推論性統計分析

原發性夜間遺尿病童臨床表現和對照組的比較（表三）

我們分析夜間遺尿病人和對照組年紀、性別、身高、身高百分位、體重、體

重百分位、喚醒分數六個變項中發現，原發性夜間遺尿病人的性別以男性居多 (P=0.031)，喚醒分數比較高，而兩組在年齡、身高、身高百分位、體重、體重百 分位變項中並無差異，這和前人觀察並無差異。

原發性夜間遺尿組和無原發性夜間遺尿組比較基因型和基因多型性頻率（表四）

我們比較夜間遺尿的病童和對照組之間 5HTR2A 基因的多型性（TT、TC、

CC）和基因多型性的頻率（T、C）的相關性，發現在原發性夜間遺尿組的基因

型與基因頻率的分布分別是 TT(42.4%)，TC(40.4%)，CC(17.2%)，T(59.0%)，

C(41.0%)而對照組則是 TT(37.1%)，TC(46.8%)，CC(16.1%)，T(57.1%)，C(42.9%)，

兩組在基因型和基因頻率間無差異性，P 值分別是 0.731 和 0.786。

原發性夜間遺尿組中合併頻尿以及無合併兩組比較基因型和基因多型性頻率（表 五）

我們比較夜間遺尿的病童合併頻尿以及無合併頻尿兩組之間 5HTR2A 基因 的多型性（TT、TC、CC）和基因多型性的頻率（T、C）的相關性，發現在頻

尿組的基因型與基因頻率的分布分別是 TT(58.3%)，TC(25.0%)，CC(16.6%)，

T(66.7%)，C(31.3%)而無合併頻尿組則是 TT(39.6%)，TC(58.4%)，CC(20.7%)，

T(55.3%)，C(44.7%)，兩組在基因型有顯著差異，P 值是 0.037，頻尿組基因型

以 TT 表現居多。

原發性夜間遺尿組中難喚醒以及易喚醒兩組比較基因型和基因多型性頻率（表 六）

我們比較原發性夜間遺尿的病童難喚醒以及易喚醒兩組之間 5HTR2A 基因 的多型性（TT、TC、CC）和基因多型性的頻率（T、C）的相關性，發現在難

喚 醒 以 及 易 喚 醒 兩 組 的 分 布 分 別 是 TT(52.5%) ， TC(37.5%) ， CC(10.0%) ， T(65.5%)，C(34.5%)而無合併頻尿組則是 TT(35.6%)，TC(42.4%)，CC(22.0%)，

T(54.8%)，C(45.2%)，兩組在基因型和基因頻率間無差異性，P 值分別是 0.156

和0.786。

原發性夜間遺尿組中有家族史以及無家族史兩組比較基因型和基因多型性頻率

（表七）

我們比較原發性夜間遺尿的病童有家族史以及無家族史兩組之間 5HTR2A 基因的多型性（TT、TC、CC）和基因多型性的頻率（T、C）的相關性，發現

CC(17.8%)，T(58.7%)，C(41.3%)而無合併頻尿組則是 TT(44.4%)，TC(38.9%)，

CC(16.7%)，T(60.0%)，C(40.0%)，兩組在基因型和基因頻率間無差異性，P 值

分別是0.896 和 1.000。

原發性夜間遺尿組中有便秘以及無便秘兩組比較基因型和基因多型性頻率（表 八）

我們比較原發性夜間遺尿的病童有便秘以及無便秘兩組之間 5HTR2A 基因 的多型性（TT、TC、CC）和基因多型性的頻率（T、C）的相關性，發現在有

便 秘 以 及 無 便 秘 兩 組 的 分 布 分 別 是 TT(63.6%) ， TC(24.2%) ， CC(12.1%) ， T(70.7%)，C(36.3%)而無合併頻尿組則是 TT(31.8%)，TC(48.5%)，CC(19.7%)，

T(54.1%)，C(45.9%)，兩組在基因型有顯著差異，P 值是 0.010，頻尿組基因型

以 TT 表現居多。

5HTR2A 基因多型性在原發性夜間遺尿病童不同的表現型間的比較（表九）

我們以原發性夜間遺尿病童是否有白天解尿症狀，喚醒分數和便秘分別不同

的表現型和 5HTR2A 的基因型和基因多型性頻率來比較其相關性，發現有無白 天頻尿症狀以及有無便秘與5HTR2A 基因多型性有相關性。

第四章、 討論 第一節、 結果討論

三環抗憂鬱藥用於治療原發性夜間遺尿 1960 年開始，而自從那時候，有許

多臨床研究顯示三環抗憂鬱藥可以有效改善原發性夜間遺尿的狀況，雖然這類型 的藥物常用來治療情感性疾病，不過近年來這類藥物也用於治療非情感疾病，如 原發性夜間遺尿也是其中之一。有些文獻也討論精神疾病和尿失禁之相關性，如 憂鬱症和過動症。^60-64 散彈槍假說(shotgun hypothesis)解釋三環抗憂鬱藥會作用 在 多 種 神 經 傳 導 物 質 接 受 器 ， 如 adrenergic receptor, muscarinic receptor,

serotonin receptor 三環抗憂鬱藥可增加 synaptic cleft serotonin 和 norepinephrine

的濃度。¹動物實驗也顯示TCA 會經由 central cholinergic 的機轉，抑制排尿反射 導致逼尿肌放鬆。^65-67 另外動物實驗也顯示如果在中樞神經中 monoamine(如 serotonin 和 noradrenaline)會導致憂鬱和膀胱過動(hyperactivity bladder)^{58, 68}最近

也有一些個案報導表示 serotonin reuptake inhibitors(SSRI)，如 Sertraline 和 Fluoxetine 可以用來治療尿床。^69-71,72這些發現再度暗示 serotonin 在夜尿的產生 扮演一個重要的角色。

Serotonin 是一個很重要的神經傳遞物質，它參與許多重要的生理活動，如

睡眠、食慾、體温調節、疼痛的感受和荷爾蒙的分泌。對於睡眠中被膀胱膨脹之 排尿反射刺激之喚醒能力障礙是原發性夜間遺尿重要機轉之一，而它的調控的地 方是位於腦幹的神經核。原發性夜間遺尿一般認為是中樞神經不成熟的疾病，對

排尿反射的中樞抑制和喚醒能力的缺乏是造成原發性夜間遺尿重要的原因。而這 兩種能力主要控制是在腦幹的神經核。7, 25-27, 29, 73

曾經有人以電位刺激合併腦波 檢 查 ， 包 括 brainstem auditory evoked potential ， visual evoked potential ， event-related acoustic- evoked potential 和 prepulse inhibition of startle reflex (PPI)

發現尿床的人和不會尿床的人是不同的，表示尿床的人腦幹功能較不成熟。^{74, 75} Wolfish 等人曾提出夜尿病童在睡眠時，清醒的門檻較高，也就是膀胱膨脹腦幹

神經核不易被活化。⁷⁶ Unal 發現在尿床的人在 bulbar reticular formation neuron 的 抑制功能較弱，⁷⁷ 另外Kohyama 也發現尿床的人在 pontine reticular formation 有 功能上的變異，這些實驗也再次證明夜尿的人腦幹的成熟度較慢。⁷⁸廣為大家所 認知 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 2A (5HTR2A)會引起 phspholipase Ｃ system 活化，產生 inositol trisphosphate 接下來產生一系列的反應，5HTR2A

的調控gene 是位在 13q14，這個 gene 共有 20kb，內含有三種 exons 和二個 introns；

轉譯為serotonin receptor，是一種 G-protein-linked receptor，而調控基因的變異會 影响5HTR2A receptor 的表現，進而影響 serotonin 的神經傳導。

本文是首先發表 5HTR2A 單一核苷酸多型性和夜間遺尿的關連，而且本研

究結果發現 5HTR2A 單一核苷酸多型性和多症狀夜間遺尿有關，尤其是 TT genotype。原發性夜間遺尿一般可區分為單一症狀和多症狀兩種，多症狀原發性

夜間遺尿病童有白天病狀如尿頻、尿急、便秘等，多症狀夜間遺尿病童和併便秘 有較高的比率會頻尿和泌尿道感染。

本研究再次驗證原發性夜間遺尿並非單一疾病，它至少可以區分為單一症狀

原發性夜間遺尿或多症狀原發性夜間遺尿，多症狀原發性夜間遺尿會合併膀胱和 腸道症狀，這兩種亞型形成原因可能不同，而 serotonin 在多症狀原發性夜間遺 尿上則扮演著重要的角色。如此分類可以提供臨床照顧病人方面提供有效的資 訊，決定之後治療訓練的方式。這實驗結果在原發性夜間遺尿遺傳研究的路上開 啟一扇窗，在原發性夜間遺尿遺傳研究上，並且幫助我們更了解原發性夜間遺尿 複雜的原因和神經傳導物質之間的關係。未來的研究在這個相關主題上，如果有 更大的規模更多的檢體可以幫助我們了解 5HTR2A 單一核苷酸多型性在原發性 夜間遺尿上扮演的角色。

第二節 其他相關性討論

原發性夜間遺尿應區分亞型的觀念是由 Djurhuus 和 Neveus 兩人所提出的，

主要分成二種亞型，一種是尿量過多(volume dependent) ，這類型的小朋友的膀 胱功能和膀胱容量是正常的，而這些人對於Desmopressin 的反應佳。^{79, 80}另一種 是膀胱容量不足(detrusor dependent)，這類型的小朋友比較會有白天頻尿，而功 能性膀胱容積不足，一個晚上可能會數次的原發性夜間遺尿，這類型的病人對 Desmopressin 的反應不佳，但是對原發性夜間遺尿鬧鈴治療效果較佳。而這二類 型病童的共同表現則是夜晚尿鈉排泄量高(nocturnal natriuresis)，合併或未合併多 尿(polyuria)，高尿鈣(hypercalciuria)和不同程度的睡眠時呼吸道阻塞或呼吸中

止，便秘等。臨床上對於原發性夜間遺尿的分型(subtype)是重要的，因為原發性 夜間遺尿包含數種截然不同的臨床表現，這可以幫助我們更了解原發性夜間遺尿 不同的原因和處理治療的策略。一般認為原發性夜間遺尿的形成是基於三種主要 的機轉，第一是尿量過多(volume dependent)。第二是功能性膀胱容量過小 (detrusor dependent) 。 第 三 是 對 於 膀 胱 膨 脹 引 發 排 尿 反 射 的 喚 醒 能 力 不 佳 (sleep/arousal dependent)。而原發性夜間遺尿孩童就是上述三種機能尚未發育成

熟。至於nocturnal natriuresis、hypercalciurra、sleep apnea、constipation 則尚未有 明確的定位。

本研究再次驗證了前人的看法，原發性夜間遺尿是一群複雜的疾病和多基因

調控，如同高血壓、糖尿病、氣喘等。先前我們並無妥善的研究方法可以探討這 些遺傳因素，近年來由於人類基因體科技之進展帶動了分子醫學之新紀元，也建 立人類遺傳學研究之新趨向。目前許多遺傳學家正致力於人類序列之變異(human sequence variation)，人類基因序列之變異以單一核苷酸多型性最為常見。多基因 遺傳疾病是由於多個單一核苷酸多型性與環境因子交互作用的結果。根據“常見 疾病-常見變異”的假說(common disease - common variant hypothesis)，罹患常見疾

病的風險乃是受到常見單一核苷酸多型性的影響，也就是說，若某個人的 DNA

序列上存在某個特定的單一核苷酸多型性時，則其罹病機率將比一般人來的大。

第三節 研究限制

在尿失禁學會定義，原發性單一症狀夜間遺尿有幾個論述，如果原發性夜間

遺尿的孩童有任何白天症狀表示此兒童有潛在膀胱功能失調。但是白天症狀在第 一次問卷中通常是正常，而在反覆問卷甚至是尿床日誌中才被發現，而白天頻尿 的情形常會因白天飲水量少而未被發現，而有些小孩是因為膀胱容量相對於同年 齡較小而被發現。所以在以往的遺傳研究中，許多和併白天症狀的孩童被誤認為 是單一症狀夜間遺尿，也許是這個因素，所以許多原發性夜間遺尿的遺傳研究是 多基因遺傳，或許夜間遺尿可能是多種基因的疾病所造成。國內許多夜間遺尿的 兒童不易被診斷有膀胱功能異常，即膀胱容量較小的原因，是因為白天飲水量少 或者是因為擔心遺尿的問題而減少飲水量，而導致白天溶質排出量減少，更增加 夜間利尿的情況。

第五章 、結論與建議

本研究分析原發性夜間遺尿病人和對照組年紀、性別、身高、身高百分位、

體重、體重百分位、喚醒分數七個變項中發現，原發性夜間遺尿病人的性別以男 性居多，喚醒分數比較高，而在年齡、身高、身高百分位、體重、體重百分位變

體重、體重百分位、喚醒分數七個變項中發現，原發性夜間遺尿病人的性別以男 性居多，喚醒分數比較高，而在年齡、身高、身高百分位、體重、體重百分位變