經由Sulfa-Michael/Amino-cyclization/Acetalization非鏡像選擇性合成外消旋呋喃[2,3-e][1,4]噻嗪酮架構

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(1)國立臺灣師範大學化學系 Department (Graduate institute) of Chemistry National Taiwan Normal University. 碩士論文. 經由 Sulfa-Michael/Amino-cyclization/Acetalization 非鏡像選擇性合成外消旋呋喃[2,3-e] [1,4]噻嗪酮架構. Diastereoselective Synthesis of (±)-Furo[2,3-e][1,4] thiazinone scaffold via Sulfa-Michael/Amino-cyclization / acetalization. 指導教授：陳焜銘博士研究生：黃正維. 中華民國一 ○ 七年七月.

(2) 謝誌回想在大四的時候，為了想要對化學更專精，因此報考了台師大化學系研究所，一直找不到教授的我，幸好遇上了陳焜銘老師，很感謝老師這兩年的教導，雖然剛開始的我對實驗及一些基礎知識都不太熟，但老師都很認真的教導我，希望在口試的時候能全力以赴，不辜負老師的期望，也很感謝我的碩士好同學黃千益、余純瑋當我實驗有困難時，很熱心的幫助我，並提供一些想法給我，讓我更有動力做下去，也讓我認知到一些人生道理，希望我們三個都能順利通過口試，並拿到碩士學位，也感謝賴羽庭學姊及邱澔瑜學長很認真地教我實驗的技巧，雖然我總是沒把你們的話聽進去，每次教一遍我就忘一遍，讓你們有時候對我很火大，但是有了你們這些教導，讓我實驗技巧越來越進步；還有謝謝劉紀顯學長，剛進實驗室的時候很認真地教我們測 NMR，我可能是你最頭痛的，你教了我很多次但是我每次都忘掉，讓你有時候會對我大聲罵我，我知道你這樣是對我好，還有很感謝你教導我無機還有一些基本的化學知識，讓我到現在能漸漸地成長，謝謝趙姿晴學姊、吳佳瑀學姊、高勤為學長，當我有實驗困難的時候都很熱心的幫助我，雖然你們有時候會嘴砲我，但我都知道你們這樣是希望我能進步。回想起實驗室的生活，每天都很早起去實驗室打拼，那時候做實驗一直遇到瓶頸，失敗了很多次，身邊的同學及學長姐給我的建議，堅持下去一定會有好的成果，也很感謝同 hood 印度人 Raju，給了我很多實驗的建議，並教導了我一些技巧，雖然我總是讓你很頭痛，總是忘掉你教我的東西，我現在也慢慢把你教的東西牢記在腦海中，希望自己在口試有能好的結果，讓我這兩年的努力不會白費。最後感謝我大學的學妹柳姿瑄，認識了你一段時間，雖然覺得你有時候很愛嘴砲我，但是只要我有困難，你都會熱心的協助我並給予我支持，讓我更有信心做下去；還有郁婷、映喬學姊，感謝你們教了我一些做人的道理，當我遇到困難的時候如何去應對，也從旁協助了我一些事情，讓我漸漸走出低潮，朝.

(3) 自己的目標前進；還有感謝我的大學同學、學長姐以及高中同學，從認識你們開始到現在，每天都打電話跟你們聊天，並且還約出去玩，這些日子真的很令人懷念，等我口試順利結束再揪一波大家好好聚一聚，希望我們的友誼永遠下去，感謝我的家人在我碩士班兩年無時無刻的從旁支持我，雖然有時候心情不好會對你們發怒，真的很對不起，我會盡量控制好自己的情緒，不再讓你們為我操心，並且希望自己未來能找份好工作，來感恩你們的照顧；最後感謝在碩士班這兩年幫助我的所有人，希望能順利通過口試.

(4) 簡歷作者:黃正維生日:民國 83 年四月十四日藉貫:新北市學經歷: 民國 102 年畢業於私立方濟中學民國 105 年畢業於國立屏東大學應用化學系民國 107 年畢業於國立台灣師範大學化學系碩士班.

(5) 中文摘要本文利用有機分子進行有機反應，發展具有高非鏡像選擇性之官能基的呋喃噻嗪酮結構。本實驗利用 1,3-茚滿二酮 (三氟甲基)與 2-胺基苯硫酚為起始物，在沒有催化劑的條件下，進行 Sulfa-Michael/amino-cyclization/acetalization 反應，得到多取代的呋喃 [2,3,e][1,4]噻嗪酮結構，並同時建立三個四級碳及四個立體中心，具有傑出的產率(高達 95%)及優異的非鏡像選擇性(高達 >20:1)。此外，也經由單晶繞射 X-ray 確認其產物的相對立體組態；也期許本實驗可應用在天然物合成及相關生物應用方面。. 關鍵字：硫麥克加成反應、胺環化反應、縮醛反應、呋喃噻嗪酮.

(6) Abstract In this thesis, organic molecules were used for organic reactions to develop furothiazinone structures. with. diastereoselective. functionalized. groups.. In. this. experiment,. Sulfa-Michael/amino-cyclization/acetalization reaction was performed by using 1,3-indanedione (trifluoromethyl) and 2-aminothiophenol as the initial starting materials in the absence of a catalyst.. Multi-substituted. furo[2,3,e][1,4]thiazinone. structure,. and. the. simultaneous. establishment of three quaternary carbons and four stereocenters, with excellent yields (up to 95%) and diastereoselectivities (up to >20:1). In addition, the corresponding relative three-dimensional configuration of the product was also confirmed via single crystal diffraction X-ray; it is also expected that this experiment can be applied in the synthesis of natural products and related biological applications.. Key words：Sulfa-Michael addition 、amino-cyclization、acetalization、furothiazinone.

(7) 目錄第一章. 緒論……………………………………………………………………1. 1-1. 前言……………………………………………………………………1. 1-2. 有機不對稱共價催化…………………………………………………2. 1-3. 有機不對稱非共價催化………………………………………………5 1-3-1. 單氫鍵催化模式………………………………………………5. 1-3-2. 雙氫鍵催化模式………………………………………………6. 1-4. Michael 加成反應……………………………………………………8. 1-5. Amino-cyclization 反應……………………………………………12. 1-6. Acetalization 反應…………………………………………………13. 1-7. 有機不對稱連鎖反應…………………………………………………15. 1-8. 噻嗪酮化合物之應用…………………………………………………17. 1-9. 2-氨基苯硫酚之應用反應……………………………………………18. 1-10. 研究動機………………………………………………………………19. 第二章. 實驗結果與討論………………………………………………………20. 2-1. 新穎 1,3-茚二酮(三氟甲基)化合物應用與製備……………………20 2-1-1. 雙呋喃結構之合成……………………………………………21. 2-2. 催化劑之篩選…………………………………………………………22. 2-3. 溶劑之篩選……………………………………………………………24. 2-4. 溫度之篩選……………………………………………………………25. 2-5. 呋喃噻嗪酮化合物之合成……………………………………………27. 2-6. 催化劑之篩選…………………………………………………………27. 2-7. 溶劑之篩選……………………………………………………………28. 2-8. 取代基效應……………………………………………………………29. 2-9. 五環產物之結構分析…………………………………………………30 X-Ray 單晶繞射結構分析……………………………………31. 2-9-2. NMR 光譜分析………………………………………………31. 2-10. 2-9-1. 2-11 第三章 3-1. 反應機構之探討………………………………………………………35 結論……………………………………………………………………36 實驗部分………………………………………………………………37 分析儀器及基本實驗操作……………………………………………37.

(8) 3-2. 實驗步驟………………………………………………………………39. 3-3. 光譜數據………………………………………………………………40. 第四章. 參考文獻…………………………………………………………………48. 附錄一. 1H-NMR、13C-NMR. 光譜圖………………………………………….50. 附錄二. X-ray 結構解析與數據…………………………………………………82.

(9) 第一章 1-1. 緒論. 前言化學是研究自然界中物質的組成、分子的結構變化、官能基的型態，並探討原子分子. 之間的相互作用。化學領域可分為有機化學（organic chemistry）、無機化學（inorganic chemistry）、物理化學（physical chemistry）、分析化學（analytical chemistry），其中有機化學與生活關聯性很高，其探討範圍主要為碳氫化合物，是由碳、氫、氮、氧、硫和鹵素等等元素所組成的，其應用很廣，包括醫療、藥物、食品、化妝品…等等。在 19 世紀以前，普遍認為有機物只能在動物或植物體內產生生命力，人工只能合成無機物，不能合成有機物。1828 年德國化學家弗里德里希·維勒(Friedrich Wöhler)，首次利用無機物質氰酸鉀與硫酸銨，在加熱反應條件下，成功合成尿素，打破有機化學領域的生命力理論，也開啟了有機化學的研究（如式一）1,2. 式一、氰酸鉀與硫酸銨合成尿素在大自然界中，大多數的有機分子都是有掌性（chirality）的性質。掌性（chirality）是跟對稱的性質有關，其鏡像（mirror image）有個碳原子，分別連接四種不同的原子或官能基團，不能與原物體互相重疊，就像是我們的左手和右手互為鏡像，不能相互重疊；此原子稱為掌性中心（chiral center），其兩個分子互為鏡像，而不能相互重疊的稱作鏡像異構物（enantiomer）（圖一）。3,4 在正常的環境下，鏡像異構物間具有相同的物理性質與化學性質，例如：具有相同的沸點、熔點、密度、及溶解度；而在掌性的環境下，鏡像異構物的性質不太一樣。以香旱芹酮（carvone）為例（如圖二），為萜類化合物中的其中一種，存在天然的精油中，但是在香芹（Carum carvi），留蘭香（Mentha spicate）和蒔蘿的種子油含量比較高；在香旱芹酮之中（carvone）又可以分為(4S）-香旱芹酮和（4R） -香旱芹酮，其中（4S）-香旱芹酮具有香菜味，其用途可用在芳香療法和替代藥物方面；而（4R）-香旱芹酮其具有薄荷的味道，其用途是對於體型肥胖及高脂肪飲食的動物具有抑制效果。5 1.

(10) 在藥物方面的發展，沙利賣邁（thalidomide），在 1960 年代的時候，沙利賣邁應用在鎮靜劑及可以預防妊娠性嘔吐，此藥物是以外消旋（racemic）的方式呈現，當時人們認為此藥物具有鎮靜睡眠、抗菌特性、無毒，認為是相當良好的藥物。但經過一年之後，懷孕孕婦用此藥物後，會造成畸形胎兒海豹孳症的產生，此異構物的藥物對人體產生不同的生理作用。到了現在，化學家發現沙利賣邁可以抑制癌細胞血管新生的特殊藥理特性，及抑制發炎與免疫調節作用。化學家研究之後，（R）-沙利賣邁是對人體沒有害的，但（S） -沙利賣邁是造成海豹肢症的原因。事件發生後，人們意識到藥品安全的重要性，也讓在 6. 研發藥物的時候，重視其藥物的性質及毒性；也促進有機化學合成的發展。. 圖一、鏡像異構物. 圖二、香旱芹酮（carvone）以及沙利賣邁（thalidomide）. 1-2 有機不對稱共價催化在 2000 年，David W. C. MacMillan 教授對有機催化劑的定義如下:利用小的有機分子作為催化劑，參與反應的進行，得到具有高光學純度的化合物；其特點是堅固耐用、無毒性、安全性高、加入少量的催化劑(30 mol%)促進反應進行，可經由回收方式，重複在使用，非常的環保，合乎經濟效率的合成方式。7 2.

(11) 有機催化可以分為兩種類型，一種是共價鍵催化(covalent bond catalysis)，另一種是非共價鍵催化(non-covalent bond catalysis)；在共價鍵催化中，最主要以二級胺 (secondary amine)化合物為主，可提升親電子或親核性質；二級胺(secondary amine)會先與羰基反應，形成烯胺(enamine)與亞胺離子(iminium ions)，其中又以 L-脯胺酸 (proline)3 及其衍生物最多人廣範使用。在 2000 年，List 教授發表了當以 L-脯胺酸 3 當作催化劑，並以丙酮 1 和醛類 2 作為起始物進行反應，藉由 L-脯胺酸 3 活化上述兩者，形成烯胺 5 再與醛類 2 作用生成中間體 6，經由分子間不對稱 aldol 反應，形成亞胺離子，最後水解，脫去催化劑 3，得到產物 4；此反應得到不錯的產率(68-97%)和高的鏡像選擇性(76-99%)(式二)。8. 式二、L-脯胺酸 4 催化進行分子間 aldol 反應之反應機構. 在 2002 年的時候，List 教授發現，當以醛類 7 和偶氮二甲酸酯 8 作為起始物，在 L脯胺酸的催化作用下，形成烯胺(enamine)，並經由分子間不對稱 α-amination，而形成亞胺離子(iminium ions)並帶有聯胺(hydrazine)架構，水解脫去催化劑，再加入硼氫化鈉(Sodium borohydride)，將醛類還原得到醇的產物 9；得到很高的產率(>97%)及鏡像選擇性(>95%)；這是首次使用烯胺進行 α-amination 的例子(式三)。9. 3.

(12) 式三、L-脯胺酸催化進行分子間 α-amination 反應. 使用二級胺 11 與烯醛類 10 進行催化反應時，首先以二級胺 11 催化劑，活化共軛雙鍵上的α,β-不飽和羰基(α,β-unsaturated carbonyl)分子，形成亞胺離子(iminium ions)12，此反應降低羰基分子上的 LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital)的能階能量，藉此增加親電子性，此時親核試劑在 β-碳上進行 1,4-加成反應(1,4-addition)，形成烯胺(enamine)13 分子，增強羰基分子上的 HOMO (Lowest Occupied Molecular Orbital)的能階能量，最後加入水解，脫去催化劑，得到在α和 β 碳上的產物 14，同時建立兩個新的立體化學中心(式四)。10. 式四、烯酮類亞胺離子中間體與烯胺的催化模式在 2000 年 List 教授發表第一個使用 L-脯胺酸催化劑之後，以 L-脯胺酸為主架構的催化劑，陸陸續續地被發展出來，應用在各種類型的不對稱反應當中(圖三)。. 4.

(13) 圖三、L-脯胺酸衍生之共價有機催化劑. 1-3 有機不對稱非共價催化非共價催化定義為起始物與催化劑不會產生共價鍵結，而是藉由氫鍵或是分子間的作用力互相影響，由於催化劑的分子結構可提供掌性環境，達到控制立體選擇性的結果。非共價催化又分成單氫鍵與雙氫鍵兩種催化模式。其中單氫鍵催化模式以磷酸、聯二萘酚衍生物為主；而在雙氫鍵催化模式以尿素(urea)、硫尿素(thiourea)、奎寧(quinine)的衍生物較 11. 為常見，以上這些具不同性質的催化劑會影響反應的進行(圖四)。. 奎寧(quinine)又稱金雞鈉霜，在化學上稱作金雞鈉鹼，1820 年時，科學家佩爾蒂埃和卡芳杜首次在金雞鈉樹的樹皮中萃取出奎寧，可用於治療瘧疾和焦蟲症，由於奎寧為手性的分子，科學家開始研發出奎寧衍生物相關的催化劑。12. 圖四、非共價之有機催化劑. 1-3-1 單氫鍵催化模式在 2004 年，Akiyama 首次利用具有手性的 1,1-聯-2 萘酚衍生物 17，作為布忍斯特酸的催化劑，再以起亞胺分子(Aldimine)15，與親核試劑烯酮矽烷縮醛(Ketene silyl 5.

(14) acetal)16，進行分子不對稱 Mannich reaction，得到產物 18，在此反應中，得到良好的產率(65-100%)及優異的鏡像選擇性(81-96%)(式五)。13. 式五、以布忍斯特酸催化進行不對稱 Mannich reaction. Akiyama 推測此反應是藉由催化劑 17 與親電子試劑 15 產生氫鍵作用力，控制其立體選擇性，並活化了親電子試劑，使親核試劑攻擊亞胺上缺電子的碳，進行分子不對稱 Mannich reaction，可得到產物 18(圖五)。. 圖五、磷酸催化之反應機構. 1-3-2 雙氫鍵催化模式 1998 年，Jacobsen 教授首次發表出以亞胺衍生物(imine)19 作為起始物，在雙官能基催化劑尿硫素衍生物(thiourea)21 氫鍵作用下，活化亞胺上的氮，進行氰化反應之 Strecker reaction，控制其立體位向選擇性，得到產物 22 具有良好的產率(65-92%)和高的鏡像選擇性(>80% ee) (式六)。14. 6.

(15) 式六、以雙官能基催化劑進行不對稱 Strecker reaction. 在 2003 年，Takemoto 教授將硫尿素衍生之三級胺的有機催化劑 25，在雙氫鍵作用下，進行分子不對稱 Michael 加成反應，可得到好的產率(80%)和優異的鏡像選擇性(89%)。此預測反應機構以 β-硝基苯乙烯（β-nitrostyrene）23 與丙二酸甲二酯(Dimethyl malonate)24 當作起始物，催化劑 25 的三級胺鹼性官能基會先將丙二酸甲二酯(Dimethyl malonate)24 去質子化(deprotonation)，形成烯醇，並藉由硫尿素架構部分與 β-硝基苯乙烯（β-nitrostyrene）23 形成雙氫鍵，活化親電子性質，並將之分子結構固定，這時丙二酸甲二酯(Dimethyl malonate)24 可經由 si-face attack 進行 Michael 加成，最後得到產物 26(式七)。15. 式七、利用雙氫鍵催化劑來進行不對稱 Michael 加成反應. 在 2005 年，Soós 教授使用奎寧結合硫尿素分子的催化劑 33，以查爾酮(chalcone)31 和 7.

(16) 硝基甲烷(nitromethane)32 作為起始物，在催化劑 33 雙氫鍵作用下活化查爾酮，三級胺去質子化硝基甲烷，進行分子不對稱 Michael 加成反應，建構出手性中心，最後得到產物 34，具有良好的產率(80-97%)以及優異的鏡像選擇性(89-98%)(式八)。16. 式八、以雙官能基有機催化劑進行不對稱 Michael 加成反應. 1-4 Michael 加成反應 1,4-加成反應又稱為麥可加成反應或是共軛加成反應，是有機化學中很重要的合成反應之一，是建構碳-碳鍵常用的方法之一。在 1887 年，Michael 教授發現利用丙二酸二乙酯(diethyl malonate)31 和肉桂酸乙酯(ethyl cinnamate)32 作為起始物，利用乙醇做為溶液，在鹼性條件下，進行 1,4-加成反應，可以得到最後的產物 33(式八)。此預測的反應機構在鹼性條件下，將丙二酸二乙酯(diethyl malonate)31 去質子化(deprotonation)，形成帶烯醇化合物 31，再與肉桂酸乙酯 32 進行 1,4-加成反應得到烯醇化合物 34，最後進行質子化(protonation)，得到最終產物 33。17. 式九、Michael 加成反應以及其反應機構. 在 2008 年，Du 教授使用硫尿素衍生之三級胺的催化劑 37，進行選擇性 Michael 加 8.

(17) 成反應，並以親核試劑 2-羥基-1,4-萘醌 35 和具有強親電子性質的硝基烯分子 36，藉由催化劑 37 中部分硫尿素架構與硝基之間，產生氫鍵作用下，在 2-羥基-1,4-萘醌 35 經由 re-face attack，對硝基烯分子 36，進行分子不對稱 Michael 加成反應，得到產物 38，具有良好產率(61-85%)和優異的鏡像選擇性(89-99%)(式十)。18. 式十、經由氫鍵催化進行 Michael 加成反應. 1982 年，Mukaiyama 教授首次利用 L-脯胺酸衍生之催化劑 41，進行 Sulfa-Michael 反應，以環烯酮化合物 39 與硫醇化合物 40 為起始物，催化劑 41 先跟硫醇化合物 40 產生氫鍵，形成硫醇複合物，由於此分子結構堅固，當催化劑 41 上的胺基團很大的時候，其鏡像選擇性降低；在甲苯非極性質子溶劑下，硫醇陰離子受到π-π鍵交互作用而穩定，經由下方進行 re-face attack，對環烯酮化合物 39，進行分子不對稱 Sulfa-Michael 加成反應，得到產物 42，其具有產率(64-83% )和鏡像選擇性(47-88% ee)有好的結果(式十一)。19. 式十一、經由氫鍵催化進行 Sulfa-Michael 加成反應及反應機構. 在 2008 年，Enders 教授使用硫尿素有機催化劑 45，利用 α,β-不飽和磺酸鹽化合物 43 和硫醇類化合物 44 作為起始物，進行 sulfa-Michael 加成反應，建構含有一個立體 9.

(18) 中心的產物 46，且有好的產率(24-92%)及適中的鏡像選擇性(33-64%)(式十二)。20. 式十二、以雙氫鍵進行 Sulfa-Michael 加成反應. 在 2013 年，楊教授發表以去甲基之奎寧丁衍生的有機催化劑 49，並以α,β-未飽和之二取代的硝基烯烴 47 和硫醇化合物 48 作為起始物，進行選擇性的 Sulfa-Michael 不對稱加成反應，其得到之產物 50 的產率(85-97%)及鏡像選擇性(85-97% ee)都有不錯的結果 (式十三)。21. 式十三、以奎寧催化劑進行 Sulfa-Michael 反應. 楊教授推測催化劑 49 之三級胺會去質子化(deprotonation)親核試劑 48，同時與親電子試劑 47 產生氫鍵的作用，除了控制其立體化學，也活化了親電子試劑，使親核試劑 48 從β-位置攻擊較缺電子的碳，進行不對稱 Sulfa-Michael 加成反應，最後再去質子化，脫去催化劑 49，得到產物 50(圖六)。21. 10.

(19) 圖六、反應機構之探討. 在 2014 年，Du 教授發表一篇以α,β-不飽和 N-醯化之琥珀醯亞胺 53 與硫醇化合物 54 為起始物，利用奎寧衍生之方醯胺的有機催化劑 55 ，進行有機不對稱 SulfaMichael/thioesterification 加成酯化反應，得到的產物 56 具有傑出的產率(>99%)及優異的鏡像選擇性(>96% ee)(式十四)。22. 式十四、Sulfa-Michael/thioesterification 加成酯化反應. Du 教授推測其催化劑 55 之三級胺鹼性官能基，對硫醇化合物去質子化 (deprotonation)，藉由硫尿素架構部分與α,β-不飽和 N-醯化之琥珀醯亞胺 53，形成雙氫鍵交互作用，活化其親電子性質，硫醇化合物 54 經由 Si-face 攻擊α,β-不飽和 N-醯化之琥珀醯亞胺 53，進行 Sulfa-Michael 加成反應；由於硫醇過當量的，催化劑 55 之三 11.

(20) 級胺鹼性官能基再次去質子化，進行 thioesterification，脫去琥珀醯亞胺，得到產物 56(圖七)。22. 圖七、反應機構之探討. 1-5 amino-cyclization 反應 2008 年，龔教授首次發表以α,β-未飽和的醛類 57、一級胺 58、乙醯乙酸 59，藉由手性的 1,1- 聯 -2 萘酚衍生物為催化劑 60 ，進行三階反應，並由 Michael/Aminocyclization/Hydration 反應下，成功的合成多取代的二氫吡啶化合物 61，可以得到傑出的產率(62-85%)及優異的鏡像選擇性(>98%)(式十五)。23. 12.

(21) 式十五、有機不對稱三階反應. 1-6 Acetalization 反應縮醛(Acatal)是有機化合物碳上連接兩個烷氧基，一個烴基及一個氫的化合物；而縮酮(Ketal)則是碳上有連接兩個烷氧基及兩個烴基的有機化合物，縮酮可以由醛和酮反應得到半縮酮，再將半縮酮與醇反應，產生縮酮；縮醛和縮酮在有機合成上，可廣泛的應用作為羰基之保護基。24 Acetalization 簡單的來說，以羥基基團作為親核試劑，其上的氧具有親核性質，並對羰基上缺電子的碳進行親和性加成反應，可稱為 Acetalization。在 1996 年，Wadgaonkar 教授表以酮類 62 與二醇類之衍生物 63 作為起始物，在硫酸化氧化鋯 64 之催化劑作用下，藉由加熱迴流，進行 Acetalization 反應，得到羰基上保護的產物 65，得到良好的產率(65-98%)(式十六)。25. 式十六、以酮類 62 與二醇類之衍生物 63 進行 Acetalization. 在 2011 年，李教授發表一篇以環己酮-2-甲醛 66 與 2-羥基硝基苯 67 為起始物，藉由硫尿素衍生之催化劑 68，進行有機不對稱 Michael/acetalization 反應，並建構具有螺旋環之吡定的產物 69，其具有適中的產率(69%)及優異的鏡像選擇性(>99%)(式十七)。26. 式十七、有機催化之 Michael/Acatalization 反應. 13.

(22) 李教授推測催化劑 68 上之部分硫尿素結構活化 2-羥基硝基苯 67，產生分子間氫鍵交互作用，三級胺作為布洛鹼，幫助醛酮類化合物的烯醇化(enolization)，經由 re-face 攻擊，進行 Michael 加成反應，得到中間體 71，再經由 Acetalization 反應，形成中間體 72，最後再加入 PCC 氧化，得到帶有螺旋環吡定衍生物之產物 69(圖八)。26. 圖八、反應機構之探討. 2013 年，List 教授以二元醇化合物 73 與醛類化合物 74 當作起始物，並利用聯萘酚磷酸酯衍生的有機催化劑 75，進行有機不對稱 Acetalization，得到產物 76，具有好的產率(72-93%)及優異的鏡像選擇性(83-99% ee)(式十八)。27. 式十八、二元醇化合物 73 與醛類化合物 74 進行有機不對稱 Acetalization. List 教授推測二元醇 73 上的羥基，對醛類化合物 74 之缺電子的碳進行 Acetalization 反應，形成中間體 77，藉由質子轉移的方式，形成中間體 78，並脫水得到 14.

(23) 帶有正氧離子的中間體 79，在另一個羥基團透過 Acetalization 反應，得到縮醛產物 76。 27. 圖九、Acetalization 反應機構之探討. 1-7 有機不對稱連鎖反應 2000 年，有機不對稱反應研究領域逐漸興起，由於繁瑣的合成方式及消耗，產率的提升有所限制，在這幾年中，現代有機化學家致力於利用簡單的步驟，合成出具生理活性以及藥物性質的天然物。基於原子經濟效益與符合綠色化學宗旨，有機化學家發展有機催化連鎖反應(organocascade reaction)，利用多步的連續性反應，進行多個反應，有效的建立朵個共價鍵的反應形式，並合成多官能基的複雜分子，同時控制立體化學中心與鏡像選擇性。此反應的優點為反應時間短、高效率、安全、反應條件好，如將有機催化連鎖反應，應用於合成天然物方面是當前的發展趨勢。在 2000 年，Enders 教授首次發表以直線型醛類 80、硝基烯類 81 及α,β-不飽和醛類 82 為起始物，並以 L-脯胺酸衍生催化劑 83 作用下，進行三階的連鎖反應，透過 Michael/Michael/aldol 縮合反應，合成多取代的環己烯醛化合物 84，並建立出四取代的環己烯醛，產生連續三個碳-碳鍵，且擁有四個立體中心，得到不錯的產率(58%)及優異的鏡像選擇性(>99% ee)及非鏡像選擇性(>20:1 dr)(式十九)。. 式十九、Michael/Michael/aldol 進行有機不對稱連鎖反應 15.

(24) 首先 L-脯胺酸衍生催化劑 83 活化直線型醛類 80，形成帶有親核性之烯胺分子，再與硝基烯類 81 進行第一次 Michael 加成反應，經由水解，脫去催化劑，形成中間體 85，被釋出的催化劑 83 活化α,β-不飽和醛類 82，並形成帶有親電子性之亞胺離子並與中間體 85，進行第二次 Michael 加成反應，得到烯胺之中間體 86。然後，經由分子內縮合反應 (intramolecular aldol condensation），可以產生亞胺中間體 87，最後水解，脫去催化劑，得到多取代的環己烯產物 84(圖十)。28. 圖十、Michael/Michael/aldol 反應機構探討. 在 2014 年，Enders 教授發表以 1,3 雙酮分子 88 與硝基烯分子 89 及亞胺分子 90 作為起始物，利用微量的方醯胺(squaramide)衍生之催化劑 91 催化下，進行三階連鎖反應，並經由 Michael/aza-Henry/cyclization 反應，得到四氫吡啶(tetrahydro pyridine)架構之產物 92，同時建立連續三個立體中心，並擁有良好的產率(>91%)與傑出的鏡像選擇性 (>99% ee)(式二十)。29. 16.

(25) 式二十、Michael/aza-Henry/cyclization 之三階連鎖反應. 2017 年，Pan 教授發表叔亮胺酸衍生之尿硫素催化劑 95，活化硝基酮化合物 94，形成烯醇的形式，再對吡唑啉酮(pyrazolone)93 進行 Michael/hemiketalization/retroaldol 縮合反應，形成帶有手性中心的產物 96，再此反應有良好的產率(>94%)及優異之鏡像選擇性(>99% ee)(式二十一)。30. 式二十一、Michael/hemiketalization/retro-aldol 加成之縮合反應 1-8 噻嗪酮化合物之應用噻嗪是指含有硫及氮組成的架構，在合成藥物分子或天然物時，七圓環重要的架構(如圖十一)，Thiazesim-97 是具有三環類的化合物，是一種抗壓藥物，用來治療精神焦慮症、注意力不集中的過度反應症等等 Diltiazem-98 可用於治療高血壓，心絞痛和某些類型如心律失常方面的症狀之藥物，Clentiazem-99 為 Diltiazem-98 之氯化物的衍生物，作為鈣通道的阻滯劑，也可做為抗壓藥物，Quetiapine-100 可以做為抗精神病用藥，主要治療精神分裂症，可用於治療重度抑鬱症的抗抑鬱藥，具七圓環的藥物在治療疾病上有很大的幫助。31. 17.

(26) 圖十一、具有生物活性之分子. 1-9 2-氨基苯硫酚之應用反應在 2016 年，邱教授發表以未飽和之羧酸 101 和 2-氨基苯硫酚 102 作為起始物，利用四正丁基氟化銨(Tetra-n-butylammonium fluouride)催化劑 103 催化下，進行 SulfaMichael/intramolecule amidation，得到 1,5-苯並硫產物 104(式二十二)。32. 式二十二、Sulfa-Michael/intramolecule amidation 醯胺反應. 在 2017 年，Du 教授發表以醯基噁唑鎓 105 和 2-氨基苯硫酚 106 作為起始物，使用 N雜環卡賓催化劑 107 作用下，經由 Sulfa-Michael/amino cyclization 反應，得到的產物 1,5-苯並硫 108 具傑出的產率和優異的鏡像選擇性(式二十三)。33. 18.

(27) 式二十三、N-雜環卡賓催化下進行 Michael/amino cyclization 反應. 1-10 研究動機在發表的文獻中，使用含硫原子反應的實驗相對稀少，硫原子是很強的親核試劑，反應性極佳，科學家致力於合成含有硫的天然物或者藥物架構，做為治療各種疾病。本實驗嘗試使用 1,3-茚二酮(三氟甲基)與 2-氨基苯硫酚進行有機不對稱 Sulfa-Michael 反應，得到呋喃噻嗪酮結構，希望能得到好的產率及優異的鏡像選擇性與非鏡像選擇性，並成功的應用在藥物方面。. 19.

(28) 第二章 2-1. 實驗結果與討論. 新穎 1,3-茚二酮(三氟甲基)化合物應用與製備 2017 年，林教授發表一篇以 1,3-茚滿二酮(三氟甲基)109 與亞胺之衍生物 110 為起. 始物，在奎寧衍生之方醯胺催化劑 111 催化下，進行 Michael/Mannich/double acetalization/lactonization 內酯反應，建構出五個四級碳原子中心及六個立體中心之手性的螺旋環產物 112，具有優異的產率和鏡像選擇性(式二十四)。34. 式二十四、有機連鎖反應. 林教授推測催化劑 111 活化親電子試劑 109 與親核試劑 110，親核試劑 110 攻擊親電子試劑缺電的碳，進行 Michael 加成反應，形成烯醇形式，再進行 Mannich 反應，會產生螺旋環吡咯烷之衍生物中間體 113，再經由 double acetalization 形成中間體 116，最後進行 lactonization，脫去乙醇，得到多取代的螺旋環產物 112(圖十二)。. 20.

(29) 圖十二、反應機構之探討. 林教授於 2017 年，利用 1,3-茚滿二酮(1,3-indanedione)119 與苯甲醛 120 為起始物，在 L-脯氨酸(L-proline)條件下，以甲醇為溶劑，進行 Knoevenagel 縮合反應，合成前驅物 2-亞苯基-1H-茚-1,3-(2H)-二酮 121；在除水的條件下，以乾之四氫呋喃(dry tetrahydrofuran)為溶劑，分別加入甲基二苯基磷(Methyldiphenylphosphine)、三氟乙酸酐(Trifluoroacetic acid)、三乙胺(Triethyl amine)，進行加成反應合成出 1,3-茚滿二酮 (三氟甲基)起始物 122，得到約 56%的產率(式二十五)。37. 式二十五、合成出 1,3-茚滿二酮 (三氟甲基)起始物 122. 2-1-1. 雙呋喃結構之合成. 使用 1,3-茚滿二酮 (三氟甲基)與 4-羥基香豆素為起始物，在催化劑作用下，依序進 21.

(30) 行 Michael/double acetalization 反應(式二三)，希望能獲得雙呋喃結構的產物，在鍵結生成的同時，可以建立出多個立體中心與四級碳原子中心，並得到不錯的鏡像選擇性、非鏡像選擇性及產率，也希望將此反應形式，應用在具生理活性天然物分子合成。. 式二十六、呋喃吡喃化合物之合成. 2-2. 催化劑之篩選首先，使用 1,3-茚滿二酮 (三氟甲基)122(0.1 mmol)與 4-羥基香豆素 123(0.12 mmol). 為起始物，以二氯甲烷(Dichloromethane)為溶劑條件，在室溫下進行反應，探討不同的催化劑對反應的影響(表一)。. 22.

(31) Entrya. Catalyst. Time. Yield(%). drb. ee(%)c. 1. I. 14h. 44. >20:1. 27. 2. II. 14h. 38. >20:1. 33. 3. III. 17h. 40. >20:1. 8. 4. IV. 14h. 36. >20:1. 15. 5. V. 14h. 36. >20:1. 22. 6. VI. 17h. 40. >20:1. 8. 7. VII. 18h. 35. >20:1. 15. 8. VIII. 14h. messy. -. -. 9. IX. 13h. N.R.. -. -. 10. X. 12h. 32. >20:1. 53. a. All reactions were carried out with 0.1 mmol of 122 , 0.12 mmol of 123 (1.2 equiv.) and 20 mol% of OrgCat in DCM (0.25 M) at room temperature.. b. dr of determined from crude H-NMR analysis. Determined from chiral HPLC analysis.. 1. d. 表一、有機催化劑之篩選使用硫尿素衍生之金雞鈉鹼催化劑 I 及奎寧催化劑 II，反應 14 小時，得到預期的產物，產率合理且分別為 44%及 38%，發現非鏡像選擇性都有不錯的表現，使用 II 的得到的鏡像選擇性相對於 I 來的高(entries 1-2)。接下來，使用硫尿素接上三氟甲基之金雞鈉鹼催化劑 III 及奎寧催化劑 IV，產率維持一樣，但鏡像選擇性卻下降(entries 3-4)。接著使用方醯胺衍生之催化劑 V、VI 及 VII，發現產率跟之前一樣，沒有改變很多，但鏡像選擇性並沒有改變(entries 5-7)。再來使用金雞鈉鹼催化劑 VIII，反應 14 小時，在 TLC 片上呈現很多個點，因此無法分離出預期的產物 124 (entry 8)。使用具有樟腦架構的 L脯氨酸衍生之催化劑，反應 13 小時，無法順利得到產物 124 (entry 9)。最後使用 Takemoto 催化劑 X，反應 12 小時，雖然產率下降，鏡像選擇性卻有良好的表現(entry 10)，因此以化合物 X 作為最佳化之催化劑條件，進行後續之反應條件的篩選，希望能有效提升產率和鏡像選擇性。. 23.

(32) 2-3. 溶劑之篩選. Entrya. solvent. Time. Yield(%). drb. ee(%)c. 1 2. DCM CHCl3. 12h 16h. 32% 38%. >20:1 >20:1. 53 14. 3. DCE. 19h. 39%. >20:1. 33. 4 5 6 7. Toluene EA THF CH3CN. 14h 16h 13h 4h. 29% 13% messy 24%. >20:1 >20:1 >20:1. 5 8 1. 8. xylene. 7h. 36%. >20:1. 5. a. All reactions were carried out with 0.1 mmol of 122 , 0.12 mmol of 123 (1.2 equiv.) and 20 mol% of OrgCat in D (0.25 M) at room temperature.. b. dr of determined from crude H-NMR analysis, Determined from chiral HPLC analysis.. 1. d. 表二、溶劑效應以 Takemoto 催化劑 X，來進行溶劑的篩選，首先以二氯甲烷(dichloromethane，DCM)，反應 12 小時，得到的產率不佳，但極佳的鏡像選擇性；再來篩選了三氯甲烷(chloroform， CHCl3)及 1,2-二氯乙烯(1,2-Dichloroethene，DCE)，嘗試將反應時間拉長，發現產率有些微的提升(32-39%)，但是鏡像選擇性卻大幅下降(53-33%)，表現不太理想(表二、entries 1-3)。接著嘗試低極性的溶劑如甲苯(toluene)，產率及鏡像選擇性的表現不勘理想(表二、 entry 4)。然後篩選高極性溶劑如乙酸乙酯(Ethyl acetate，EA) 、四氫呋喃(Tetrahydrofuran，THF)、乙腈(Acetonitrile)，得到的產率及鏡像選擇性表現不理想(表二、entries 5-7)。最後篩選了二甲苯(xylene)，產率及鏡像選擇性沒有得到好的結果 (表二、entry 8)。因此決定以二氯甲烷(dichloromethane，DCM)為最佳的溶劑條件，接下來進行溫度的篩選，希望能有效的改善產率及鏡像選擇性。. 24.

(33) 2-4. a. 溫度之篩選. Entrya. T( oC). Time. Yield(%). drb. ee(%)c. 1. rt. 12h. 32. >20:1. 53. 2. 0. 23h. 15. >20:1. 19. 3. 0 to rt. 7h. 31. >20:1. 13. All reactions were carried out with 0.1 mmol of 122 , 0.12 mmol of 123 (1.2 equiv.) and 20 mol% of 1. OrgCat in DCM (0.25 M) at room. d. temperature. bdr of determined from crude H-NMR analysis. Determined from chiral HPLC analysis.. 表三、溫度效應. 高效液像層析儀分析在1,3-茚滿二酮 (三氟甲基)122與4-羥基香豆素123反應結束，獲得產物124，此反應建構了4個掌性中心，理論上應該有16種異構物，而在1H-NMR光譜分析中，而在不對稱反應中，發現只有一組的非鏡像異構物，有相當高的非鏡像選擇性(>20:1)；再經由光學管柱 (chiral column)之高效液像層析儀(HPLC)，分離產物，測定產物124之鏡像超越值為53%(圖十三)。HPLC conditions: OD-H column, n-hexane/IPA = 88/12, flow rate = 1.0mL/min, λ = 254 nm, retention time: tR (minor) = 16 min, tR (major) = 36 min.. 25.

(34) 圖十三、多取代雙呋喃結構衍生物 124 之 HPLC 光譜圖. 為改善產率及鏡像選擇性，嘗試改變溫度條件。首先，在室溫的條件下，反應 12 小時，其產率不佳，但鏡像選擇性有較佳的結果(表三、entry 1)。接下來在 0 oC 下反應，嘗試將產率及鏡像選擇性提升，將反應時間拉長至 23 小時，產率及鏡像選擇性不如預期 (表三、entry 2)。最後在 0 oC 到室溫下反應，時間縮減到 7 小時，產率有些微的提升，但鏡像選擇性沒有得到好的結果(表三、entry 3)。因此，溫度篩選結果，以室溫作為最佳化的條件。當篩選了催化劑、溶劑、溫度，由數據可知，產率及鏡像選擇性都未達到預期，因此接下來會嘗試以不同的親核試劑如 2-胺基苯硫酚和 1,3-茚滿二酮 (三氟甲基) 122 反應，期望能得到好的結果。非鏡像選擇性比例分析在粗產物的光譜中，沒有看到另一成對的氫譜訊號，因此判斷非鏡像選擇性的比例為大於 20:1. 26.

(35) 2-5. 呋喃噻嗪酮化合物之合成由於以上的探討沒有得到好的結果，嘗試含有硫原子的親核試劑進行探討。使用 1,3-. 茚滿二酮 (三氟甲基) 122 與 2-胺基苯硫酚 125 為起始物，在沒有催化劑作用下，依序進行 Sulfa-Michael/amino-cyclization/acetalization 反應(式二四)，希望得到多取代呋喃[2,3,e][1,4]噻嗪酮產物 126，在鍵結生成同時，可以建立出多個立體中心與四級碳原子中心，並得到不錯的鏡像選擇性、非鏡像選擇性及產率。. 式二十七、呋喃[2,3,e][1,4]噻嗪酮. 2-6. 催化劑之篩選首先，使用 1,3-茚滿二酮 (三氟甲基) 122 (0.1 mmol)與 2-胺基苯硫酚 (0.12. mmol)125 為起始物，以二氯甲烷(Dichloromethane)為溶劑條件下進行反應，探討不同的催化劑對反應的影響(表四)。. Entrya. Catalyst. T (oC). Time. Yield(%)b. drc. ee(%)d. 1. I. rt. 1.3h. 77. >20:1. 3. 27.

(36) a. 2. I. 0 oC. 2h. 86. >20:1. 5. 3. II. 0 oC. 2.3h. 92. >20:1. 3. 4. III. 0 oC. 3h. 94. >20:1. 4. 5. -. 0 oC. 3h. 95. >20:1. -. 6e. -. 0 oC. 3h. 30. >20:1. -. All reactions were carried out with 0.1 mmol of 122 0.12 mmol of 125 (1.2 equiv.) and 5 mol% of catalyst in DCM (0.5 M) at given c. 1. d. e. temperature. bIsolated yield. dr of determined from crude H-NMR analysis Determined from chiral HPLC analysis. Changing solvent by H2O. 表四、有機催化劑之篩選. 首先，使用方醯胺衍生之催化劑 I，在室溫的條件下，反應 1.3 小時，可以得到預期的產物，產率及非鏡像選擇性有不錯的表現，但鏡像選擇性的表現不佳(表四， entry 1)。接下來分別使用方醯胺衍生之催化劑 I、Takemoto 催化劑 II、L-脯胺酸衍生之催化劑 III，反應時間拉長，並在 0 oC 下反應，產率有逐漸的上升，但是鏡像選擇性沒有很理想(表四， entries 2-4)。由於鏡像選擇性結果不佳，而產率相對優異，因此決定以非手性的形式進行反應；不使用催化劑的條件下進行反應，並在在 0 oC 下，反應 3 小時，皆具有優越的產率及非鏡像選擇性(表四， entry 5)。最後，當使用溶劑為水的條件下，其產率的結果不是很理想，推測使用水的條件比較綠色化學方式，在水中其對 1,3-茚滿二酮 (三氟甲基) 122 及 2-胺基苯硫酚 125 溶解性不佳，因此造成產率下降。因此，以不使用催化劑的條件下進行反應，並在在 0 oC 下，進行後續之反應條件的篩選。 2-7. 溶劑之篩選. Entrya. Solvent. T (oC). Time. Yield(%)b. drc. 1. DCM. 0 oC. 3h. 95%. >20:1. 2. CHCl3. 0 oC. 2h. 85%. >20:1. 28.

(37) a. 3. Toluene. 0 oC. 3h. 89%. >20:1. 4. EA. 0 oC. 3h. 86%. >20:1. 5. CH3CN. 0 oC. 2h. 86%. >20:1 o. b. c. All reactions were carried out with 0.1 mmol of 122, 0.12 mmol of 125 (1.2 equiv.) in solvent (0.25 M) at 0 C. Isolated yield. dr of determined 1. from crude H-NMR analysis .. 表五、溶劑之篩選以不使用催化劑作為最佳化的條件，針對溶劑的不同性質，來進行溶劑的篩選；當篩選了含氯溶劑，首先篩選二氯甲烷(dichloromethane，DCM)，並在 0 oC 下，反應 3 小時，皆具有優越的產率及非鏡像選擇性(表五， entry 1)；以三氯甲烷(Chloroform，CHCl3)為溶劑，產率些微的下降(表五，entry 2)。接下來篩選低極性的溶劑如甲苯(toluene)，產率有稍微上升(表五，entry 3)。最後，篩選了乙酸乙酯(Ethyl acetate，EA)及乙腈 (Acetonitrile)，發現產率沒有明顯的增減，而非鏡像選擇性則有不錯的結果(表五， entries 4-5)。因此選擇以二氯甲烷(dichloromethane，DCM)為最佳化的溶劑，進行取代基的效應探討。. 2-8. 取代基效應當經過一系列的條件的篩選，得到最佳化的條件；因此使用 1,3-茚滿二酮(三氟甲基). 122 (0.1 mmol)與 2-胺基苯硫酚 125 (0.12 mmol)為起始物，在 0 oC 的條件下，以二氯甲烷為溶劑，反應濃度為 0.25 M，進行 Sulfa-Michael/amino-cyclization/acetalization 反應。並使用不同的取代基芳香環 1,3-茚滿二酮(三氟甲基) 122a-e 與 2-胺基苯硫酚 125，依照拉電子及推電子基之強弱來分別，希望能得到高的產率與傑出的非鏡像選擇性。. Entrya. R1. Yield(%)b. Time 29. drc.

(38) 1. 4-NO2. 3h. 126a. 92. >20:1. 2. 3-NO2. 3h. 126b. 90. >20:1. 3. 4-CF3. 3h. 126c. 90. >20:1. 4. 4-F. 2h. 126d. 89. >20:1. 5. 4-Cl. 3h. 126e. 95. >20:1. 6. 4-Br. 3h. 126f. messy. messy. 7. 4-Me. 5h. 126g. 61. >20:1. 8. H. 3h. 126h. 91. >20:1. 9. 3-OMe. 5h. 126i. NR. NR o. a. b. c. All reactions were carried out with 0.1 mmol of 122, 0.12 mmol of 125 (1.2 equiv.) in DCM (0.25 M) at 0 C. Isolated yield. dr of 1. determined from crude H-NMR analysis .. 表六、取代基效應首先，於 1,3-茚滿二酮(三氟甲基)更換不同的拉電子基團，當苯環上對位及間位接上強拉電子硝基團，並在 0 oC 下，反應 3 小時，得到的產率及非鏡像選擇性都有不錯的表現(表六，entries 1-2)。接下來在對位接上三氟甲基團時，產率沒有很大的改變(表六，entry 3)。然後在對位接上鹵素取代基氟、氯、溴，並依照拉電子基強弱排序，發現接上氟的取代基，產率有些微的下降；而接上氯的取代基，產率提升；相反的，接上溴的取代基，在純化的過程，純化多次無法純化到乾淨的光譜，因此沒辦法分析預期的結構(表六，entries 4-6)。再者，在對位接上甲基團，此時的產率大幅的下降，推測是因為弱的推電子基，而導致產率下降的(表六，entry 7)。在另一方面，在苯環區沒有接任何取代基時，得到優異的產率及非鏡像選擇性(表六，entry 8)。最後，在間位上接推電子基團，反應 5 小時，無法得到預期的產物，推測是由於甲氧基團為推電子基，造成反應性不好(表六，entry 9)。. 2-9. 五環產物之結構分析利用 1,3-茚滿二酮(三氟甲基)122 與 2-胺基苯硫酚 125 為起始物，可以得到五環產. 物 126 之粗產物，可以經由核磁共振儀(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy,NMR) 30.

(39) 決定其非鏡像異構物的比例(diastereomeric ratio,dr)，再來，粗產物經由管柱層析純化後，得到之產物再以氫譜(1H-NMR)、碳譜(13C-NMR)及 X-Ray 單晶繞射鑑定產物結構，並以高效能液相層析儀(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)、紅外線光譜儀 (Infared Spectroscopy,FT-IR)鑑定產物之化學結構。. 2-9-1. X-Ray 單晶繞射結構分析. 多取代呋喃[2,3,e][1,4]噻嗪酮結構 126，經由 X-Ray 單晶繞射結構解析鑑定。 (Crystal data for compound 126 at 200(2) K:C24H15ClF3NO3S，M 489.88， Monoclinic，P21，300 parameters，R1 = 0.0381,wR2 = 0.0808 for all data， d19766)(圖十一). 圖十四、產物 126 之 X-Ray 單晶繞射結構圖. 2-9-2. NMR 光譜分析. 由不含取代基之 1,3-茚滿二酮(三氟甲基)122 作為起始物，與 2-胺基苯硫酚 125 反應，由管柱層析純化後之呋喃噻嗪酮產物 126，可經由 400 MHz NMR 測定，獲得高解析度之氫譜(1H-NMR)、碳譜(13C-NMR)。並藉由以上光譜分析分子內氫之間的相對位置與交互作用情形。. 氫譜分析由 1H-NMR（400 Hz，CDCl3）光譜圖進行圖譜分析（圖十二）:. 31.

(40) 圖十五、產物 126 的 1H-NMR 光譜圖. 在化學位移 6.39 - 7.9 ppm 為產物結構中苯環之氫數，總共有 12 個氫數，符合苯環上的氫數；從高場(up field)到低場(down field)進行分析，而羥基(hydroxyl)上面的氢之化學位移為 3.37 ppm，次甲基(methine)之氫的化學位移為 4.34 ppm，胺基(amine)上面的氫之化學位移為 4.89 ppm，以上這三個分裂為單重峰(singlet)的形式；接下來會進行 D2O 的測試，來證明說在 3,37 ppm 為羥基(hydroxyl)上面的氫。. 32.

(41) 圖十六、多取代呋喃噻嗪酮之氘置換實驗. 經由加入 D2O 做測試，發現在 3.36 ppm 的單重峰消失，而在 1.60 ppm 的水峰也消失，在圖中也同時發現在 4.89ppm 的胺基(amine)上面的氫發生化學位移到 4.9ppm，原因是在進行氘置換實驗途中，胺基也是有交換只是速度相較於羥基來的慢，在積分的時候回變成 0.4ppm，最後可得知 3.37ppm 的單重峰為羥基(hydroxyl)上面的氫。(圖十三) 碳譜分析經由 13C-NMR 及 DEPT 135 及 DEPT 90 碳譜分析得知，化學位移在 63.70 ppm 為次甲基 33.

(42) (methine)的訊號，化學位移為、63.70 ppm、107.34 ppm、150.56ppm 為四級碳，由 13. C-NMR 分析得知，總共有 24 根訊號，跟產物符合(圖十四)。. 13. C-NMR. DEPT-90. DEPT-135. 圖十七、13C-NMR、DEPT 135 及 DEPT 90 分析. 非鏡像選擇性比例分析經由 1H-NMR（400 Hz，CDCl3）光譜圖進行圖譜分析，比對圖十五的上下兩張光譜，在上圖粗產物所測得光譜，而下圖為經過管住層析純化所得的光譜。由下圖中，羥基 (hydroxyl)上面的氢之化學位移為 3.37ppm，次甲基(methine)之氫的化學位移為 4.34 ppm，胺基(amine)上面的氫之化學位移為 4.89ppm，而在上圖中沒有看到其他成對的氫譜訊號， 34.

(43) 因此可以證明在這張圖中，其非鏡像選擇性比例為>20:1。. 圖十八、非鏡像選擇性比例分析. 2-10. 反應機構之探討. 推測反應機構如下，首先 2-胺基苯硫酚 125 之硫醇，攻擊 1,3-茚滿二酮(三氟甲基) 化合物 122 上缺電子之α-碳，進行 Sulfa-Michael 加成反應，形成中間體 127，經由去質子化形成中間體 128，這是胺基團攻擊羰基團之羰，電子轉移到氧上，進行 aminocyclization 環化反應，形成中間體 129，最後，醇基的氧上電子與酮基進行 acetalization 縮醛反應，得到多取代產物呋喃噻嗪酮 126 (圖十二)。. 35.

(44) 圖十九、反應機構之探討 2-11. 結論. 透過 Knoevenagel 縮合反應，利用 1,3-茚滿二酮(1,3-indanedione) 119 與苯甲醛 120`合成出前驅物 2-亞苯基-1H-茚-1,3-(2H)-二酮 121，再經由三氟醋酸的加成下，製備出一系列官能基取代之 1,3-茚滿二酮(三氟甲基)化合物 122，並將此起始物應用於本實驗當中。本實驗是以 1,3-茚滿二酮 (三氟甲基) 122 與 2-胺基苯硫酚 125 為起始物，在沒有 o. 催化劑作用下，溶劑為二氯甲烷，在 0 C 的條件下，依序進行 Sulfa-Michael/aminocyclization/acetalization 縮合反應，可以成功得到傑出的產率(61-95%)及優異的非鏡像選擇性(up to >20:1 dr)之多取代呋喃[2,3,e][1,4]噻嗪酮結構 126，並同時建立三個四級碳及四個立體中心，其產物的結構可藉由 1H-NMR、13C-NMR 及 X-ray 單晶繞射結構分析鑑定之，也希望此產物可以應用在藥物合成及生物方面相關的領域(式二十七)。. 式二十七、有機三步反應. 36.

(45) 第三章實驗部分 3-1. 分析儀器及基本實驗操作. 1. 核磁共振儀（NMR）：以 Bruker Avance 型（400 MHz）核磁共振光譜儀作為測定儀器，樣品之溶劑為氘化氯仿（CDCl3）。化學位移（δ，chemical shift）以 ppm 為單位，1H-NMR 光譜化學位移以四甲基矽烷（tetramethylsilane，簡稱 TMS）為內標準，定義其化學位移為 0 ppm。分裂形式（splitting pattern）之定義如下：s，單重峰（singlet）；d，雙重峰（doublet）；t，三重峰（triplet）；q，四重峰（quartet）； m，多重峰（multiplet）。偶合常數（coupling constant）以 J 表示，單位為 Hz。光譜數據之記錄依序是：化學位移（分裂形式，偶合常數，氫數）。13C-NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿中間線為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。 2. 高解析質譜分析儀 ( High Resolution Mass Spectrometer, HRMS )：使用日本 JEOL JMS-700 (2) 型( EI 及 FAB)，與 Waters Xevo G2-XS QTof (ESI)，為質譜儀測定儀器，係委託國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。 3. X 光單晶繞射：使用：Bruker D8 Venture 雙鈀 X-射線單晶繞射儀( Bruker D8 Venture Dual X-ray Single Crystal Diffractometer ) D8 Venture IuS 3.0 Dual source 作為單晶繞射儀測定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。 4. 分析用之薄層色層分析片（Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC）：使用 Silica gel 60 F254 Merck 之玻璃 TLC 薄片，展開後以紫外燈（波長 254 nm）檢視。 5. 管柱色層分析（Column Chromatography）：使用 Merck Silica gel F60，230-400 mesh ATSM 為填充物，用加壓快速層析（flash column chromatography）依 Still 的操作方法來分離。沖堤液（eluent）若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配置，記錄方法為兩種溶液之體積比值。（J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.） 6. 所有反應物和溶劑均為試藥級、分析級或高效能液相層析級，純化方式依 Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F.及 Perrin, D. R.所著 Purification of Laboratory Chemicals 的方法. 37.

(46) 處理。乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯與乙醚均經過溶劑純化系統乾燥及純化（active alumina column）。 7. 減壓式迴旋濃縮儀：使用 Büchi Rotavapor R-114 型旋轉濃縮器，連接空氣式或水流式幫浦。 8. 紅外線光譜儀( Infrared resonance spectroscopy，IR )：使用 Perkin Elmer Spectrum 500 型紅外線光譜儀為測定儀器，以二氯甲烷溶解樣品後，置於 KBr 鹽片上再讓溶劑揮發來測定。 9. 熔點測定儀：將固體樣品置於毛細管中，使用 MEL-TEMP II 型為測定熔點儀器。 10. 高效能液相層析儀(HPLC):使用 Hitachi L-7100 型高壓幫浦及 Hitachi L-7400 型紫外/可見光檢測器；管柱選用 Chiralpak OD-H。. 38.

(47) 3-2. 實驗步驟. General procedure for the synthesis of starting materials 124a-i：. 1,3-Indandione 119 (1.00 g, 6.84 mmol), L-proline (0.3 equiv.), and benzaldehyde 120(1.2 equiv.) were dissolved in methanol (30mL), then the reaction mixture was stirred for 12 h in RT. Thereafter, the resulting slurry was filtered and the reside was washed with methanol until it was free from residual starting materials to get pure product 121. (1.41 g, 77%) A dry and nitrogen-flushed 50 mL round-bottomed flask, equipped with a magnetic stirring bar and a septum, was sequentially charged with 121(1.41 g, 5.26 mmol), MePPh2 ( 97.5 μL, 10 mol %), TFAA (875 μL, 1.2 equiv. ), NEt3 (1024 μL, 1.4 equiv. ) in THF ( 30 mL ). The reaction mixture was stirred for 30 minutes .The reaction mixture was monitored by TLC inspection, the solvent was removed by evaporation in vacuo. .The crude product was purifued by silica gel flash chromatography (ethyl acetate/hexane =1：3), Rf = 0.68 to afford 122 (0.72g, 37%) yellow solid General procedure for the synthesis of product (±)-125：. To the solution of 2-aminothiophenol 125 (12.52mg, 0.1 mmol)and 2-(1-(4-chlorophenyl)3,3,3-trifluoro-2-oxopropylidene)-1H-indene-1,3(2H)-dione 122(43.7 mg, 0.12 mmol), in CH2Cl2 (0.5 mL) under stiring at 0 oC. reaction mixture was monitored by TLC inspection. The solvent was evaporated under reduced pressure and crude reaction mixture was purified by silica gel flash column chromatography (ethyl acetate/hexane =1：3) to afford the product (±)-126. 39.

(48) 3-3. 光譜數據. Compound 122a 2-(3,3,3-trifluoro-1-(4-nitrophenyl)-2-oxopropylidene)-1H-indene-1,3(2H)-dione Yellow solid ; m.p.= 160.7-161.3 oC ; (% yield); Rf = 0.4 (EtOAc/Hexane=1/3) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.36-8.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.098.01 (m, 2H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.80-7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 188.4, 187.2, 186.8, 186.4, 186.1, 185.1, 149.5, 147.2, 143.2, 139.6, 137.2, 136.8, 133.6, 132.9, 130.7, 124.3, 124.2, 123.7, 119.3, 116.4, 113.5, 110.6 ppm; IR (CH2Cl2) ῦ = 3396, 3110, 3057, 2988, 2923, 2850, 2686, 2455, 2307, 1933, 1738, 1695, 1627, 1601, 1526, 1491, 1469, 1422, 1406, 1347, 1294, 1265, 1216, 1156, 1112, 1063, 1027, 1003, 962, 907, 860, 834, 820, 792, 736, 705, 626, 605, 538 cm-1; HR-MS (EI): m/z calcd. for C18H8F3NO5 [M + H ]+375.0355, found 375.0357 Compound 122b 2-(3,3,3-trifluoro-1-(3-nitrophenyl)-2-oxopropylidene)-1H-indene-1,3(2H)-dione yellow solid ; m.p.= 102.6-103.7 oC ; (47% yield); Rf = 0.4 (EtOAc/Hexane=1/3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.50-8.51(m, 1H), 8.39-8.41 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.99-8.01(m, 1H), 7.92-7.95(m, 2H), 7.88-7.91(m, 1H), 7.69-7.77(m, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 188.55, 187.35, 186.96, 186.57, 186.18, 185.23, 148.14, 147.02, 143,26, 139.57, 137.19, 136.81, 135.19, 132.67, 129.96, 129.12, 126.57, 125.07, 124.28, 119.35, 116.46, 113.56, 110.67 ppm; IR (CH2Cl2) ῦ =3710, 3083, 2851, 2921, 2851, 1739, 1698, 1589, 1560, 1534, 1478, 1352, 1308, 1293, 1264, 1218, 1151, 1061, 1034, 1007, 927, 885, 831, 790, 751, 726, 735, 706, 678, 632. cm-1; HR-MS (EI): m/z calcd. for C18H8F3NO5 [M + H ]+375.0357, found 375.0357. 40.

(49) Compound 122c， 2-(3,3,3-trifluoro-2-oxo-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propylidene)-1H-indene-1,3(2H)dione Yellow solid, m.p.= 131.0-132.2 oC; (% yield); Rf = 0.53 (EtOAc/Hexane=1/3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.05-7.99 (m, 2H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.78-7.73 (m, 4H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 188.7, 187.6, 187.2, 186.8, 186.4, 185.3, 148.5, 143.2, 139.5, 137.0, 136.5, 134.1, 133.7, 133.4, 133.1, 132.1, 131.0, 130.3, 127.5, 125.6, 124.8, 124.1, 122.1, 119.4, 119.3, 116.5, 113.6, 110.7 ppm; IR (CH2Cl2) ῦ = 3398, 3185, 3056, 2923, 2851, 2308, 1929, 1746, 1703, 1627, 1590, 1469, 1410, 1354, 1323, 1266, 1218, 1132, 1069, 1024, 1002, 959, 907, 850, 790, 731, 705, 641, 602, 536 cm-1; HR-MS (EI): m/z calcd. for C19H8F6O3 [M + H ]+ 398.0378, found 398.0378.. Compound 122d， 2-(3,3,3-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)-2-oxopropylidene)-1H-indene-1,3(2H)-dione Yellow solid, m.p.= 133.3-134.4 oC; (37% yield); Rf =0.68 (EtOAc/Hexane=1/3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.03-8.00 (m, 2H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 189.4, 187.9, 187.6, 187.2, 186.8, 185.7, 166.7, 164.1, 150.0, 143.2, 139.2, 136.7, 136.3, 133.2, 133.1, 130.3, 123.9, 123.4, 119.4, 116.5, 116.0, 113.6, 110.7 ppm; IR (CH2Cl2) ῦ = 3392, 2920, 2849, 1743, 1688, 1598, 1306, 1218, 1162, 1061, 1025, 906, 842, 751, 724, 619, 543 cm-1; HR-MS (EI): m/z calcd. for C18H8F4O3[M + H ]+348.0410, found 348.0410.. 41.

(50) Compound 122e， 2-(1-(4-chlorophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-oxopropylidene)-1H-indene-1,3(2H)-dione Yellow solid; m.p.= 136.3-137.4 oC; ( 43% yield); Rf = 0.68 (EtOAc/Hexane=1/3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.02-7.99 (m, 2H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.63-7.59 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 2H), 7.50-7.46 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 189.3, 187.8, 187.4, 187.1, 186.7, 185.6, 149.8, 143.3, 139.4, 136.8, 136.3, 131.7, 130.8, 129.2, 125.7, 124.0, 119.4, 116.5, 113.6, 110.7 ppm; IR (CH2Cl2) ῦ = 3402, 3089, 2920, 2849, 1916, 1745, 1727, 1693, 1614, 1588, 1469, 1404, 1357, 1304, 1268, 1218, 1164, 1094, 1068, 1026, 907, 843, 830, 790, 749, 726, 696, 647, 607, 538, 481 cm-1; HR-MS (EI): m/z calcd. for C18H8ClF3O3 [M + H ]+ 364.0114, found 364.0113.. Compound 122f， 2-(1-(4-bromophenyl)-3,3,3-trifluoro-2-oxopropylidene)-1H-indene-1,3(2H)-dione Yellow solid, m.p.= 148.2-149.5 oC; ( 47% yield); Rf =0.70 (EtOAc/Hexane=1/3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.01 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.66-7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54-7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 189.2, 187.7, 187.3, 187.0, 186.6, 185.6, 149.8, 143.2, 139.3, 136.7, 136.3, 132.1, 131.7, 130.8, 128.0, 126.2, 124.0, 119.4, 116.5, 113.6, 110.7 ppm; IR (CH2Cl2) ῦ = 3398, 2920, 2850, 2095, 1745, 1726, 1688, 1646, 1470, 1356, 1304, 1267, 1218, 1161, 1063, 1025, 747, 724, 597 cm-1; HR-MS (EI): m/z calcd. for C18H8BrF3O3[M + H ]+ 407.9609, found 407.9609.. 42.

(51) Compound 122g， 2-(3,3,3-trifluoro-2-oxo-1-(p-tolyl)propylidene)-1H-indene-1,3(2H)-dione Light yellow solid, m.p.= 135.1-136.0 oC; (26% yield); Rf =0.58 (EtOAc/Hexane=1/3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.02-7.89 (m, 2H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.61-7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54-7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 189.8, 188.1, 187.7, 187.4, 187.0, 185.9, 151.9, 144.4, 143.3, 139.2, 136.5, 136.0, 130.8, 129.6, 124.5, 123.8, 119.5, 116.6, 113.7, 110.8, 21.8 ppm; IR (CH2Cl2) ῦ = 3394, 2920, 2850, 1732, 1697, 1645, 1600, 1470, 1417, 1354, 1327, 1304, 1267, 1216, 1150, 1063, 1027, 1002, 728, 621,488 cm-1; HR-MS (EI): m/z calcd. for C19H11F3O3 [M+H]+ 344.0660, found 344.0660.. Compound 122h， 2-(3,3,3-trifluoro-2-oxo-1-phenylpropylidene)-1H-indene-1,3(2H)-dione Yellow solid; m.p.= 130.2-131.5 oC; (54% yield); Rf = 0.65 (EtOAc/Hexane=1/3);1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.02-7.98 (m, 2H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H),7.53-7.49 (m, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 189.4, 187.9, 187.5, 187.2, 186.8, 185.6, 151.2, 143.2, 139.2, 136.6, 136.2, 132.7, 130.4, 128.7, 127.3, 123.9, 119.4, 116.5, 113.6, 110.7 ppm; IR (CH2Cl2) ῦ = 3397, 2920, 2850, 1743, 1731, 1693, 1645, 1469, 1418, 1272, 1218, 1155, 1062, 734, 632 cm-1; HR-MS (EI): m/z calcd. for C18H9F3O3[M + H ]+ 330.0504, found 330.0503.. 43.

(52) Compound 122i， 2-(3,3,3-trifluoro-1-(3-methoxyphenyl)-2-oxopropylidene)-1H-indene-1,3(2H)-dione Pale orange solid ; m.p.= 116.1-117.2 oC ; (73% yield); Rf =0.48 (EtOAc/Hexane=1/3) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.02-8.00 (m, 2H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.26-7.11 (m, 3H), 3.86 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 189.5, 187.9, 187.5, 187.2, 186.8, 185.6, 159.5, 151.2, 143.3, 139.2, 136.6, 136.1, 130.6, 129.7, 128.4, 123.9, 122.7, 119.4, 119.2, 116.5, 115.3, 113.6, 110.7, 55.4 ppm; IR (CH2Cl2) ῦ = 3356, 3195, 2919, 2850, 1744, 1696, 1596, 1470, 1429, 1354, 1294, 1212, 1150, 1062, 1030, 923, 858, 781, 749, 727, 689, 642, 576, 504 cm-1; HR-MS (EI): m/z calcd. for C19H11F3O4[M + H ]+ 360.0609, found 360.0606.. Compound 126a， (5aR,11aR)-11a-(4-nitrophenyl)-5a-(trifluoromethyl)5a,6,11a,11btetrahydrobenzo[b]indeno[2',1':4,5]furo[2,3-e][1,4]thiazin-12(4bH)-one orange solid ; m.p.= 128.6-129.1 oC ;. (92% yield, ); Rf =0.13. (EtOAc/Hexane=1/5); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.18-8.20 (m, 2H), 7.83-7.91(m, 3H), 7.64-7.68 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.327.35(m,1H), 7.08-7.15(m, 2H), 5.33(s, 1H), 3.74(s, 1H),2.89(s, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, D-acetone): δ =196.11, 151.74, 147.86, 143.99, 139.23, 136.59, 134.18, 132.38, 130.55, 130.47, 129.08, 124.08, 123.94, 123.78, 122.39, 122.04, 120.57,119.73, 118.95,102.45, 101.94, 101.61, 101.29, 100.96, 78.30, 69.13, 56.64. ppm; IR (CH2Cl2) ῦ = 3364, 2923, 2852, 2361, 2343, 1714, 1653, 1602, 1521, 1464, 1299, 1347, 1185, 1031, 758. cm1. ; HR-MS (EI): m/z calcd. for C24H15F3N2O5S[M + H ]+ 500.0654, found 499.0576.. 44.

(53) Compound 126b， (4bS,5aR,11aR)-4b-hydroxy-11a-(3-nitrophenyl)-5a-(trifluoromethyl)-5a,6,11a,11btetrahydrobenzo[b]indeno[2',1':4,5]furo[2,3-e][1,4]thiazin-12(4bH)-one white solid ; m.p.= 121.4-122.4 oC ; (90% yield, ); Rf =0.13 (EtOAc/Hexane=1/5); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.88 (s, 1H), 8.19-8.30(m, 2H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.37-7.39(m, 1H), 7.00-7.04(m, 1H), 6.62-6.73(m, 2H), 6.38-6.40(m, 1H), 4.95(s, 1H), 4.38(s, 1H), 3.37(s, 1H) ppm; 13C NMR (100 MHz, D-acetone): δ =196.09, 150.56, 139.73, 138.49, 137.08, 136.80, 135.94, 135.61, 135.46, 134.46, 130.97, 128.98, 127.51, 126.14, 124.09, 123.58, 123.45, 122.34, 122.09, 119.45, 119.29, 117.46, 107.38, 99.97, 99.68, 63.87, 63.47. ppm; IR (CH2Cl2) ῦ = 3357, 2924, 2852, 1716, 1601, 1485, 1349, 1288, 1174, 1077, 1027, 935, 742. cm-1; HR-MS (EI): m/z calcd. for C24H15F3N2O5S[M + H ]+ 500.0654, found 499.0576. Compound 126c， (4bS,5aR,11aR)-4b-hydroxy-5a-(trifluoromethyl)-11a-(4-(trifluoromethyl)phenyl)5a,6,11a,11b-tetrahydrobenzo[b]indeno[2',1':4,5]furo[2,3-e][1,4]thiazin-12(4bH)-one white solid ; m.p.= 119.2-121.9 oC ; (90% yield, ); Rf =0.13 (EtOAc/Hexane=1/5); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.83-7.92 (m, 3H), 7.63-7.67(m, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 3H), 7.30-7.34(m,1H), 7.07-7.13(m, 2H), 5.30(s, 1H), 3.71(s, 1H), 2.83(s, 1H) ppm ;13C NMR (100 MHz, D-CHCl3): δ =195.79, 150.81, 142.37, 136.63, 134.47, 134.32, 131.44, 130.91, 130.79, 129.23, 124.98, 124.51, 124.47, 123.49, 122.44, 120.64, 119.25, 102.83, 101.84, 101.51, 101.17, 69.20, 56.84. ppm ; IR (CH2Cl2) ῦ = 3351, 2925, 2853, 1715, 1621, 1604, 1464, 1427, 1326, 1301, 1265, 1166, 1128, 1069, 1021, 954, 901, 810, 758, 651, 608. cm-1; HR-MS (EI): m/z calcd. for C25H15F6NO3S[M + H ]+ 523.0677, found 522.0599 45.

(54) Compound 126d， (4bS,5aR,11aR)-11a-(4-fluorophenyl)-4b-hydroxy-5a-(trifluoromethyl)-5a,6,11a,11btetrahydrobenzo[b]indeno[2',1':4,5]furo[2,3-e][1,4]thiazin-12(4bH)-one white solid ; m.p.= 103.3-104.4 oC ; (89% yield, ); Rf =0.13 (EtOAc/Hexane=1/5); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.94-7.98 (m, 2H), 7.73-7.75(m, 1H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.007.07(m, 2H), 6.96-6.98(m, 1H), 6.60-6.67(m, 2H), 6.38-6.40(m, 1H), 4.87(s, 1H), 4,34(s, 1H), 3,37(s, 1H) ppm ; 13C NMR (100 MHz, DCHCl3): δ =196.45, 163.97, 161.49, 150.53, 138.69, 136.99, 136.70, 135.69, 133.25, 132.82, 130.80, 130.73, 130.49, 129.12, 127.08, 126.08, 124.52, 124.02, 123.27, 122.09, 121.64, 120.27, 118.82, 117.19, 116.35, 116.13, 115.56, 115.22, 107.36, 100.18, 99.90, 64.14, 63.87. ppm; IR (CH2Cl2) ῦ = 3731, 3357, 3185, 2920, 2850, 2325, 1715, 1634, 1506, 1471, 1288, 1164, 1069, 1022, 987, 902, 813, 740, 529. cm-1; HR-MS (EI): m/z calcd. for C24H15F4NO3S[M + H ]+ 472.0709, found 472.0630. Compound 126e， (4bS,5aR,11aR)-11a-(4-chlorophenyl)-4b-hydroxy-5a-(trifluoromethyl)-5a,6,11a,11btetrahydrobenzo[b]indeno[2',1':4,5]furo[2,3-e][1,4]thiazin-12(4bH)-one white solid ; m.p.= 124.7-125.8 oC ; (92% yield, ); Rf =0.13 (EtOAc/Hexane=1/5); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.88-7.91 (m, 2H), 7.74-7.76(m, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.317.34(m, 2H), 6.97-7.01(m, 1H), 6.61-6.68(m, 2H), 6.39-6.41(m, 1H), 4.89(s, 1H), 4.34(s, 1H), 3.32(s, 1H) ppm ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ =196.32, 150.57, 138.54, 136.95, 135.99, 135.73, 134.79, 131.76, 130.82, 130.12, 129.19, 127.13, 126.12, 123.31, 122.09, 121.65, 119.99, 117.17, 107.34, 100.04, 99.76, 63.70, 31.93. ppm ; IR (CH2Cl2) ῦ =3358, 2925, 2852, 1716, 1654, 1601, 1495, 1403, 1298, 1166, 1076, 1015, 989, 903, 740, 528, 451, 441, 418. cm-1; HR-MS (EI): m/z calcd. for C24H15ClF3NO3S[M + H ]+ 488.0413, found 488.0335. 46.

(55) Compound 126g， (4bS,5aR,11aR)-4b-hydroxy-11a-(p-tolyl)-5a-(trifluoromethyl)-5a,6,11a,11btetrahydrobenzo[b]indeno[2',1':4,5]furo[2,3-e][1,4]thiazin-12(4bH)-one white solid ; m.p.= 128.9-129.4 oC ; (61% yield, ); Rf =0.13 (EtOAc/Hexane=1/5); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.82-7.84 (m, 2H), 7.72-7.74(m, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.157.17(m, 2H), 6.94-6.98(m, 1H), 6.59-6.65(m, 2H), 6.39-6.41(m, 1H), 4.86(s, 1H), 4.38(s, 1H), 3.29(s, 1H) ppm ;13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ =197.47, 196.53, 150.58, 144.38, 143.37, 143.28, 141.49, 138.78, 135.61, 135.53, 130.86, 130.68, 130.33, 130.11, 129.58, 129.11, 128.63, 127.06, 126.88, 126.82, 126.12, 125.55, 123.88, 123.23, 123.18, 122.13, 121.89, 117.04, 107.44, 100.52, 100.24, 99.96, 99.67, 64.39, 63.87, 45.04, 21.08. ppm; IR (CH2Cl2) ῦ = 3359, 2852, 1715, 1472, 1288, 1164, 1075, 1025, 902, 748. cm-1; HR-MS (EI): m/z calcd. for C25H18F3NO3S[M + H ]+ 469.0959, found 468.0880. Compound 126h， (4bS,5aR,11aR)-4b-hydroxy-11a-phenyl-5a-(trifluoromethyl)-5a,6,11a,11btetrahydrobenzo[b]indeno[2',1':4,5]furo[2,3-e][1,4]thiazin-12(4bH)-one white solid ; m.p.= 126.7-127.8 oC ; (91% yield, ); Rf =0.13 (EtOAc/Hexane=1/5) ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.95-7.97 (m, 2H), 7.73-7.75(m, 1H), 7.51-7.54 (m, 4H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.357.41(m, 4H), 6.95-6.99(m, 1H), 6.60-6.66(m, 2H), 6.41-6.43(m, 1H), 4.88(s, 1H), 4.41(s, 1H), 3.33(s, 1H) ppm ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ =196.51, 150.61, 138.66, 137.36, 137.07, 136.62, 136.19, 135.60, 135.00, 132.79, 130.72, 130.42, 130.29, 128.71, 128.66, 127.93, 126.94, 126.14, 124.57, 123.96, 123.21, 122.12, 121.92, 121.68, 120.26, 117.03, 107.43, 100.40, 100.12, 99.83, 99.55, 64.30, 63.80, 53.41. ppm ; IR (CH2Cl2) ῦ =3357, 2922, 2852, 1715, 1471, 1288, 1165, 1065, 1041, 988, 901, 748, 696. cm-1; HR-MS (EI): m/z calcd. for C24H16F3NO3S[M + H ]+ 455.0803, found 454.0727.. 47.

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(58) 附錄一 1. H-NMR、13C-NMR 光譜圖. 50.

(59) 51.

(60) 52.

(61) 53.

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(83) 75.

(84) 76.

(85) 77.

(86) 78.

(87) 79.

(88) 80.

(89) 81.

(90) 附錄二 X-ray 結構解析與數據. 82.

(91) Crystal Structure and data for compound 126e. 83.