2-1 新穎 1,3-茚二酮(三氟甲基)化合物應用與製備
2017 年，林教授發表一篇以 1,3-茚滿二酮(三氟甲基)109 與亞胺之衍生物 110 為起 始 物 ， 在 奎 寧 衍 生 之 方
醯
胺 催 化 劑 111 催 化 下 ， 進 行 Michael/Mannich/double acetalization/lactonization 內酯反應，建構出五個四級碳原子中心及六個立體中心之 手性的螺旋環產物 112，具有優異的產率和鏡像選擇性(式二十四)。34式二十四、有機連鎖反應
林教授推測催化劑 111 活化親電子試劑 109 與親核試劑 110，親核試劑 110 攻擊親電 子試劑缺電的碳，進行 Michael 加成反應，形成烯醇形式，再進行 Mannich 反應，會產生 螺旋環吡咯烷之衍生物中間體 113，再經由 double acetalization 形成中間體 116，最後 進行 lactonization，脫去乙醇，得到多取代的螺旋環產物 112(圖十二)。
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圖十二、反應機構之探討
林教授於 2017 年，利用 1,3-茚滿二酮(1,3-indanedione)119 與苯甲醛 120 為起始 物，在L-脯氨酸(L-proline)條件下，以甲醇為溶劑，進行Knoevenagel 縮合反應，合成 前驅物 2-亞苯基-1H-茚-1,3-(2H)-二酮 121；在除水的條件下，以乾之四氫呋喃(dry tetrahydrofuran)為溶劑，分別加入甲基二苯基磷(Methyldiphenylphosphine)、三氟乙酸 酐(Trifluoroacetic acid)、三乙胺(Triethyl amine)，進行加成反應合成出 1,3-茚滿二 酮 (三氟甲基)起始物 122，得到約 56%的產率(式二十五)。37
式二十五、合成出 1,3-茚滿二酮 (三氟甲基)起始物 122
2-1-1 雙呋喃結構之合成
使用1,3-茚滿二酮 (三氟甲基)與 4-羥基香豆素為起始物，在催化劑作用下，依序進
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行 Michael/double acetalization 反應(式二三)，希望能獲得雙呋喃結構的產物，在鍵 結生成的同時，可以建立出多個立體中心與四級碳原子中心，並得到不錯的鏡像選擇性、
非鏡像選擇性及產率，也希望將此反應形式，應用在具生理活性天然物分子合成。
式二十六、呋喃吡喃化合物之合成
2-2 催化劑之篩選
首先，使用1,3-茚滿二酮 (三氟甲基)122(0.1 mmol)與 4-羥基香豆素 123(0.12 mmol) 為起始物，以二氯甲烷(Dichloromethane)為溶劑條件，在室溫下進行反應，探討不同的催 化劑對反應的影響(表一)。
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aAll reactions were carried out with 0.1 mmol of 122 , 0.12 mmol of 123 (1.2 equiv.) and 20 mol% of OrgCat in DCM (0.25 M) at room temperature.
bdr of determined from crude 1H-NMR analysis. dDetermined from chiral HPLC analysis.
表一、有機催化劑之篩選 選擇性並沒有改變(entries 5-7)。再來使用金雞鈉鹼催化劑 VIII，反應 14 小時，在 TLC 片上呈現很多個點，因此無法分離出預期的產物 124 (entry 8)。使用具有樟腦架構的 L-脯氨酸衍生之催化劑，反應 13 小時，無法順利得到產物 124 (entry 9)。最後使用 Takemoto 催化劑 X，反應 12 小時，雖然產率下降，鏡像選擇性卻有良好的表現(entry 10)，因此以 化合物 X 作為最佳化之催化劑條件，進行後續之反應條件的篩選，希望能有效提升產率和 鏡像選擇性。
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aAll reactions were carried out with 0.1 mmol of 122 , 0.12 mmol of 123 (1.2 equiv.) and 20 mol% of OrgCat in D (0.25 M) at room temperature.
bdr of determined from crude 1H-NMR analysis, dDetermined from chiral HPLC analysis.
表二、溶劑效應
以Takemoto 催化劑 X，來進行溶劑的篩選，首先以二氯甲烷(dichloromethane，DCM)，
反應 12 小時，得到的產率不佳，但極佳的鏡像選擇性；再來篩選了三氯甲烷(chloroform，
CHCl3)及 1,2-二氯乙烯(1,2-Dichloroethene，DCE)，嘗試將反應時間拉長，發現產率有 些微的提升(32-39%)，但是鏡像選擇性卻大幅下降(53-33%)，表現不太理想(表二、entries 1-3)。接著嘗試低極性的溶劑如甲苯(toluene)，產率及鏡像選擇性的表現不勘理想(表二、
entry 4)。然後篩選高極性溶劑如乙酸乙酯(Ethyl acetate，EA)
、四氫呋喃(Tetrahydrofuran，THF)、乙腈(Acetonitrile)，得到的產率及鏡像選擇性表現不 理想(表二、entries 5-7)。最後篩選了二甲苯(xylene)，產率及鏡像選擇性沒有得到好的結果 (表二、entry 8)。因此決定以二氯甲烷(dichloromethane，DCM)為最佳的溶劑條件，接下來 進行溫度的篩選，希望能有效的改善產率及鏡像選擇性。
25 temperature. bdr of determined from crude 1H-NMR analysis. dDetermined from chiral HPLC analysis.
表三、溫度效應 十三)。HPLC conditions: OD-H column, n-hexane/IPA = 88/12, flow rate = 1.0mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 16 min, tR (major) = 36 min.
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aAll reactions were carried out with 0.1 mmol of 122 0.12 mmol of 125 (1.2 equiv.) and 5 mol% of catalyst in DCM (0.5 M) at given temperature. bIsolated yield. cdr of determined from crude 1H-NMR analysis dDetermined from chiral HPLC analysis. eChanging solvent by H
2O
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3 Toluene 0 oC 3h 89% >20:1 4 EA 0 oC 3h 86% >20:1 5 CH3CN 0 oC 2h 86% >20:1
aAll reactions were carried out with 0.1 mmol of 122, 0.12 mmol of 125 (1.2 equiv.) in solvent (0.25 M) at 0oC. bIsolated yield. cdr of determined from crude 1H-NMR analysis .
表五、溶劑之篩選
以不使用催化劑作為最佳化的條件，針對溶劑的不同性質，來進行溶劑的篩選；當篩 選了含氯溶劑，首先篩選二氯甲烷(dichloromethane，DCM)，並在0 oC 下，反應 3 小時，
皆具有優越的產率及非鏡像選擇性(表五， entry 1)；以三氯甲烷(Chloroform，CHCl3)為 溶劑，產率些微的下降(表五，entry 2)。接下來篩選低極性的溶劑如甲苯(toluene)，產 率有稍微上升(表五，entry 3)。最後，篩選了乙酸乙酯(Ethyl acetate，EA)及乙腈 (Acetonitrile)，發現產率沒有明顯的增減，而非鏡像選擇性則有不錯的結果(表五， entries 甲烷為溶劑，反應濃度為 0.25 M，進行 Sulfa-Michael/amino-cyclization/acetalization 反應。並使用不同的取代基芳香環 1,3-茚滿二酮(三氟甲基) 122a-e 與 2-胺基苯硫酚 125，
依照拉電子及推電子基之強弱來分別，希望能得到高的產率與傑出的非鏡像選擇性。
Entrya R1 Time Yield(%)b drc
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aAll reactions were carried out with 0.1 mmol of 122, 0.12 mmol of 125 (1.2 equiv.) in DCM (0.25 M) at 0oC. bIsolated yield. cdr of determined from crude 1H-NMR analysis .
表六、取代基效應 物 126 之粗產物，可以經由核磁共振儀(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy,NMR)
1 4-NO2 3 h 126a 92 >20:1
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決定其非鏡像異構物的比例(diastereomeric ratio,dr)，再來，粗產物經由管柱層析純 化後，得到之產物再以氫譜(1H-NMR)、碳譜(13C-NMR)及 X-Ray 單晶繞射鑑定產物結構，並 以高效能液相層析儀(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)、紅外線光譜儀 (Infared Spectroscopy,FT-IR)鑑定產物之化學結構。
2-9-1 X-Ray 單晶繞射結構分析
多取代呋喃[2,3,e][1,4]噻嗪酮結構 126，經由 X-Ray 單晶繞射結構解析鑑定。
(Crystal data for compound 126 at 200(2) K:C24H15ClF3NO3S，M 489.88，
Monoclinic，P21，300 parameters，R1 = 0.0381,wR2 = 0.0808 for all data，
d19766)(圖十一)
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圖十五、產物 126 的1H-NMR 光譜圖
在化學位移 6.39 - 7.9 ppm 為產物結構中苯環之氫數，總共有 12 個氫數，符合苯環 上的氫數；從高場(up field)到低場(down field)進行分析，而羥基(hydroxyl)上面的氢 之化學位移為 3.37 ppm，次甲基(methine)之氫的化學位移為 4.34 ppm，胺基(amine)上 面的氫之化學位移為 4.89 ppm，以上這三個分裂為單重峰(singlet)的形式；接下來會進 行 D2O 的測試，來證明說在 3,37 ppm 為羥基(hydroxyl)上面的氫。
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圖十六、多取代呋喃噻嗪酮之氘置換實驗
經由加入 D2O 做測試，發現在 3.36 ppm 的單重峰消失，而在 1.60 ppm 的水峰也消失，
在圖中也同時發現在 4.89ppm 的胺基(amine)上面的氫發生化學位移到 4.9ppm，原因是在 進行氘置換實驗途中，胺基也是有交換只是速度相較於羥基來的慢，在積分的時候回變成 0.4ppm，最後可得知 3.37ppm 的單重峰為羥基(hydroxyl)上面的氫。(圖十三)
碳譜分析
經由13C-NMR 及 DEPT 135 及 DEPT 90 碳譜分析得知，化學位移在 63.70 ppm 為次甲基
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(methine)的訊號，化學位移為、63.70 ppm、107.34 ppm、150.56ppm 為四級碳，由
13C-NMR 分析得知，總共有 24 根訊號，跟產物符合(圖十四)。
圖十七、13C-NMR、DEPT 135 及 DEPT 90 分析
非鏡像選擇性比例分析
經由1H-NMR（400 Hz，CDCl3）光譜圖進行圖譜分析，比對圖十五的上下兩張光譜，
在上圖粗產物所測得光譜，而下圖為經過管住層析純化所得的光譜。由下圖中，羥基 (hydroxyl)上面的氢之化學位移為 3.37ppm，次甲基(methine)之氫的化學位移為 4.34 ppm，
胺基(amine)上面的氫之化學位移為 4.89ppm，而在上圖中沒有看到其他成對的氫譜訊號，
DEPT-90
DEPT-135
13C-NMR
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因此可以證明在這張圖中，其非鏡像選擇性比例為>20:1。
圖十八、非鏡像選擇性比例分析
2-10 反應機構之探討
推測反應機構如下，首先 2-胺基苯硫酚 125 之硫醇，攻擊 1,3-茚滿二酮(三氟甲基) 化合物 122 上缺電子之α-碳，進行 Sulfa-Michael 加成反應，形成中間體 127，經由去質 子化形成中間體 128，這是胺基團攻擊羰基團之羰，電子轉移到氧上，進行 amino-cyclization 環化反應，形成中間體 129，最後，醇基的氧上電子與酮基進行 acetalization 縮醛反應，得到多取代產物呋喃噻嗪酮126 (圖十二)。
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圖十九、反應機構之探討 2-11 結論
透過 Knoevenagel 縮合反應，利用 1,3-茚滿二酮(1,3-indanedione) 119 與苯甲醛 120`合成出前驅物 2-亞苯基-1H-茚-1,3-(2H)-二酮 121，再經由三氟醋酸的加成下，製備 像選擇性(up to >20:1 dr)之多取代呋喃[2,3,e][1,4]噻嗪酮結構 126，並同時建立三個 四級碳及四個立體中心，其產物的結構可藉由1H-NMR、13C-NMR 及 X-ray 單晶繞射結構分析 鑑定之，也希望此產物可以應用在藥物合成及生物方面相關的領域(式二十七)。
式二十七、有機三步反應
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