多取代環己烷化合物之有機催化連鎖環化反應
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(3) 簡. 歷. 作者：簡崇瀚 生日：民國 77 年 3 月 2 日 籍貫：台灣桃園縣 學經歷： 民國 96 年. 國立桃園高級中學畢業. 民國 100 年. 國立台灣師範大學化學系畢業. 民國 102 年. 國立台灣師範大學化學系碩士班畢業.
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(5) 謝. 誌. 在台灣師範大學化學系打滾了 6 年，終於要從這畢業了，大學時，對化學還 是懵懵懂懂的，終於在碩士班時，非常感謝陳焜銘老師收我進入這個非常溫馨的 實驗室，且在兩年內，老師非常有耐心的在化學知識及實驗技巧上細心教導，讓 我漸漸開始了解化學；除此之外，老師平常也會和大家聊天，幫大家解除任何煩 惱，最後祝福老師身體健康，且在未來能收到更多得意門生。 謝謝楊德芳老師，遠從南投特地前來，以及謝謝黃文彰老師，抽空前來，給 予我在口試上指導及往後在實驗上引導， 讓我對於有機合成有更多不同見解， 謝謝兩位老師。 而在碩班二年中，也謝謝總是替學生著想的林文偉老師、除了化學以外還會 多種運動的葉名倉老師、沒有解不出的光譜的簡敦誠老師、獨特個人風格的吳學 亮老師、上課幽默的洪偉修老師等等，感謝你們給予我教導。 首先，我要感謝陪伴我度過在實驗室兩年的人，永遠在實驗室都是大家的媽 媽蓉萱學姐，雖然你真的當媽媽了，謝謝你在短短時間內教我很多事及協助我們 很多事情，真是說不完的，希望你未來能有個幸福美滿的家庭；常講錯話帶給實 驗室歡樂的 allen 學長，看到你對化學的熱枕，真是佩服不己，希望以後能順利 出國實現你的夢想，也別忘了禮拜二的網球日喔；很有個人搞笑風格的 EJJ 學 長，用多才多藝形容你最貼切不過了，有空再來打球和唱歌，希望你能繼續保持 下去；人正真好的琬澐學姐，總是細心的教導人，說話也總是都很客氣，希望你 在未來能對你自己好點，也很謝謝你在口試前的加油；帶動實驗室氣氛的小 G 學姐，雖然你常常都聽得懂一些特別的話也不會遮掩，但也就顯得你為人很豪 邁，祝你能早點找到幸福；很有自己想法的依旻學姐，謝謝你在畢業後還特地回 來學校宣傳，祝妳以後在台中發光發熱；最後，感謝電腦專家積瑞學長，幫實驗 室解決任何 3C 問題以及史上跳最高的阿猴學長，告訴我實驗之餘還要記得運動。 實驗室總理大臣管軒浩大爺，很慶幸能與你一起做同一個題目，從開始到結 束，很謝謝你教我很多除了實驗以外的事，謝謝你在畢業前挺身處理雜事，雖然 你很龜毛但處事態度很用心也很細心，我想你除了排球以外就差一個女朋友吧， 哈哈，我會記得我們一起奮鬥的那些日子，祝福你未來能找到幸福以及自己的人 生目標；『弟弟!!』侃甫大師，你是我看過最不會生氣的人吧，俗話說吃素的小 孩個性很好，我想是這麼回事吧，謝謝你默默為實驗室付出，以及總是一絲不苟 地教導我任何事，耐心地聽我抱怨任何事，相信你的個性在未來絕對會是一位好.
(6) 老師，加油!!祝你未來一切都順利；除了實驗以外還很會吃喝玩樂的立梓!!每次 聽到老師說舉一個例子都會看你一下，哈哈，看到你很會享受自己人生，讓我想 到以後有吃喝玩樂時，終於有一個人可以問了，也謝謝你參與實驗室的一切，祝 福你未來能找到屬於你的幸福。 永遠都無法認真對話的博士陳(彥銘)，先跟你道歉啦，常常念你和嗆你，看 到你從碩一到現在，只能說進步神速，而且都願意去學習任何事情，但也希望你 能去傾聽更多不同人的意見，祝福你未來成為一位成熟穩重和優秀的大學長；陪 我度過碩二的好室友祐松，我想我很幸運能遇到你，因為你也給我很多實驗上的 不同想法，最感謝就是在文書上的教導，讓我真的進步很多，也陪我們熬了很多 個夜晚，不過幫助別人同時也別忘了自己，相信資質不錯的你，在未來一定能有 自己的一片天；什麼話都能扯，比扯鈴還扯的的傳銘師兄，依你做實驗的進度， 相信不久就能發 paper 了，要記得多多幫忙實驗室喔，實驗室缺你不可，依你的 交際能力，相信未來應該沒什麼能難倒你；羽球超強的晃伊，我想沒什麼好說的， 教程都 get 了，就希望你能順利地畢業，哈哈。 兩位可愛心地又善良的 wendy 及 mimi，謝謝青心總是默默的幫大家做生日 卡片，太感動了，也常常為實驗室幫忙，但也記的要好好保重多休息喔，謝謝貴 婦在實驗室無聊時帶給大家歡樂，沒有你的句點肯定是不行的，也委屈你讓大家 欺負了，要繼續維持你的好脾氣喔，最後祝福兩位能夠順順利利的畢業。 除此之外，也謝謝實驗室的印度人 Anwar、Jay、Suparna、Mamatha 給予我 在實驗室的教導以及謝謝許元錫、陳廷睿、王端偉，祝福你們未來都能找到好工 作賺大錢。 最後，感謝我的家人和朋友，在我挫折時，在我身旁給予我鼓勵和支持，也 是我強大的後盾，讓我能順順利利的畢業，接著我會開始努力不懈，往我的人生 目標前進，謝謝大家。. 簡崇瀚 2013/07/24.
(7) 中文摘要 藉由二分子一鍋化反應，進行不對稱有機催化連鎖反應，發展鏡像選擇性全 取代二螺環己烷。本實驗使用 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮和醛類，加入 5 mol% 的‚-L-雙苯環脯胺醇矽醚有機催化劑及 20 mol%的 1‚4-二氮雜二環[2.2.2]辛 烷，在二甲基二醯胺為溶劑及-20 oC 下，進行 Michael/Michael/aldol 連鎖反應， 得到全取代二螺環己烷，其有不錯的產率及非常好的立體選擇性(>95:5 dr 和 高 達 99% ee)；除此之外，經由單晶繞射 X-ray 確認其產物絕對立體組態；另一方 面，本實驗也嘗試使用 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮及丙烯醛，以 20 mol% 的掌性三級胺進行催化，在二甲基二醯胺為溶劑及 0. o. C 下，經由. Michael/Michael/cyclization 連鎖反應，可得到五取代二螺環己烷，其產率及鏡像 選擇性在持續探討中。本實驗成功利用二種不同策略，進行合成多取代環己烷， 並且建構兩個四級碳中心，在未來合成發展上極具經濟效益。. 關鍵字：一鍋化、不對稱有機催化連鎖反應、多取代二螺環己烷.
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(9) Abstract An interesting asymmetric organocatalytic domino reaction by using two components have been developed that gives fully substituted dispirocyclohexanes in one pot. In this study‚ treatment of 2-arylideneindane-1‚3-diones with aldehydes using a catalytic amount of ‚-L-diphenylprolinol silyl ether (5 mol%) and DABCO (20 mol%) in DMF at -20 oC to give fully substituted dispirocyclohexanes via domino Michael/Michael/aldol process with moderate chemical yields and high-to-excellent stereoselectivities (>95:5 dr and up to 99% ee). Besides‚ the absolute stereochemistry is determined by single crystal X-ray analysis of product. On the other hand‚ in another. study‚. reaction. was. carried. out. under. 0. o. C. by. using. the. (2-(4-nitro-benzylidene)-indan-1‚3-dione) and acrolein as starting materials in DMF in the presense of chiral tertiary amine catalyst (20 mol%) to give pentasubstituted dispirocyclohexanes via cascade Michael/Michael/cyclization process but the chemical yields and enantioselectivity has not been optimized. Successfully synthesis of multisubstituted cyclohexanes and construct two all-carbon quaternary by using two diferrent strategy are more commercial for another synthetic development in the future.. Keywords：domino/cascade、dispirocyclohexanes、Michael/Michael/cyclization.
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(11) 目. 錄. 第一章 序論 1-1 前言. ................................................................................................................. 1-2 有機催化劑的發展. 1. ......................................................................................... 2. 1-3 有機不對稱胺催化反應 ................................................................................... 6. 1-4 六員環之簡介 ................................................................................................... 9. 1-5 六員環之合成途徑 ......................................................................................... 10. 1-5-1. 以 Diels-Alder 反應進行環己烯之合成 ........................................... 10. 1-5-2. 有機不對稱連鎖反應的介紹 ............................................................ 12. 1-5-3. 以 Michael-aldol 反應合成環己酮分子 ........................................... 14. 1-5-4. 以不對稱連鎖反應合成多取代環己烷架構 .................................... 16. 1-5-5. 螺環吲哚酮於不對稱連鎖合成六員環之應用 ................................ 19. 1-6 研究動機 ......................................................................................................... 21. 第二章 實驗結果與討論 2-1. 2-2. 2-3. 不對稱有機催化連鎖反應 ......................................................................... 22. 2-1-1. 溶劑效應 ............................................................................................ 23. 2-1-2. 添加劑和反應條件最佳化之探討 .................................................... 25. 2-1-3. 取代基效應 ........................................................................................ 27. 2-1-4. 多取代二螺環己烷之產物結構分析 ................................................ 29. 2-1-5. 反應機構之探討 ................................................................................ 30. 掌性三級胺催化不對稱連鎖反應 ............................................................. 31. 2-2-1. 不同催化劑之探討 ............................................................................ 32. 2-1-7. 溶劑效應 ............................................................................................ 33. 2-1-8. 反應機構之探討 ................................................................................ 35. 結論 ............................................................................................................. 36.
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(13) 第三章 實驗部分 3-1 分析儀器及基本實驗操作 ........................................................................... 37. 3-2 連鎖反應合成多取代環己烷之一般步驟 ................................................... 39. 3-3 光譜數據 ....................................................................................................... 40. 3-4 連鎖 Michael/ Michael/環化反應之一般步驟及光譜數據 ......................... 55. 第四章 參考文獻. 57. H -NMR、13C- NMR 光譜圖 ............................................................... 59. 附錄二 X-ray 結構解析與數據 .......................................................................... 92. 附錄三 論文發表期刊 ....................................................................................... 134. 附錄一. 1. …………………………………………………..............
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(15) 第一章 序論 1-1 前言 存在於自然界中的有機分子，很多具有光學活性(optically active)，因為這些 有機分子通常只產生單一之鏡像異構物(enantiomers)，鏡像異構物的定義是分子 之立體異構物(steroisomers)互為鏡像但無法重疊，而在掌性(chiral)的環境下，鏡 像異構物的性質會有明顯的差異。生物體本身就是對掌環境，對於鏡像異構物有 不同的辨識作用(recognition)，這些分子在味覺和嗅覺上的刺激，具有微妙的不 同感受；例如，R 型天門冬素(asparagine)嘗起來有甜味，而 S 型天門冬素嘗起來 卻是苦的。從這個例子看來，鏡像異構物各具獨特的作用，而這作用在治療疾病 的藥物分子上更為重要。最著名的例子如圖一 1，就是沙利竇邁(thalidomide)悲 劇，沙利竇邁是含有一個對掌中心(chiral center)的藥物分子，可治療妊娠母親的 失眠及嘔吐症，其中(R)-thalidomide 具有減輕孕婦害喜症狀，但(S)-thalidomide 則會導致可怕之基因突變；早期對生物體生理機制的認知尚不成熟，將兩種鏡像 異構物一起服用的結果，造成了多名四肢短小、畸形，甚至無四肢、骨骼發育不 全的“海豹嬰兒”。. 圖一、天門冬素(asparagine)與沙利竇邁(thalidomide)之鏡像異構物結構 由於沙利竇邁事件，突顯具生物活性之鏡像異構物在生物體上的影響，這也 使得化學家對掌性異構物分子性質的重視；因此；如何合成具有高光學純度 (optical purity)的掌性化合物分子，便成為化學家及製藥界努力的目標，同時也揭 開了「不對稱合成催化」(catalytic asymmetric synthesis)的序幕。. 1.
(16) 不對稱合成製備高光學純度鏡像異構物，為目前適用性最廣的的方式，基本 上，不對稱合成可分為三類 ：對掌試劑(chiral reagents)、對掌輔助劑(chiral auxiliaries)、對掌催化劑(chiral catalysts)；其中對掌催化劑應用性最廣，也最具 發展潛力，不像對掌輔助劑必須在反應後從產物上切除，而對掌試劑則有試劑量 需等當量數的缺點，故對掌催化劑在不對稱合成上具種種優勢。 近年來，利用對掌催化劑進行不對稱合成，受到全世界化學合成家的重視， 回溯到 2000 年以前，對掌催化方式幾乎都是利用酵素(enzymes)及對掌金屬錯合 物(chiral metal complexs)二種不同技術。而在 2000 年之後，由 List 教授開啟以對 掌有機小分子進行不對稱催化合成，這種方式比起酵素及金屬更具安全穩定、便 宜易製備及其毒性較低，有機催化(organocatalysis)因此成為有機化學重要的研究 領域，有機催化劑的相關發表文獻也因此逐年成長 2。. 圖二、西元2000至2012年7月關於有機催化劑發表的論文數目 1-2 有機催化劑的發展 有機催化劑(organocatalyst)係以有機分子為主要組成，即包含碳、氫、氧、 氮、硫、磷等元素，但不包含任何金屬原子；近年來，由於綠色化學意識的覺醒， 相較於金屬催化劑，有機催化劑較符合環保及經濟效益，因為有機催化劑在空氣. 2.
(17) 和水溶液中穩定，可有效利用在合成生物分子上，無毒，便宜又容易製備，也具 有效的控制立體化學等等優勢，使得成為有機化學重要研究領域。 有機催化劑的歷史大致以2000年區隔，在2000年之前，有機催化劑發展和應 用還未萌芽，只有零星的文獻報導；在這少數發表文獻中，最早使用有機催化劑 進行不對稱催化反應，則可追溯至1912年，Bredig教授和Fiske教授首先使用生物 鹼 ， 金 雞 納 鹼 (Quinine) 與 奎 寧 啶 (Quinidine) 做 為 催 化 劑 ( 圖 三 )3 ， 將 氰 化 氫 (hydrogen cyanide，HCN)加成至苯甲醛(benzaldehyde)的不對稱Strecker反應，可 惜產物分子之光學純度並不佳(< 10% ee）。. 圖三、最早使用生物鹼進行不對稱催化反應 1970 年代， L-脯胺酸(L-proline)被當作有機催化劑，在產業界並應用在藥物 合成上，例如： 合成類固醇的起始物 4，其應用僅限於分子內的不對稱 aldol 反 應，可惜當時並未引起有機化學家的重視。直到西元 2000 年，L-脯胺酸及其衍 生物為有機催化劑開始被廣泛應用，相關文獻探討也是日益增加。 2000 年，不對稱二級胺催化反應，有了突破性的發展，List 教授利用 L-脯胺 酸 4 (L-proline)當作催化劑，以丙酮 1 (acetone)和醛類化合物 2 作為起始物，在二 甲亞碸(DMSO)為溶劑的條件下，進行分子間直接不對稱 aldol 催化反應，得到 (R)-form 為主的 aldol 產物 3， 其中以異丁基醛(isobutyraldehyde)為取代時，得到 最好的產率(97%)及鏡像超越值(96% ee)，如式一所示 5。. 3.
(18) 式一、L-脯胺酸催化分子間不對稱 aldol 反應 List 教授推測其反應機構如下(圖四)：首先，L-脯胺酸 4 的胺基與丙酮 1 進 行親核攻擊，形成中間體甲醇胺 5 (carbinol amine，步驟 a)，經過脫水反應 (dehydration) 形 成 亞 銨 離 子 6 (iminium ion ， 步 驟 b) ； 接 著 去 質 子 化 (deprotonation)，得到較穩定的烯胺化合物 7 (enamine，步驟 c)；接著親電子試劑 醛類參與反應，而烯胺化合物 7 由醛類 2 的 carbony 原子之 re-face，進行親核性 加成，由此位向加成是因為立障較小，且可形成具有椅形(chair form)六員環的穩 定過渡態 8(transition state)，而得到高鏡像選擇性的亞銨離子 9，最後經由水解 (hydrolysis，步驟 e)，脫去催化劑 L-脯胺酸 4，得到最終的 aldol 產物 3。. 圖四、L-脯胺酸 4 不對稱催化反應之反應機構. 4.
(19) 有機不對稱催化反應的反應機構類型探討，可分為兩大領域 6：第一個領域 為共價催化(Covalent Catalysis)，即在反應的過程中，有機催化劑與反應分子形 成共價鍵，其過渡態為烯胺分子或亞銨離子；第二個領域為非共價催化 (Non-Covalent Catalysis)即在反應過程中，有機催化劑與反應分子，形成氫鍵作 用(H-bond)，控制產物之鏡像選擇性，這類催化劑主要以尿素(urea)、硫尿素 (thio-urea)及布忍斯特酸(Brønsted acids)類催化劑為主。 List 教授在 L-脯胺酸催化反應上的研究成果，證明了不含金屬的小分子催 化劑同樣也能得到好的結果，而大部分有機金屬催化劑雖然好用，但價格昂貴、 毒性高，且須在氮氣或氬氣系統下進行，所以這篇論文開啟有機化學家對有機小 分子催化劑的重視，也帶動許多研究團隊投入相關研究領域。 2000年之後，陸續開發出許多以 L-脯胺酸衍生的催化劑，同時，也應用在各 式各樣的有機反應及合成上，諸如：Michael 反應、Aldol 反應、Mannich 反應等 等皆在共價催化上有不錯的結果(圖五)7，另外；在非共價催化反應上，亦有許 多有機催化劑的發展(圖六)8。. 圖五、L-脯胺酸衍生之共價催化有機催化劑. 5.
(20) 圖六、有機催化劑應用於非共價催化上 1-3 有機不對稱胺催化反應 近年來，不對稱胺催化反應的發展愈來愈成熟，在合成上應用甚廣，而烯胺 催化和亞胺離子催化，則是最常用的 2 種催化方式。在烯胺催化反應中(式二)9， 羰基化合物和二級的胺類作用，經由脫水、去質子化，形成較具親核性的烯胺中 間體，在過程中提高了 HOMO (highest occupied molecular orbital)的能階，較容易 與親電子化合物反應，得到-官能基化的醛或酮類產物，同時在-碳上建構絕 對立體化學中心。. 式二、烯胺催化形式. 6.
(21) 反之，在亞胺離子催化反應中(式三)9，由具有共軛雙鍵的羰基化合物和對掌 催化劑作用，經由脫水，形成較具親電子性、酸性的亞胺離子中間體，在反應過 程中降低了 LUMO (lowest occupied molecular orbital)的能階，較容易與親核性化 合物反應，進行1‚4-加成反應，形成烯胺化合物，最後；水解脫去催化劑，得到 -官能基化醛或酮類產物，在-碳上建構絕對立體化學中心。. 式三、亞胺離子催化形式 而近年來，不對稱胺催化反應又發展新的策略，建構產物立體化學中心，如 下的 5 種催化形式，分別可在、、、、碳上進行不同反應，接下來將簡單 探討每個催化形式 9。 (1) SOMO 烯胺催化形式(SOMO enamine activation) 羰基化合物和胺催化劑結合，經由脫水、去質子化，形成較具親核性的烯胺 分子，在氧化劑存在下，烯胺分子轉變成碳陽離子自由基，與反應物作用後，得 到-官能基化的醛或酮類產物(式四)。. 式四、-官能基化反應. (2) 雙烯胺催化形式(Dienamine activation) ‚-不飽和羰基化合物與胺催化劑結合後，經由脫水，在位置去質子化， 形成多電子的雙烯胺中間體，與各種親電子化合物，進行加成反應，得到 -官能 基化產物(式五)。 7.
(22) 式五、-官能基化反應. (3) 交錯共軛三烯胺催化形式(Cross-conjugated trienamine activation) ‚‚‚ -不飽和羰基化合物與胺催化劑結合後，經由脫水，在位置去質 子化，形成具親核性交錯共軛三烯胺中間體，與各種親電子試劑進行加成反應， 得到-官能基化產物(式六)。. 式六、-官能基化反應. (4) 插烯亞胺離子催化形式(Vinylogous iminium-ion activation) ‚‚‚ -不飽和羰基化合物與胺催化劑結合後，經由脫水，形成具親電性 的插烯亞胺離子中間體，與各種親核性試劑在位進行加成反應，得到-官能基 化產物(式七)。. 式七、-官能基化反應. 8.
(23) (5) 線性三烯胺催化形式(Linear trienamine activation) ‚‚‚ -不飽和羰基化合物與胺催化劑結合後，經由脫水，在位置去質子 化，形成多電子線性三烯胺，經由單鍵旋轉，形成穩定且是 trans 構形的三烯胺 中間體，與親電性雙鍵分子進行[4+2]加成反應，得到-官能基化產物，在‚碳上建構絕對立體化學中心(式八)。. 式八、-官能基化反應. 1-4 六員環之簡介 六 員 環 分 子 由 六 個 碳 組 成 一 個 環 ， 而 常 見 的 分 子 例 如 ： 環 己 烷 10 (cyclohexane)、環己烯 11 (cyclohexene)及環己酮 12 (cyclohexaone)等等(圖七)， 在合成天然物(nature product)或是具有藥效分子(pharmaceutical molecular)時，六 員環為其中常見的重要架構，如圖八. 10. 為具有生物活性(biologically active)的分. 子，其中 endiandric acid C 16 具有抗菌活性(antibacterial)，可用來治療子宮腫瘤 和風濕病，而(±)-progesterone 17 為女性懷孕不可或缺的賀爾蒙，可在受孕時提 供胚胎良好的成長環境，(-)-morphine 21 為一種強效鎮痛藥，會作用於中樞神經 系統，用來舒緩疼痛等等，這些含有六員環架構的生物活性分子，在藥物發展上 佔有重要的地位。. 圖七、常見的六員環分子結構 9.
(24) 圖八、含有六員環結構的天然物或是藥物分子 合成具高光學純度且多官能基化的分子，是現今有機不對稱催化上重要的 課題，在研究方向上，可朝某特定方向發展，例如：針對合成目標，製備新穎有 效的催化劑應用於全合成上；設計新的反應形式，合成具多官能基化的產物分 子；進行連鎖反應(domino reaction)，減少反應步驟進而提升反應效益等等。接 下來將探討合成六員環且有效建立其立體選擇性。. 1-5 六員環之合成途徑 1-5-1 以 Diels-Alder 反應進行環己烯之合成 傳統上合成六員環的方法，首推 Diels-Alder 反應，在 1928 年，由 O. Diels 教授和他的學生 K. Alder 使用二烯類 22 (diene)和親二烯物 23 (dienophile)當作起 始物，在加熱的條件下，經過中間體 24，得到環己烯 11 產物(式九)11，此反應為 一連續性反應，鍵的生成與斷裂同時發生，總共產生新的 2 個鍵和 1 個新的 鍵；這種在一步反應內，同時斷裂生成多個鍵結，稱為“協同反應(concerted reaction)”，常見反應例如：Cope 重排(rearrangement)反應、Claisen 重排反應、. 10.
(25) Oxy-cope 重排反應及 Diels-Alder 反應等等；1950 年時將諾貝爾獎頒給此兩位教 授，表彰他們在有機合成方法上的貢獻，而此反應在合成六員環上應用很廣泛。. 式九、Diels-Alder 反應之通式 2000 年時，由美國加州大學 MacMillan 教授和其研究團隊，以肉桂醛 25 (cinnamaldehyde)和 1‚3-環戊二烯 26 (cyclopentadiene)為反應物，用掌性二級胺類 27 當作催化劑，在水和甲醇(methanol)為溶劑下，經由亞胺離子催化形式，進行 Diels-Alder 反應，可得到向內(endo)產物 28 及向外(exo)產物 29，得到高產率 (99%)，產物的鏡像超越值(93% ee)也都很高(式十)。此篇文獻. 12. 也是首次利用. 有機催化進行 Diels-Alder 反應得到高的立體選擇性。. 式十、有機不對稱催化之 Diels-Alder 反應 從 2000 年以後，有機不對稱催化 Diels-Alder 反應，已廣泛應用在合成化學， 在 2011 年時，由中國四川大學陳教授和其研究團隊，利用 2‚4-雙烯醛 30 (2‚ 4-dienal)化合物和硝基烯 31 (nitroalkene)化合物為反應物，以 L-脯胺酸衍生之有 機催化劑 32，在添加鄰氟苯甲酸(o-fluorobenzoic acid)，以三氯甲烷(chloroform) 為溶劑，經由線性三烯胺催化形式(linear trienamine catalysis)，進行不對稱催化 Diels-Alder 反應，可得到多取代之環己烯 33，此反應在產率、鏡像超越值或是 非鏡像異構物比例都有不錯的結果(式十一)13。. 11.
(26) 式十一、利用不對稱 Diels-Alder 反應合成多取代之環己烯 陳教授更將其中具高鏡像選擇性的產物 34，進行後續衍生反應，得到衍生 化之四氫呋喃 35 (tetrahydrofuran)，另外；也得到併雙環產物 36 (fused bicyclic product)，且兩者都可得到高鏡像選擇性(式十二)13，這對合成天然物的多官能基 架構而言，具有實質意義。. 式十二、利用多取代之環己烯 34 做衍生化反應. 1-5-2 有機不對稱連鎖反應的介紹 不對稱有機催化領域發展至今十幾年，在天然物全合成上，還需要繁瑣的合 成步驟，尤其在保護基/去保護基的操作，因為多步驟反應，使產率不斷遞減， 影響合成效率。基於原子經濟考量、綠色化學趨勢等等因素；合成反應的類型不 再侷限單一反應，單一鍵結生成，而是多種反應連續性地發生，同時產生多個鍵 結，稱為“連鎖反應(domino reaction)”14，此反應也建構多個多官能基立體化學中 心，此種反應策略，縮短了反應時間，也開啟了新的研究領域。. 12.
(27) 2006 年，D. Enders 教授使用三種簡單的起始物：直鏈醛 36、硝基烯 37 及‚ -不飽和醛 38 (α‚β-unsaturated aldehyde)，在 L-脯胺酸衍生之有機催化劑 32 作用 下，進行三分子 Michael/Michael/aldol 連鎖反應，得到五取代之環己烯化合物 39(式十三)，且建立三個新的碳-碳鍵及四個連續立體化學中心，而產率有 58%， 鏡像異構物比例(99:1)及極高的鏡像超越值(>99% ee)15。. 式十三、三分子之有機催化連鎖 Michael/Michael/Aldol 反應. 推測的反應機構如圖九：L-脯胺酸衍生之有機催化劑 32 與直鏈醛 36 形成烯 胺分子，接著對硝基烯 37 進行 Michael 加成反應，形成中間產物 40，催化劑 32 經由水解脫去後，活化‚-不飽和醛 38，形成亞胺離子中間體，以亞胺離子催化， 進行第二次 Michael 加成反應，得到化合物 41。接著化合物 41 以烯胺催化，進 行分子內 aldol 反應，得到中間體 42，最後水解脫去催化劑 32，得到五取代之環 己烯產物 39。 近 年 來 發 展 出 許 多 有 機 催 化 連 鎖 反 應 ， 例 如 ： Michael-aldol 反 應 、 Michael/Michael 反 應 、 Michael/Morita–Baylis–Hillman 反 應 、 環 化 加 成 (cycloaddition)反應. 16. 等等，接著將介紹如何以有機催化連鎖反應，合成環己酮. 及環己烷。. 13.
(28) 圖九、三分子之有機催化連鎖 Michael/Michael/Aldol 反應之反應機構. 1-5-3 以 Michael-aldol 反應合成環己酮分子 環己烯可由 Diels-Alder 反應得到，且具高產率及高鏡像選擇性，但環己酮 則無法由此途徑合成，必須經由其他合成途徑。Michael 加成反應為有效建立碳碳鍵的反應，近年來，已經普遍應用在各式各樣的反應上，當與其他反應結合， 進行多步反應，其應用性更廣，其中 Michael-aldol 反應為有效合成環己酮的策 略。 1935 年，Robinson 教授使用具有-氫(-hydrogen)的酮類 43 (ketone)和同樣 具有-氫的‚-不飽和酮 44 (‚-unsaturated ketone)，在鹼性環境下，產生環己 烯酮 45 (cyclohexenone) (式十四)17，此反應稱為“ Robinson annulation”，製備六 員環化合物的合成方法，此反應為早期 Michael-aldol 縮合反應的代表。. 14.
(29) 式十四、Robinson annulation 通式 2004 年，Jørgensen 教授使用‚-不飽和酮 46 和非環的酮基酯類 47 (acyclic -ketoesters) 當 作 反 應 物 ， 以 苯 基 丙 胺 酸 (phenylalanine) 衍 生 的 咪 唑 啶 (imidazolidine)當作催化劑 48，經由連鎖 Michael-aldol 反應，得到多取代環己酮 49 (式十五)18，也建立了具有立體化學中心的四級碳，得到具有高產率(80%)、高 鏡像異構物比例(>97：3)及高的鏡像超越值(95% ee)。. 式十五、連鎖 Michael-aldol 反應合成多取代環己酮 2006 年，Jørgensen 教授使用 50 及 51 當作起始物，以 L-脯胺酸衍生之有機 催化劑 32，醋酸鈉當作添加劑，碳酸鉀和二甲基二醯胺當作共溶劑(cosolvent) 下，進行一鍋化(one-pot)有機連鎖 Michael/aldol/SN2 反應，得到多取代之環氧基 環己酮 52 (epoxycyclohexanone)(式十六)19，同樣得到高鏡像和非鏡像超越值。此 反應以簡單的起始物，合成環己酮上具環氧基的產物分子殊屬不易。. 式十六、連鎖 Michael/aldol/ SN2 反應合成多取代之環氧基環己酮 15.
(30) 使用二級胺類當作催化劑，經由烯胺催化形式進行 Michael-aldol 反應，得 到多取代之環己酮，有別於此反應途徑，Takemoto 教授使用‚-不飽和-酮基 酯 53 (‚-unsaturated -ketoester)和-硝基烯 54 (-nitrostyrene)當作反應物，經 由硫脲(thiourea)催化劑 55 氫鍵催化形式，進行兩次 Michael 加成反應，得到具 有多取代之環己酮 56 及 57，其產率、非鏡像超越值及鏡像超越值都有不錯的表 現(式十七)20。. 式十七、以氫鍵催化形式得到多取代之環己酮. 1-5-4 以不對稱連鎖反應合成多取代環己烷架構 多取代環己烷為許多天然物分子的重要架構，同時也是合成上的重要中間 體，合成多官能基且具高立體的選擇性的環己烷，一直也是化學家努力的目標。 近年來，文獻上已有不對稱合成環己烷的方法，其中；應用有機連鎖反應為其中 有效，且具綠色化學效益的途徑。 2007 年，由 Hayashi 教授及其研究團隊，使用簡單便宜的起始物，戊二醛 58 (Glutaraldehyde)和硝基烯 59，以. L-脯胺酸衍生之有機催化劑. 32，經由. Michael/Henry 反應，得到四取代環己烷 60，同時建立了 4 個立體化學中心，而 此產物含有醛類及醇類取代，可應用在合成衍生物分子(式十八)21。. 16.
(31) 式十八、有機催化連鎖經由 Michael/Henry 反應合成四取代環己烷 同年，Jørgensen 教授使用不同的起始物 61 及 62，以催化劑 32 及添加劑 DABCO 條件下，進行連鎖 nitro-Michael/Henry 反應，得到五取代之環己烷 63， 此反應在環己烷上建立了 5 個立體化學中心，有不錯的立體選擇性(式十九)22。. 式十九、有機催化連鎖經由 nitro-Michael/Henry 反應合成五取代環己烷 Zhao 教授於 2013 年，使用長碳鏈的雙醛 64 及硝甲烷 65 (nitromethane)為反 應物，進行一鍋化反應. 23. ，第一步使用奎寧啶衍生的硫脲催化劑 66，經由氫鍵. 催化，進行連鎖 Henry /Michael 反應，得到三取代之環己烷 68。由於第一步產生 三組非鏡像異構物，使得產率不佳；故第二步反應，以四甲基胍 67 (tetramethyl guanidine)當作催化劑，進行連鎖 retro-Henry–Henry 反應，最後得到一組鏡像異 構物，其具有高產率(99%)、高非鏡像異構物比例(>99：1)及高鏡像超越值(96% ee)(式二十)。. 17.
(32) 式二十、一鍋化連鎖反應得到單一三取代之環己烷產物 除了上述的反應，利用連鎖反應，合成多取代環己烷，並應用在藥物分子合 成，Hayashi 教授於 2009 年發表重要的研究，其研究團隊利用一鍋化多步反應合 成奧司他韋 76 (Oseltamivir)(式二十一)24，其磷酸鹽即為市面上販售的“克流感 (Tamiflu) ”，為對抗流感病毒最有效的藥物之一。其合成步驟以 α-烷氧基醛 69 及硝基烯類 70 為起始物，使用有機催化劑 71，經由烯胺催化形式，形成中間體 72，接著；經由分子內的 Horner-Wadsworth-Emmons 烯化反應及甲苯硫醇之 Michael 加成反應，得到五取代之環己烷架構 74，此系列反應產率為 70%。接著， 進行三步驟一鍋化反應，得到中間產物 75，但此產物並未經過管柱層析純化 (colunm chromatography purification)，接續三步驟一鍋化反應，得到產物奧司他 韋 76。從中間產物 74 到最終產物 76 六步驟反應，其產率為 82%，而總產率則 為 57%，此一鍋化的連鎖反應，既方便快速，產物分子容易純化，可減少廢棄物 產生，符合原子經濟效益；這方面發展也開啟了化學家在合成天然物或藥物分子 新的合成策略。. 18.
(33) 式二十一、Hayashi教授以一鍋化反應合成(－)-Oseltamivir 76 1-5-5 螺環吲哚酮於不對稱連鎖合成六員環之應用 含有螺環的吲哚酮(spirocyclic oxindole)常具生物活性，在天然物分子或是藥 物分子上為重要架構之一(圖十)25，在具螺環的四級碳上建構立體化學中心，極 具挑戰性，相關文獻較少見，例如：環化加成反應及分子內 Heck 反應等等。接 下來將介紹以吲哚酮為起始物，去建構含螺環之六員環。. 圖十、天然物中含有螺環的吲哚酮架構之分子. 19.
(34) 2009 年，Melchiorre 教授使用吲哚酮 80 和‚-不飽和酮 81 為反應物，以 金雞納鹼(cinchona alkaloid)衍生之一級胺催化劑 82，活化‚-不飽和酮 81，形 成具有親核性之雙烯胺中間產物 83。接著；吲哚酮 80 進行 Michael 加成反應， 形成中間產物 84，最後再進行分子內 Michael 反應，得到含有螺吲哚酮取代之環 己酮 85(式二十二)25，建立了四個立體化學中心，同時也在具螺環的四級碳上建 構立體化學中心，產物之產率及立體選擇性上都有不錯的表現。. 式二十二、以一級胺催化劑 82 合成螺吲哚酮取代之環己酮 Melchiorre 教授也嘗試使用醛類 86、‚-不飽和醛 87 及不同取代的吲哚酮 88 當作起始物，以 L-脯胺酸衍生之有機催化劑 32，進行三分子一鍋化反應。其 合成步驟，催化劑活化醛類 86，進行第一次 Michael 加成反應，形成中間產物 89，催化劑活化‚-不飽和醛 87，形成具有親電性質亞胺離子化合物，再和中 間產物 89 進行 Michael-Aldol 反應，形成具有螺吲哚酮取代之環己烷中間產物 90，反應後，脫水得到螺吲哚酮之環己烯產物 91，同樣建構四級碳立體化學中 心，其產率及立體選擇性也都有不錯表現(式二十三)25。. 20.
(35) 式二十三、三分子一鍋化合成螺吲哚酮取代之環己烯. 1-6 研究動機 從文獻報導可知，利用小分子催化劑，進行不對稱有機催化連鎖反應，不但 節省反應時間，也可得到好的產率及立體選擇性，符合經濟效益及綠色化學概 念。合成具有好的立體選擇性之多取代六員環，是化學家探討的研究目標，因其 具有生物活性，可作為合成藥物，對抗疾病。以吲哚酮合成含有螺環取代的六員 環，具合成價值，為了衍伸相關應用. 26. ，以 1,3-氫茚二酮(1‚3-indanedione)衍生. 物當作起始物，以本實驗室常用的 L-脯胺酸衍生之有機催化劑 32，進行相關探 討，探究相關反應條件。. 21.
(36)
(37) 第二章 實驗結果與討論 2-1 不對稱有機催化連鎖反應 2004 年，Barbas 教授以‚-不飽和酮類 92、醛類 93 以及 1,3-氫茚二酮 94 作 為 起 始 物 ， 在 含 有 胺 基 的 催 化 劑 下 ， 進 行 三 分 子 Knoevenagel/Diels-Alder/Epimerization 的連鎖反應(式二十四)27，得到多取代螺環 己酮之鏡像異構物 95 及 96。Barbas 教授也嘗試用 1,3-氫茚二酮 94 及 4-硝基苯 甲醛 97 (4-nitrobenzaldehyde)，在 L-脯胺酸催化劑 4 催化下，進行 Knoevenagel 縮 合 反 應 ， 得 到 高 產 率 的 2-(4- 硝 基 苯 亞 甲 基 )- 氫 茚 -1 ‚ 3- 二 酮 98 (2-(4-nitro-benzylidene)-indan-1‚3-dione)。. 式二十四、Barbas III 教授進行三分子連鎖反應及合成 1,3-氫茚二酮 94 衍生物 2009 年 ， Zhu 教 授 以 4‚4‚4- 三 氟 -1‚3- 二 氧 基 丁 酸 乙 酯 99 (ethyl-4‚4‚4-trifluoro-1‚3-dioxobutanoate)及 2-芳香環亞甲基氫茚 -1‚3-二酮 100 (2-arylideneindane-1‚3-dione)為起始物，在 10 mol%六氫吡啶 101 (piperidine)催化 下，經由 Michael/Michael/cyclization 反應，合成含氟多取代二螺環己烷架構 102 (fluorine-containing multiply substituted dispirocyclohexanes)的產物 28，其產率為 75-92%(式二十五)。. 22.
(38) 式二十五、合成含氟多取代二螺環己烷架構 98 之產物 參考Zhu教授的合成策略，嘗試置換不同的親核試劑，以2-芳香環亞甲基氫 茚-1‚3-二酮100及丙醛103 (propionaldehyde)為起始物，在‚-L-雙苯環脯胺醇矽 醚32 (‚-L-diphenylprolinol silyl ether)催化劑下進行反應(式二十六)，期望得到 高產率及高立體選擇性的產物。. 式二十六、不對稱有機催化連鎖反應之合成策略. 2-1-1 溶劑效應 首先，以 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮 98 及丙醛 103 為起始物，在‚-L雙苯環脯胺醇矽醚 32 催化劑的催化下，於 0 oC 下進行連鎖反應，得到多取代二 螺環己烷產物 104a，然後進行溶劑效應的探討(表一)。. 23.
(39) 表一、不對稱有機催化連鎖反應之溶劑效應. entry. solvent. time (d). yield (%). d.r.. ee (%). 1 2 3 4 5 6 7. MeOH DMF CH3CN CH2Cl2 THF EA CHCl3. 5 2 3 5 5 5 7. 43 72 85 72 32 31 28. >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5. 11 44 49 9 47 21 7. 8 9 10. Ether Toluene Hexanes. 7 7 7. 14 -. >95:5 -. 1 -. 首先嘗試質子溶劑(protic solvent)，當溶劑為甲醇時，反應 5 天，得到預期 的產物 104a，產率為 43%，且有高非鏡像選擇性(>95：5)，但鏡像選擇性只有 11% ee (entry 1)；接著嘗試高極性非質子溶劑(aprotic solvent)，當溶劑為二甲基 二醯胺(N,N-dimethylformamide)及乙腈(acetonitrile)時，反應時間可縮短至 2 到 3 天，可得到不錯的產率(72%及 85%)，非鏡像選擇性依舊很高(>95：5)，而鏡像 選擇性可提升至 44% ee 及 49% ee (entries 2 及 3)；在較中等極性溶劑部分，以二 氯甲烷(dichloromethane)為溶劑時，可得到高產率(72%)及高非鏡像選擇性(>95： 5)，但鏡像選擇性只有 9% ee (entry 4)；在四氫呋喃(tetrahydrofuran)為溶劑時， 雖然鏡像選擇性較高(47% ee)，但產率較差(32%) (entry 5)；以乙酸乙酯(ethyl. 24.
(40) acetate)為溶劑時，除了有高非鏡像選擇性(>95：5)，產率(31%)及鏡像選擇性(21% ee)都不佳(entry 6)；最後嘗試以低極性或非極性溶劑時，反應活性降低，反應時 間則需延長至 7 天，以三氯甲烷(chloroform) 和甲苯(toluene)為溶劑時，則是產 率及鏡像選擇性都不佳(entries 7、9)，而以乙醚(ether)和正己烷(hexanes)為溶劑 時，則是沒反應(entries 8、10)；最終則以乙腈為溶劑進行下一步條件篩選。 2-1-2 添加劑和反應條件最佳化之探討 以 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮 98 (0.1 mmol)及丙醛 103 (0.2mmol)為 反應物，5 mol%的‚-L-雙苯環脯胺醇矽醚 32 為催化劑，在選用乙腈為溶劑條 件下，進行酸性或鹼性添加劑篩選，並且降低反應溫度或是改變反應濃度等最佳 化條件探討(表二)。 首先，進行酸性添加劑探討，當使用苯甲酸(benzoic acid)及醋酸(acetic acid) 為添加劑時，得到產率 46%及 56%，且提升鏡像選擇性到 54% ee 及 58% ee (entries 1 及 2)；當添加較強的有機酸時，像是對甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)和三氟 醋酸(trifluoroacetic acid)時，則是沒有產物生成，推測其對催化劑 32 進行質子化 作用，而阻礙烯胺分子的生成(entries 3 及 4)；接著進行鹼性試劑探討，發現使用 4- 二 甲 氨 基 吡 啶 (4-Dimethylaminopyridine) 、 1‚4- 二 氮 雜 二 環 [2.2.2] 辛 烷 (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane)及咪唑(imidazole)為添加劑下，其產率 表現很好 (96-99%)，且非鏡像選擇性依舊很高(>95：5)，鏡像選擇性最高則提升至 67% ee (entries 5-7)。 初步篩選酸性及鹼性添加劑後，將溫度降低至-20 oC 的條件下，再次進行添 加劑的探討。首先，進行酸性添加劑探討，嘗試使用苯甲酸、醋酸、3‚5-二硝基 苯甲酸(3‚5-Dinitrobenzoic acid)及 2-氟苯甲酸(2-Fluorobenzoic acid)為添加劑時 (entries 8-11)，其中以苯甲酸有最好結果，產率為 53%，鏡像選擇性則提升至 82% ee；而鹼性添加劑則只嘗試 1‚4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷，發現其表現和苯甲酸一 樣好，但反應天數則只要 3 天(entry 12)；另外，也嘗試使用苯甲酸和 1‚4-二氮雜 二環[2.2.2]辛烷混和當作添加劑，但其鏡像選擇性則略減為 77% ee (entry 13)；而 25.
(41) 接著以 1‚4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷為添加劑，調整反應濃度至 0.2 M，發現產率 略為提升至 64% (entry 14)；最後將反應溶劑改為二甲基二醯胺時，其反應性大 增，反應時間縮短為 2 天，非鏡像選擇性>95：5，而鏡像選擇性高達 96% ee (entry 15)，最終則以此為反應最佳化條件，進行取代基效應探討。 表二、添加劑及反應條件最佳化之探討. entry. additive. time (d). yield (%). d.r.. ee (%). 1 2 3. PhCOOH Acetic acid TsOH. 2 2 7. 46 56 -. >95:5 >95:5 -. 54 58 -. 4. TFA. 7. -. -. -. 5 6 7. DMAP DABCO Imidazole. 0.5 0.5 0.5. 96 97 99. >95:5 >95:5 >95:5. 65 67 67. 8a 9a 10a 11a 12a. PhCOOH Acetic acid 3‚5-Dinitrobenzoic acid. 6 7 4 4 3. 53 37 51 53. >95:5 >95:5 >95:5 >95:5. 82 66 79 81. PhCOOH (20 mol%) + DABCO (20 mol%). 3. 57. >95:5. 77. DABCO DABCO. 3 2. 64 55. >95:5 >95:5. 82 96. 13a 14a,b 15a,b,c a. 2-Fluorobenzoic acid DABCO. The reaction was carried out at -20 oC；b Concentration of the reaction is 0.2 M；c The. reaction was carried out with DMF (0.5 mL). 26.
(42) 2-1-3 取代基效應 經過不同條件的篩選及最佳化後，得到的最佳化條件為：以一當量之 2-(4硝基苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮 98 及二當量之丙醛 103，加入 5 mol%的有機催化 劑 32 及 20 mol%的 1‚4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷，以二甲基二醯胺為溶劑，反應 濃度為 0.2 M 及反應溫度為-20 oC 下，得到多取代之環己烷產物 104a，其產率 55%、非鏡像選擇性>95：5 及鏡像選擇性 96% ee。為了探討其廣適性，嘗試改 變不同取代基的起始物進行反應，期望也能得到不錯的產率、非鏡像選擇性及鏡 像選擇性(表三)。 表三、不對稱有機催化連鎖反應之取代基效應. entry. R1. R2. product. time (d). yield (%). d.r.. ee (%). 1 2 3 4 5 6. 4-NO2 4-CO2Me 4-CF3 4-CN 4-Cl 4-Br. CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3. 104a 104b 104c 104d 104e 104f. 2 4 4 2 4 4. 55 46 42 57 41 45. >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5. 96 95 92 93 91 90. 7 8 9 10 11 12 13 14 15. 3-NO2 4-OAc 4-Me 4-H Thiophene 4-NO2 4-CN 4-NO2 4-NO2. CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH2CH3 CH2CH3 CH(CH3)2 Ph. 104g 104h 104i 104j 104k 104l 104m 104n 104o. 3 4 4 4 3 4 5 3.5 6. 54 40 40 48 52 54 30 17 45. >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5 >95:5. 85 83 76 75 80 90 82 83 99. 27.
(43) 首先以起始物 105 在苯環上對位取代基(para-substituent)來探討，在對位為 拉 電 子 取 代 基 (electron-withdrawing substituent) 時 ， 大 多 得 到 不 錯 的 產 率 (41-57%)、高非鏡像選擇性(>95：5)及高鏡像選擇性(90-96% ee) (entries 1-6)；而 在對位為推電子基(electron-releasing substituent)時，產率及非鏡像選擇性一樣不 錯，但鏡像選擇性則是遞減(entries 8 及 9)；在對位為氫取代時，鏡像選擇性(75% ee)則是最低(entry 10)；而在間位取代基(meta-substituent)上為硝基時，也得到不 錯的產率(54%)，但鏡像選擇性(85% ee)則是略減(entry 7)；當在鄰位取代基 (ortho-substituent)上進行反應時，則無法得到產物，推測其取代基在反應過程中 造 成 立 體 障 礙 ， 使 反 應 無 法 進 行 。 另 外 也 嘗 試 使 用 雜 環 取 代 (heterocyclic substituent)進行反應，也可得到不錯的產率(52%)及鏡像選擇性(80% ee) (entry 11)；接著，嘗試改變不同的醛類 106 進行反應，其產率、非鏡像選擇性及鏡像 選擇性都有不錯的表現(entries 12-15)，其中以起始物 105 在對位為硝基和苯乙醛 (phenylacetaldehyde)反應下，可得到的鏡像選擇性高達 99% ee (entry 15)。 多取代二螺環己烷衍生物 104a-o 的產物結構由 IR、1H-NMR、13C-NMR 及 HRMS 鑑定，其中產物 104f 和 104k 之結構由 X-ray 單晶解析確認之(圖十二)， 且由產物 104k 確認其絕對立體化學組態。. 圖十一、產物 104f 和 104k 之 X-ray ORTEP 圖. 28.
(44) 2-1-4. 多取代二螺環己烷之產物結構分析. 以含溴取代之 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮 100 及丙醛 103 為起始物，反應 結束後，經由管柱層析純化，得到產物 104f，圖十二為產物 104f 在化學位移 (chemical shift) 0 ppm~5 ppm 之 500 MHz 1H-NMR 圖，藉由偶合常數(coupling constant )分析六員環上 4 個次甲基氫之位置與關係。首先，He 為單重峰(singlet)； Hc 為雙重峰(doublet)，其偶合常數 Jcd = Jdc = 12.5 Hz，推測 Hc 和 Hd 為反向(trans)； Hf 為四重峰(quartet)，先受到 Hd 分裂成二重峰，Jfd = Jdf = 10.5 Hz，推測 Hf 和 Hd 為反向(trans)，再受到 Hb 分裂成四重峰，Jfb = Jbf = 7.0 Hz；Hd 為多重峰(mutiplet)， 先受到 Hc 和 Hd 分裂，再受到甲基上的氫(Ha)分裂成多重峰，Jad = Jda = 6.5 Hz。. 圖十二、產物 104f 之 500 MHz 1H-NMR 圖. 29.
(45) 圖十三為產物 104f 之 13C-NMR 圖，在化學位移 90 ppm 以前，為六員環及 甲基之碳；在化學位移 120~150 ppm，為苯環上之碳，而在化學位移 200 ppm 附 近為羰基之碳。. 圖十三、產物 104f 之 13C-NMR 圖 2-1-5 反應機構之探討 以 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮 98 和丙醛 103 為起始物，在有機催化 劑 32 催化下，進行反應之反應機構探討(圖十四)。首先，‚-L-雙苯環脯胺醇矽 醚催化劑 32 與丙醛 103 反應，形成具親核性的烯胺分子 107，接著從 2-(4-硝基 苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮 98 的碳上 si face，進行第一次的 Michael 加成反應， 水解脫去催化劑 32 後，得到中間體 108，而 1‚4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷會驅使中 間產物形成較親核性的烯醇分子，與 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮 98 進行 第二次的 Michael 加成反應，形成中間產物 109，最後，進行分子內的 aldol 反應， 形成多取代二螺環己烷產物 104a。. 30.
(46) 圖十四、反應機構之探討. 2-2 掌性三級胺催化不對稱連鎖反應 除了以烯胺催化形式，進行連鎖反應，得到多取代環己烷，另外也嘗試使用 1 當量的 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮 98 及 1.1 當量的丙烯醛 110 (acrolein)，在添加 20 mol%的 1‚4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷，以二甲基二醯胺為溶 劑及 0 oC 下反應，得到多取代之環己烷 111，其產率有 70% (式二十七)，為了建 構絕對立體化學中心，也嘗試篩選不同的三級胺催化劑。. 式二十七、利用三級胺進行連鎖反應合成多取代之環己烷. 31.
(47) 2-2-1 不同催化劑之探討 以 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮 98 及丙烯醛 110 為起始物，在 20 mol% 的三級胺催化劑的催化下，得到含有醛基取代之二螺環己烷 111，其產物較不穩 定，且無法找到 HPLC 分析條件，故以氰基硼氫化鈉(sodium cyanoborohydride)， 在醋酸環境下，將產物 111 還原為醇類(表四)。分析此產物之立體化學選擇性。 首先，先嘗試生物鹼，以金雞納鹼 112 (Quinine)為催化劑時，反應 2 天，可 得到產率為 33%、鏡像選擇性 56% ee 及高非鏡像選擇性(>95：5) (entry 1)；使用 辛可尼汀 113 (Cinchonidine)為催化劑時，鏡像選擇性則只有 10% ee (entry 2)；而 使用辛可尼汀衍生之硫脲催化劑 114 時，則無法得到預期產物(entry 3)； 而當使 用有樟腦架構之衍生催化劑 115 及 116 則是表現都不好，甚至無法得到產物 (entries 4 及 5)；而使用左旋噻咪唑 117 ((-)-Tetramisole)為催化劑時，產率不佳 (17%)，而鏡像選擇性有 33% ee (entry 6)；而當使用 2,2'-雙（二苯基膦基）-1,1'聯 萘 118 (2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl) 及 (-)- 鷹 爪 豆 鹼 119 ((-)-Sparteine)為催化劑時，表現都不佳(entry 7-8)；最後選用金雞納鹼 112 為催化 劑，進行下一步的篩選。. 表四、有機催化劑之探討. 32.
(48) entry. catalyst. t (d). yield (%). d.r.. ee (%). 1. 112. 2. 33. >95:5. 56. 2. 113. 3. 32. >95:5. 10. 3. 114. 7. -. -. -. 4. 115. 7. -. -. -. 5. 116. 7. 6. >95:5. rac. 6. 117. 4. 17. >95:5. 32. 7. 118. 5. 11. >95:5. rac. 8. 119. 7. -. -. -. 2-2-2 溶劑效應 在篩選完催化劑後，以反應濃度為 0.2 M 於 0 oC 下，進行溶劑的探討(表五)。 首先，進行質子溶劑探討，在甲醇和乙醇為溶劑時，產率較不佳(19%及 23%)， 但其有高非鏡像選擇性(>95：5)，而鏡像選擇性則以乙醇較佳(54% ee) (entries 1-2)；而在非質子高極性溶劑下，二甲基二醯胺、乙腈及丙酮都有高非鏡像選擇 性(>95：5)，但產率都不佳(28-33%)，而鏡像選擇性則以二甲基二醯胺為最好(56% ee) (entries 3-5)；而在中等極性部分，產率都不佳(15-21%)，其中 1,2-二氯乙烷. 33.
(49) (1‚2-dichloroethane)和二氯甲烷則沒有鏡像選擇性，而四氫呋喃及乙酸乙酯則有 不錯的鏡像選擇性(45% ee 及 44% ee) (entries 6-9)；而在低極性或非極性溶劑下 時，都無法得到預期產物(entries 10-12)；最後以二甲基二醯胺為最佳溶劑。. 表五、溶劑效應之探討. entry. solvent. t(d). yield (%). d.r.. ee (%). 1. MeOH. 2. 19. >95:5. 38. 2. EtOH. 2. 23. >95:5. 54. 3. DMF. 2. 33. >95:5. 56. 4. CH3CN. 3. 31. >95:5. 33. 5. Acetone. 3. 28. >95:5. 46. 6. DCE. 3. 17. >95:5. rac. 7. CH2Cl2. 3. 21. >95:5. rac. 8. THF. 3. 15. >95:5. 45. 9. EA. 3. 15. >95:5. 44. 10. Ether. 6. <5. -. -. 11. Toluene. 6. <5. -. -. 12. Hexanes. 6. -. -. -. 34.
(50) 2-2-3 反應機構之探討 以 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚-1‚3-二酮 98 及丙烯醛 110 為起始物，在金雞納 鹼 112 催化下，進行連鎖反應之反應機構探討(圖十六)：首先，金雞納鹼 112 和 丙烯醛 110 反應，可得到親核性的烯醇化合物，接著和 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚 -1‚3-二酮 98 進行第一次 Michael 加成反應，得到中間產物 121，接著；中間產物 以烯醇形式和起始物 98 進行第二次 Michael 加成反應，得到中間體 122，最後經 由環化反應脫去金雞納鹼 112，得到多取代環己烷產物 111，最後以氰基硼氫化 鈉，在醋酸環境下，經由還原反應得到醇類產物 120。. 圖十五、反應機構之探討. 35.
(51) 2-3 結論 以 2-芳香環亞甲基氫茚-1‚3-二酮 105 和醛類 106 為起始物，加入 5 mol%的 ‚-L-雙苯環脯胺醇矽醚有機催化劑 32 及 20 mol%的 1‚4-二氮雜二環[2.2.2]辛 烷，在二甲基二醯胺為溶劑及-20 oC 下進行 Michael/Michael/aldol 連鎖反應，可 得到多取代二螺環己烷 104a-o，其有不錯的產率及非常好的立體選擇性(>95:5 dr 和 高達 99% ee)；另外也嘗試使用二種親電試劑 2-(4-硝基苯亞甲基)-氫茚-1‚3二酮 98 及丙烯醛 110 為起始物，利用三級胺催化劑驅使反應發生，經由 Michael/Michael/cyclization 連鎖反應，再經由還原反應，得到多取代二螺環己烷 產物 120；由此可知，利用簡單的二分子，進行一鍋化連鎖反應，合成多取代環 己烷之策略，為一方便且有效的反應途徑，期望此新穎的反應形式，對日後有機 合成發展有所貢獻。. 36.
(52)
(53) 第三章 實驗部分 3-1 分析儀器及基本實驗操作 1. 核磁共振儀（NMR）：以 Bruker Avance 型（500 MHz）核磁共振光譜儀作 為測定儀器，樣品之溶劑為氘化氯仿（CDCl3）。化學位移（δ, chemical shift） 以 ppm 為單位，1H-NMR 光譜化學位移以四甲基矽烷（tetramethylsilane，簡 稱 TMS）為內標準，定義其化學位移為 0 ppm。分裂形式（splitting pattern） 之定義如下：s，單重峰（singlet）；d，雙重峰（doublet）；t，三重峰（triplet）； q，四重峰（quartet）；m，多重峰（multiplet）。偶合常數（coupling constant） 以 J 表示，單位為 Hz。光譜數據之記錄依序是：化學位移（分裂形式，偶合 常數，氫數）。13C-NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿中間 線為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。 2. 質譜（Mass Spectrometry，簡稱 MS）：使用 Finnigan TSQ-700 型質譜儀為測 定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。高解析質譜 （High Resolution Mass Spectrometry，簡稱 HRMS）：委託中央研究院化學 研究所質譜服務中心（EI、ESI 和 FAB）代為測定。 3. X 光單晶繞射：使用 Enraf nonius CAD-4 或 Nonius FR-590 型儀器為測定儀 器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。 4. 分析用之薄層色層分析片（Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC）：使用 Silica gel 60 F254 Merck 之玻璃 TLC 薄片，展開後以紫外燈（254 nm）檢視。 5. 管柱色層分析（Column Chromatography）：使用 Merck Silica gel F60，230-400 mesh ATSM 為填充物，用加壓快速層析（flash column chromatography）依 Still 的操作方法來分離。沖堤液（eluent）若是兩種溶劑系統，是以體積比值 而配置，記錄方法為兩種溶液之體積比值。（J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.） 6. 所有反應物和溶劑均為試藥級、分析級或高效能液相層析級，純化方式依 Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F.及 Perrin, D. R.所著 Purification of Laboratory. 37.
(54) Chemicals 的方法處理。乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃（THF）、甲苯與乙醚均 經過溶劑純化系統乾燥及純化（active alumina column）。 7. 減壓式迴旋濃縮儀：使用 Büchi Rotavapor R-114 型旋轉濃縮器，連接空氣式 或水流式幫浦。 8. 低溫反應控制裝置：使用 NES-LAB Cryobath CB-80 型低溫控制裝置與 UR-8500/5000 超低溫反應器，並以工業級異丙醇（IPA）為冷劑。 9. 旋光儀：使用 Japan JASCO P-1010 型 Digital polarimeter 自動旋光光度計。 10. 高效能液相層析儀（HPLC）：使用 JASCO PU-1580 與 PU-2890 型高壓幫浦 以及 JASCO 870-UV 型紫外/可見光檢測器。 11. 紅外線光譜儀（IR Spectroscopy）：使用 Perkin Elmer FTIR 型紅外線光譜儀 為測定儀器。 12. 熔點：使用 MEL-TEMP II 型為測定熔點儀器。. 38.
(55) 3-2 連鎖反應合成多取代環己烷之一般步驟. To a stirred solution of ,-L-diphenylprolinol trimethylsilyl ether catalyst 32 (0.005 mmol). and. DABCO. (0.02. mmol). in. DMF. (0.5. mL). was. added. 2-arylideneindane-1,3-dione 105 (0.1 mmol) at -20 oC. The mixture was stirred for 5 mins followed by addition of aldehydes 106 (0.2 mmol) slowly. Stirring was continued until the starting material was no longer consumed by inspection of TLC. The reaction mixture was worked up with H2O and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and dried over by MgSO4. After removal of the solvent, a crude residue was purified by flash column chromatography (Hex/EtOAc = 2:1 ~ 3:2) to give the corresponding dispirocyclohexanes 104a-o.. 39.
(56) 3-3 光譜數據 Compound 104a 96% ee, [α]25.5 D = +2.5 (c = 0.5 in CH2Cl2); colorless oil; Rf = 0.15 (2:1 Hex/EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.01-7.94 (m, 2H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 4H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.96 (ddq, J = 12.5, 10.5, 6.5 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H);. 13. C NMR. (125 MHz, CDCl3): δ 201.7, 201.4, 199.5, 199.1, 147.1, 147.0, 144.1, 144.1, 142.9, 141.5, 140.7, 140.4, 136.5, 136.3, 135.7, 135.4, 132.1, 129.7, 123.4, 123.2, 123.0, 122.9, 122.7, 122.6, 78.1, 62.9, 62.7, 53.3, 52.8, 33.4, 15.2 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3520, 2952, 2923, 2856, 1738, 1712, 1594, 1521, 1462, 1347, 1248, 1104, 1075, 1053, 1016; HRMS (FAB) m/z calcd. for C35H25N2O9 [M+H]+ 617.1560, found 617.1563; HPLC conditions: IA column, n-hexane/2-propanol = 50/50, flow rate = 1.2 mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 29.0 min, tR (major) = 103.4 min.. 40.
(57) Compound 104b 95% ee, [α]25.5 D = +2.2 (c = 0.5 in CH2Cl2); colorless oil; Rf = 0.15 (3:2 Hex/EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.95 (ddq, J = 12.5, 10.5, 6.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.28 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H);. 13. C NMR (125 MHz,. CDCl3): δ 202.1, 201.9, 200.0, 199.6, 166.6, 166.1, 144.3, 143.1, 142.1, 141.6, 140.7, 138,6, 135.9, 135.8, 135.0, 134.9, 129.9, 129.4, 129.3, 129.3, 129.2, 129.0, 122.9, 122.7, 122.5, 122.4, 78.2, 63.3, 62.9, 53.6, 53.3, 52.0, 51.9, 33.5, 15.2 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3432, 3048, 2959, 2923, 2849, 1738, 1712, 1609, 1594, 1428, 1262, 1112, 1019; HRMS (ESI) m/z calcd. for C39H30O9Na [M+Na]+ 665.1788, found 665.1789; HPLC conditions: IA column, n-hexane/2-propanol = 50/50, flow rate = 1.2 mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 15.8 min, tR (major) = 26.3 min.. 41.
(58) Compound 104c 92% ee, [α]25.5 D = +6.2 (c = 0.5 in CH2Cl2); colorless oil; Rf = 0.24 (2:1 Hex/EtOAc);. 1. H NMR (500 MHz,. CDCl3): δ 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 1H), 6.96-6.85 (m, 4H), 4.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.94 (ddq, J = 12.0, 10.5, 6.5 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.95 (br s, 1H, OH), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 202.0, 201.8, 200.0, 199.5, 144.2, 143.1, 141.6, 140.8, 140.7, 137.6, 136.7, 136.0, 135.9, 135.2, 135.0, 130.5, 129.8 (q, J = 32.5 Hz), 129.4 (q, J = 32.4 Hz), 125.0, 124.9, 123.5 (q, J = 206.9 Hz), 123.0 (q, J = 209.1 Hz), 122.8, 122.8, 122.5, 122.5, 78.1, 63.3, 63.0, 53.5, 53.0, 33.5, 15.2 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3469, 2959, 2923, 2849, 1742, 1709, 1617, 1594, 1325, 1259, 1167, 1123, 1067, 1016; HRMS (ESI) m/z calcd. for C37H24F6O5Na [M+Na]+ 685.1426, found 685.1430; HPLC conditions: IA column, n-hexane/2-propanol = 50/50, flow rate = 1.0 mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 11.9 min, tR (major) = 75.2 min.. 42.
(59) Compound 104d 93% ee, [α]25.5 D = +4.0 (c = 0.5 in CH2Cl2); pale yellow oil; Rf = 0.17 (3:2 Hex/EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.09-6.92 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.92 (ddq, J = 12.5, 10.5, 6.5 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.00 (br s, 1H, OH), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H);. 13. C NMR. (125 MHz, CDCl3): δ 201.8, 201.5, 199.6, 199.2, 144.1, 142.9, 142.1, 141.5, 140.5, 138.7, 136.3, 136.2, 135.6, 135.3, 131.9, 131.8, 130.6, 129.6, 122.9, 122.8, 122.6, 122.5, 118.2, 117.6, 111.9, 111.4, 78.0, 63.0, 62.7, 53.6, 53.1, 33.2, 15.2 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3432, 2967, 2923, 2856, 2229, 1738, 1709, 1661, 1591, 1259, 1093, 1056, 1019; HRMS (ESI) m/z calcd. for C37H24N2O5Na [M+Na]+ 599.1583, found 599.1589; HPLC conditions: IA column, n-hexane/2-propanol = 50/50, flow rate = 1.2 mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 20.9 min, tR (major) = 109.8 min.. 43.
(60) Compound 104e 91% ee, [α]25.5 D = +4.0 (c = 0.5 in CH2Cl2); pale yellow oil; Rf = 0.20 (2:1 Hex/EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.26-7.04 (m, 3H), 6.86-6.71 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 10.5, 5.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.85 (ddq, J = 12.0, 10.5, 6.5 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 202.3, 202.2, 200.3, 199.7, 144.3, 143.2, 141.7, 140.8, 135.9, 135.8, 135.1, 135.0, 132.8, 132.6, 131.4, 131.2, 130.3, 128.2, 122.8, 122.7, 122.5, 122.4, 121.9, 121.2, 78.2, 63.4, 63.0, 53.0, 52.7, 33.6, 15.2 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3432, 2959, 2915, 2849, 1738, 1712, 1594, 1488, 1351, 1263, 1093, 1012; HRMS (ESI) m/z calcd. for C35H24Cl2O5Na [M+Na]+ 617.0898, found 617.0897; HPLC conditions: IA column, n-hexane/2-propanol = 50/50, flow rate = 1.2 mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 12.4 min, tR (major) = 60.6 min.. 44.
(61) Compound 104f 90% ee, [α] 25.5 = +3.6 (c = 0.5 in CH2Cl2); colorless D crystal; Rf = 0.20 (2:1 Hex/EtOAc); mp (oC) 219-220; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.25-7.04 (m, 3H), 6.85-6.69 (m, 3H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 10.5, 7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.85 (ddq, J = 12.5, 10.5, 6.5 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 202.3, 202.2, 200.3, 199.7, 144.3, 143.2, 141.7, 140.8, 135.9, 135.8, 135.1, 135.0, 132.6, 131.2, 130.4, 129.0, 128.2, 125.3, 122.8, 122.7, 122.5, 122.4, 121.9, 121.2, 78.2, 63.4, 63.0, 53.0, 52.7, 33.6, 15.2 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3424, 2959, 2923, 2849, 1738, 1712, 1591, 1488, 1259, 1078, 1008; HRMS (ESI) m/z calcd. for C35H24Br2O5Na [M+Na]+ 704.9888, found 704.9891; Crystal data for compound 4f at 200 (2) K: C35H26Br2O6, M 702.38, Monoclinic, P 21/c, a = 13.0262 (15) Å , b = 19.874 (2) Å , c = 27.922 (3) Å , V = 7113.9 (14) Å 3, Z = 8, Dx = 1.312 Mg/m3, µ = 2.318 mm-1, 40287 reflections, 398 parameters, R = 0.3283, Rw = 0.3591 for all data. X-ray CCDC 912729. HPLC conditions: IA column, n-hexane/2-propanol = 50/50, flow rate = 1.2 mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 13.6 min, tR (major) = 73.5 min.. 45.
(62) Compound 104g 85% ee, [α]25.5 D = +1.8 (c = 0.5 in CH2Cl2); colorless oil; Rf = 0.16 (3:2 Hex/EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89-7.74 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 4.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.05 (br s, 1H, OH), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 201.6, 201.6, 199.0, 199.0, 148.2, 147.7, 147.4, 144.1, 143.0, 141.5, 140.5, 138.8, 137.0, 136.2, 135.9, 135.7, 135.5, 135.2, 135.0, 129.2, 125.6, 124.6, 123.6, 123.0, 122.8, 122.8, 122.6, 122.4, 77.9, 63.1, 62.8, 53.1, 52.8, 33.5, 15.3 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3513, 3063, 2967, 2915, 2849, 1738, 1712, 1591, 1528, 1351, 1248, 1082, 1049, 1016; HRMS (ESI) m/z calcd. for C35H24N2O9Na [M+Na]+ 639.1380, found 639.1381; HPLC conditions: IA column, n-hexane/2-propanol = 50/50, flow rate = 1.2 mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (major) = 15.0 min, tR (minor) = 23.4 min.. 46.
(63) Compound 104h 83% ee, [α]25.5 D = +3.4 (c = 0.5 in CH2Cl2); colorless oil; Rf = 0.10 (3:2 Hex/EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.97-6.85 (m, 1H), 6.85-6.78 (m, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.72-6.64 (m, 1H), 6.45-6.29 (m, 2H), 4.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.88 (ddq, J = 12.0, 10.5, 6.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.89 (br s, 1H, OH), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 202.4, 202.4, 200.6, 199.9, 168.9, 168.4, 149.8, 149.6, 144.4, 143.3, 141.7, 141.0, 135.7, 135.6, 134.8, 134.8, 134.3, 132.1, 131.1, 129.5, 129.0, 122.7, 122.7, 122.4, 122.4, 121.1, 78.2, 63.8, 63.4, 53.2, 52.8, 33.8, 21.0, 20.9, 15.3 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3424, 3055, 2959, 2922, 2849, 1742, 1712, 1594, 1502, 1421, 1366, 1263, 1200, 1170, 1016; HRMS (ESI) m/z calcd. for C39H30O9Na [M+Na]+ 665.1788, found 665.1790; HPLC conditions: IA column, n-hexane/2-propanol = 50/50, flow rate = 1.2 mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 17.5 min, tR (major) = 40.8 min.. 47.
(64) Compound 104i 76% ee, [α]25.5 D = +3.2 (c = 0.5 in CH2Cl2); pale yellow oil; Rf = 0.17 (2:1 Hex/EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.21-7.09 (m, 1H), 6.91-6.69 (m, 3H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.46-6.34 (m, 2H), 4.13 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.88 (ddq, J = 12.0, 10.5, 6.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.86 (br s, 1H, OH), 1.81 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 202.8, 202.8, 200.9, 200.2, 144.6, 143.6, 141.8, 141.2, 137.0, 136.4, 135.4, 135.0, 134.4, 134.3, 133.8, 131.2, 130.5, 129.8, 128.6, 128.4, 122.7, 122.5, 122.3, 122.2, 78.4, 64.0, 63.6, 53.4, 53.2, 33.8, 20.8, 20.6, 15.2 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3454, 3048, 2952, 2915, 2856, 1738, 1712, 1594, 1517, 1262; HRMS (ESI) m/z calcd. for C37H30O5Na [M+Na]+ 577.1991, found 577.1987; HPLC conditions: IA column, n-hexane/2-propanol = 50/50, flow rate = 0.8 mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 16.4 min, tR (major) = 32.7 min.. 48.
(65) Compound 104j 75% ee, [α]25.5 D = +3.2 (c = 0.44 in CH2Cl2); colorless oil; Rf = 0.20 (2:1 Hex/EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.44-7.27 (m, 4H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.97-6.86 (m, 3H), 6.78-6.72 (m, 2H), 6.67-6.59 (m, 3H), 4.17 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.93 (ddq, J = 12.0, 10.5, 6.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.84 (br s, 1H, OH), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H);. 13. C. NMR (125 MHz, CDCl3): δ 202.6, 202.5, 200.7, 200.0, 144.6, 143.5, 141.8, 141.1, 136.9, 135.5, 135.2, 134.5, 134.5, 133.6, 131.3, 130.1, 128.6, 128.0, 127.5, 127.0, 122.7, 122.5, 122.3, 122.2, 78.3, 63.9, 63.5, 53.9, 53.6, 33.7, 15.3 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3446, 3055, 2959, 2923, 2856, 1738, 1712, 1594, 1454, 1262, 1093, 1019; HRMS (ESI) m/z calcd. for C35H26O5Na [M+Na]+ 549.1678, found 549.1678; HPLC conditions: IA column, n-hexane/2-propanol = 50/50, flow rate = 1.2 mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 10.8 min, tR (major) = 15.2 min.. 49.
(66) Compound 104k 80% ee, [α]25.5 D = +5.9 (c = 0.5 in CH2Cl2); colorless crystal; Rf = 0.12 (2:1 Hex/EtOAc); mp (oC) 181-182; 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 6.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 3.78 (ddq, J = 12.0, 10.5, 6.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 202.5, 202.4, 200.2, 199.2, 144.7, 143.9, 141.7, 141.1, 139.1, 135.6, 135.4, 134.8, 134.6, 134.5, 129.2, 127.8, 126.3, 126.1, 125.3, 124.4, 122.9, 122.7, 122.5, 122.5, 78.0, 64.0, 63.4, 47.4, 35.5, 29.7, 15.1 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3469, 3048, 2959, 2923, 2849, 1738, 1712, 1594, 1454, 1418, 1263, 1100, 1019; HRMS (ESI) m/z calcd. for C31H22O5S2Na [M+Na]+ 561.0806, found 561.0798; Crystal data for compound 4k at 296(2) K: C31H22O5S2, M 538.61, Monoclinic, P 21, a = 11.5063 (9) Å , b = 12.1155 (11) Å , c = 18.3088 (14) Å , V = 2537.9 (4) Å 3, Z = 4, Dx = 1.410 Mg/m3, µ = 0.252 mm-1, 16985 reflections, 662 parameters, R = 0.1808, Rw = 0.2725 for all data. X-ray CCDC 912734. HPLC conditions: IA column, n-hexane/2-propanol = 50/50, flow rate = 1.2 mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 11.3 min, tR (major) = 16.5 min.. 50.
(67) Compound 104l 90% ee, [α]25.5 D = +1.9 (c = 0.5 in CH2Cl2); colorless oil; Rf = 0.16 (2:1 Hex/EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.94 (m, 2H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.58-7.48 (m, 4H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 1H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.56 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.77 (dqd, J = 15.0, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 1.30 (dqd, J = 15.0, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 201.9, 201.6, 199.7, 199.3, 147.1, 147.0, 144.0, 143.7, 142.8, 141.5, 140.7, 140.4, 136.5, 136.3, 135.7, 135.4, 131.9, 130.1, 123.3, 123.2, 123.0, 122.9, 122.7, 122.6, 74.2, 63.0, 62.6, 52.6, 49.8, 36.3, 18.7, 6.5 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3424, 2967, 2923, 2849, 1738, 1712, 1631, 1594, 1521, 1347, 1255; HRMS (FAB) m/z calcd. for C36H27N2O9 [M+H]+. 631.1717,. found. 631.1724;. HPLC. conditions:. IA. column,. n-hexane/2-propanol = 50/50, flow rate = 1.2 mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 29.6 min, tR (major) = 148.3 min.. 51.
(68) Compound 104m 82% ee, [α]25.5 D = +1.6 (c = 0.5 in CH2Cl2); colorless oil; Rf = 0.11 (2:1 Hex/EtOAc);. 1. H NMR (500 MHz,. CDCl3): δ 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.49-7.37 (m, 4H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 10.7, 7.5 Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.76 (dqd, J = 15.0, 7.5, 3.5 Hz, 1H), 1.29 (dqd, J = 15.0, 7.5, 3.5 Hz, 1H), 0.72 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 202.0, 201.7, 199.8, 199.3, 144.1, 142.8, 141.6, 141.5, 140.4, 138.7, 136.3, 136.2, 135.6, 135.3, 131.8, 131.8, 130.6, 129.9, 122.9, 122.8, 122.6, 122.5, 118.3, 117.7, 111.9, 111.3, 74.1, 63.0, 62.6, 52.9, 50.0, 36.1, 18.7, 6.5 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3461, 3055, 2959, 2915, 2849, 2229, 1738, 1709, 1594, 1502, 1351, 1259, 1056; HRMS (FAB) m/z calcd. for C38H27N2O5 [M+H]+ 591.1920, found 591.1927; HPLC conditions: IA column, n-hexane/2-propanol = 50/50, flow rate = 1.2 mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 20.8 min, tR (major) = 147.0 min.. 52.
(69) Compound 104n 83% ee, [α]25.5 D = +3.7 (c = 0.35 in CH2Cl2); pale yellow oil; Rf = 0.20 (2:1 Hex/EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.00-7.93 (m, 2H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.58-7.47 (m, 4H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 10.6, 8.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.52 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 201.9, 201.6, 199.8, 199.4, 147.0, 147.0, 144.7, 144.1, 142.8, 141.5, 140.6, 140.3, 136.5, 136.3, 135.7, 135.3, 131.9, 129.7, 123.3, 123.2, 123.0, 122.8, 122.6, 122.6, 75.4, 63.6, 62.7, 52.6, 51.0, 41.5, 27.8, 23.7, 15.1 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3424, 3055, 2915, 2841, 1690, 1639, 1517, 1347, 1262, 1203; HRMS (FAB) m/z calcd. for C37H29N2O9 [M+H]+ 645.1873, found 645.1874; HPLC conditions: IA column, n-hexane/2-propanol = 50/50, flow rate = 1.2 mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 27.5 min, tR (major) = 165.2 min.. 53.
(70) Compound 104o 99% ee, [α]25.5 D = +3.1 (c = 0.5 in CH2Cl2); pale white oil; Rf = 0.16 (2:1 Hex/EtOAc); 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.03-7.98 (m, 1H), 7.77-7.67 (m, 4H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.13-7.03 (m, 4H), 5.19 (dd, J = 12.5, 10.4 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.08 (d, J = 12.5 Hz, 1H);. 13. C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 201.3, 201.2, 199.1, 198.5, 147.1,. 146.6, 143.8, 143.4, 142.9, 141.3, 140.7, 140.3, 136.6, 136.6, 136.3, 135.8, 135.4, 131.3, 131.1, 129.5, 129.1, 127.9, 123.3, 123.0, 122.9, 122.9, 122.8, 122.7, 77.6, 63.0, 62.3, 52.4, 51.1, 45.2 ppm; FTIR (ν/cm-1): 3432, 2982, 2923, 2849, 1716, 1646, 1517, 1347, 1252, 1089; HRMS (FAB) m/z calcd. for C40H27N2O9 [M+H]+ 679.1717, found 679.1710; HPLC conditions: IA column, n-hexane/2-propanol = 50/50, flow rate = 1.2 mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 139.9 min, tR (major) = 193.1 min.. 54.
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