (entry 5)；以乙酸乙酯(ethyl
acetate)為溶劑時，除了有高非鏡像選擇性(>95：5)，產率(31%)及鏡像選擇性(21%
ee)都不佳(entry 6)；最後嘗試以低極性或非極性溶劑時，反應活性降低，反應時 間則需延長至 7 天，以三氯甲烷(chloroform) 和甲苯(toluene)為溶劑時，則是產 率及鏡像選擇性都不佳(entries 7、9)，而以乙醚(ether)和正己烷(hexanes)為溶劑 1 及 2)；當添加較強的有機酸時，像是對甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)和三氟 醋酸(trifluoroacetic acid)時，則是沒有產物生成，推測其對催化劑 32 進行質子化 苯甲酸(3‚5-Dinitrobenzoic acid)及 2-氟苯甲酸(2-Fluorobenzoic acid)為添加劑時 (entries 8-11)，其中以苯甲酸有最好結果，產率為 53%，鏡像選擇性則提升至 82%
ee；而鹼性添加劑則只嘗試 1‚4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷，發現其表現和苯甲酸一 樣好，但反應天數則只要 3 天(entry 12)；另外，也嘗試使用苯甲酸和 1‚4-二氮雜 二環[2.2.2]辛烷混和當作添加劑，但其鏡像選擇性則略減為 77% ee (entry 13)；而
接著以 1‚4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷為添加劑，調整反應濃度至 0.2 M，發現產率 略為提升至 64% (entry 14)；最後將反應溶劑改為二甲基二醯胺時，其反應性大 增，反應時間縮短為 2 天，非鏡像選擇性>95：5，而鏡像選擇性高達 96% ee (entry 15)，最終則以此為反應最佳化條件，進行取代基效應探討。
表二、添加劑及反應條件最佳化之探討
entry additive time (d) yield (%) d.r. ee (%)
1 PhCOOH 2 46 >95:5 54
2 Acetic acid 2 56 >95:5 58
3 TsOH 7 - - -
4 TFA 7 - - -
5 DMAP 0.5 96 >95:5 65
6 DABCO 0.5 97 >95:5 67
7 Imidazole 0.5 99 >95:5 67
8a PhCOOH 6 53 >95:5 82
9a Acetic acid 7 37 >95:5 66 10a 3‚5-Dinitrobenzoic acid 4 - - - 11a 2-Fluorobenzoic acid 4 51 >95:5 79
12a DABCO 3 53 >95:5 81
13a PhCOOH (20 mol%) +
DABCO (20 mol%) 3 57 >95:5 77
14a,b DABCO 3 64 >95:5 82
15a,b,c DABCO 2 55 >95:5 96
a The reaction was carried out at -20 oC；b Concentration of the reaction is 0.2 M；c The reaction was carried out with DMF (0.5 mL)
2-1-3 取代基效應
首先以起始物 105 在苯環上對位取代基(para-substituent)來探討，在對位為 拉 電 子 取 代 基 (electron-withdrawing substituent) 時 ， 大 多 得 到 不 錯 的 產 率 (41-57%)、高非鏡像選擇性(>95：5)及高鏡像選擇性(90-96% ee) (entries 1-6)；而 在對位為推電子基(electron-releasing substituent)時，產率及非鏡像選擇性一樣不 錯，但鏡像選擇性則是遞減(entries 8 及 9)；在對位為氫取代時，鏡像選擇性(75%
ee)則是最低(entry 10)；而在間位取代基(meta-substituent)上為硝基時，也得到不 錯的產率(54%)，但鏡像選擇性(85% ee)則是略減(entry 7)；當在鄰位取代基 (ortho-substituent)上進行反應時，則無法得到產物，推測其取代基在反應過程中 造 成 立 體 障 礙 ， 使 反 應 無 法 進 行 。 另 外 也 嘗 試 使 用 雜 環 取 代 (heterocyclic substituent)進行反應，也可得到不錯的產率(52%)及鏡像選擇性(80% ee) (entry 11)；接著，嘗試改變不同的醛類 106 進行反應，其產率、非鏡像選擇性及鏡像 選擇性都有不錯的表現(entries 12-15)，其中以起始物 105 在對位為硝基和苯乙醛 (phenylacetaldehyde)反應下，可得到的鏡像選擇性高達 99% ee (entry 15)。
多取代二螺環己烷衍生物 104a-o 的產物結構由 IR、1H-NMR、13C-NMR 及 HRMS 鑑定，其中產物 104f 和 104k 之結構由 X-ray 單晶解析確認之(圖十二)，
且由產物 104k 確認其絕對立體化學組態。
圖十一、產物 104f 和 104k 之 X-ray ORTEP 圖
2-1-4 多取代二螺環己烷之產物結構分析
以含溴取代之 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮 100 及丙醛 103 為起始物，反應 結束後，經由管柱層析純化，得到產物 104f，圖十二為產物 104f 在化學位移 (chemical shift) 0 ppm~5 ppm 之 500 MHz 1H-NMR 圖，藉由偶合常數(coupling constant )分析六員環上 4 個次甲基氫之位置與關係。首先，He為單重峰(singlet)；
Hc為雙重峰(doublet)，其偶合常數 Jcd = Jdc = 12.5 Hz，推測 Hc和 Hd為反向(trans)；
Hf為四重峰(quartet)，先受到 Hd分裂成二重峰，Jfd = Jdf = 10.5 Hz，推測 Hf和 Hd 為反向(trans)，再受到 Hb分裂成四重峰，Jfb = Jbf = 7.0 Hz；Hd為多重峰(mutiplet)，
先受到 Hc和 Hd分裂，再受到甲基上的氫(Ha)分裂成多重峰，Jad = Jda = 6.5 Hz。
圖十二、產物 104f 之 500 MHz 1H-NMR 圖
圖十三為產物 104f 之13C-NMR 圖，在化學位移 90 ppm 以前，為六員環及 甲基之碳；在化學位移 120~150 ppm，為苯環上之碳，而在化學位移 200 ppm 附 近為羰基之碳。
圖十三、產物 104f 之13C-NMR 圖
2-1-5 反應機構之探討
以 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮 98 和丙醛 103 為起始物，在有機催化 劑 32 催化下，進行反應之反應機構探討(圖十四)。首先，‚-L-雙苯環脯胺醇矽 醚催化劑 32 與丙醛 103 反應，形成具親核性的烯胺分子 107，接著從 2-(4-硝基 苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮 98 的碳上 si face，進行第一次的 Michael 加成反應，
水解脫去催化劑 32 後，得到中間體 108，而 1‚4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷會驅使中 間產物形成較親核性的烯醇分子，與 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮 98 進行 第二次的 Michael 加成反應，形成中間產物 109，最後，進行分子內的 aldol 反應，
形成多取代二螺環己烷產物 104a。
圖十四、反應機構之探討
2-2 掌性三級胺催化不對稱連鎖反應
除了以烯胺催化形式，進行連鎖反應，得到多取代環己烷，另外也嘗試使用 1 當量的 2-(4-硝基苯亞甲基 )-氫茚 -1‚3-二酮 98 及 1.1 當量的 丙烯醛 110 (acrolein)，在添加 20 mol%的 1‚4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷，以二甲基二醯胺為溶 劑及 0 oC 下反應，得到多取代之環己烷 111，其產率有 70% (式二十七)，為了建 構絕對立體化學中心，也嘗試篩選不同的三級胺催化劑。
式二十七、利用三級胺進行連鎖反應合成多取代之環己烷
2-2-1 不同催化劑之探討
以 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮 98 及丙烯醛 110 為起始物，在 20 mol%
的三級胺催化劑的催化下，得到含有醛基取代之二螺環己烷 111，其產物較不穩 定，且無法找到 HPLC 分析條件，故以氰基硼氫化鈉(sodium cyanoborohydride)，
在醋酸環境下，將產物 111 還原為醇類(表四)。分析此產物之立體化學選擇性。
首先，先嘗試生物鹼，以金雞納鹼 112 (Quinine)為催化劑時，反應 2 天，可 得到產率為 33%、鏡像選擇性 56% ee 及高非鏡像選擇性(>95：5) (entry 1)；使用 辛可尼汀 113 (Cinchonidine)為催化劑時，鏡像選擇性則只有 10% ee (entry 2)；而 使用辛可尼汀衍生之硫脲催化劑 114 時，則無法得到預期產物(entry 3)； 而當使 用有樟腦架構之衍生催化劑 115 及 116 則是表現都不好，甚至無法得到產物 (entries 4 及 5)；而使用左旋噻咪唑 117 ((-)-Tetramisole)為催化劑時，產率不佳 (17%)，而鏡像選擇性有 33% ee (entry 6)；而當使用 2,2'-雙（二苯基膦基）-1,1'-聯 萘 118 (2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl) 及 (-)- 鷹 爪 豆 鹼 119 ((-)-Sparteine)為催化劑時，表現都不佳(entry 7-8)；最後選用金雞納鹼 112 為催化 劑，進行下一步的篩選。
表四、有機催化劑之探討
entry catalyst t (d) yield (%) d.r. ee (%)
1 112 2 33 >95:5 56
2 113 3 32 >95:5 10
3 114 7 - - -
4 115 7 - - -
5 116 7 6 >95:5 rac
6 117 4 17 >95:5 32
7 118 5 11 >95:5 rac
8 119 7 - - -
2-2-2 溶劑效應
在篩選完催化劑後，以反應濃度為 0.2 M 於 0 oC 下，進行溶劑的探討(表五)。
首先，進行質子溶劑探討，在甲醇和乙醇為溶劑時，產率較不佳(19%及 23%)，
但其有高非鏡像選擇性(>95：5)，而鏡像選擇性則以乙醇較佳(54% ee) (entries 1-2)；而在非質子高極性溶劑下，二甲基二醯胺、乙腈及丙酮都有高非鏡像選擇 性(>95：5)，但產率都不佳(28-33%)，而鏡像選擇性則以二甲基二醯胺為最好(56%
ee) (entries 3-5)；而在中等極性部分，產率都不佳(15-21%)，其中 1,2-二氯乙烷
(1‚2-dichloroethane)和二氯甲烷則沒有鏡像選擇性，而四氫呋喃及乙酸乙酯則有 不錯的鏡像選擇性(45% ee 及 44% ee) (entries 6-9)；而在低極性或非極性溶劑下 時，都無法得到預期產物(entries 10-12)；最後以二甲基二醯胺為最佳溶劑。
表五、溶劑效應之探討
entry solvent t(d) yield (%) d.r. ee (%)
1 MeOH 2 19 >95:5 38
2 EtOH 2 23 >95:5 54
3 DMF 2 33 >95:5 56
4 CH3CN 3 31 >95:5 33
5 Acetone 3 28 >95:5 46
6 DCE 3 17 >95:5 rac
7 CH2Cl2 3 21 >95:5 rac
8 THF 3 15 >95:5 45
9 EA 3 15 >95:5 44
10 Ether 6 <5 - -
11 Toluene 6 <5 - -
12 Hexanes 6 - - -
2-2-3 反應機構之探討
以 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮 98 及丙烯醛 110 為起始物，在金雞納 鹼 112 催化下，進行連鎖反應之反應機構探討(圖十六)：首先，金雞納鹼 112 和 丙烯醛 110 反應，可得到親核性的烯醇化合物，接著和 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚 -1‚3-二酮 98 進行第一次 Michael 加成反應，得到中間產物 121，接著；中間產物 以烯醇形式和起始物 98 進行第二次 Michael 加成反應，得到中間體 122，最後經 由環化反應脫去金雞納鹼 112，得到多取代環己烷產物 111，最後以氰基硼氫化 鈉，在醋酸環境下，經由還原反應得到醇類產物 120。
圖十五、反應機構之探討
2-3 結論
以 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮 105 和醛類 106 為起始物，加入 5 mol%的