由於本研究著重在複合型敏感性材料的合成，因而在此章節會針對複合材料 以及合成智慧型敏感性材料的文獻做介紹。
2-1 複合材料的簡介
由於科技的進步，人類所需要的材料不再只是一般的金屬/金屬合金、陶瓷材 料或是高分子材料可以滿足，就像是飛機引擎的材料需要低密度、高硬度、高衝 擊阻力和抗腐蝕性，這些性質並非單一材料可以達到，因此複合材料孕育而生。
複合材料顧名思義是由兩種或兩種以上的有機或無機材料所組合而成，使得此複 合材料同時擁有各材料的優點，或者是補強彼此的缺點。目前複合材料已經廣泛 的被人類使用，而各工廠或研究單位也積極的在尋找更優良的製程或者是性質更 佳的材料。複合材料的製程最常見的就是高分子混摻或是化學鍵結，利用各具有 特殊性質的高分子互相混合均勻分散達到補強以及增加應用性的效果，另外就是 有機無機材料混摻，利用玻璃纖維或是金屬氧化物的顆粒在高分子材料中的分散 行為轉移材料所承受的應力，增加其韌性和耐衝擊性。
依據複合材料的結構與組成分布(陳東煌，2006)，複合奈米粒子可概略分為內 部混合型與核殼型(core-shell)兩大類。前者如混合陶瓷奈米粒子及合金奈米粒子，
主要目標在於奈米粒子主體特性的調整或新穎特性的產生，依據混合的均勻性，
又可分為均勻混合與微相分散兩種。後者可能是金屬、陶瓷、有機高分子或生物 高分子的結合，除了少數的目的是調整奈米粒子的主體特性外，大部分的目的在 於調整奈米粒子的表面特性、製備中空材料、或創造出多功能性複合奈米粒子。
依據殼層覆蓋的程度，又可分為完全核殼型與不完全核殼型兩種。值得注意的是，
奈米材料由於尺度極小，對組成與結構的控制遠較傳統大尺度的複合材料精細，
所需的混合或塗覆技術也更具挑戰性與新穎性。
2-1-1 智慧型(intelligent)複合材料的介紹
智慧型材料是ㄧ種擁有特殊敏感性的材料(Hoffman and Stayton, 2004)，即在受 到外界環境刺激後會產生狀態改變的材料，又稱敏感性材料或是智慧型水凝膠 (hydrogel)。而外在刺激包括一般的物理性刺激和化學性刺激，物理性刺激如溫度、
光線、離子強度和電場的變化等，化學性刺激如pH 值改變和特殊離子的刺激，另 外還有一些來源是生物性分子，如代謝物和酵素等。敏感性材料在經過外在刺激 後可能會產生的型態改變如圖2-1 所示，A 表示的是高分子鏈在經過外在刺激後造 成糾結或鬆散的型態，Ｂ表示的是高分子鏈的沉澱和懸浮，Ｃ是高分子鍵結在基 材上，再經過外在刺激後對於基材表面覆蓋型態的改變，Ｄ則是高分子顆粒的收 縮(shrinking)和膨潤(swelling)效果。智慧型核殼共聚物則是由兩種或兩種以上的敏 感性材料共聚合而成，其中一種材料形成核心結構，另外一種則形成外圍的殼狀 結構，所以稱之為核殼共聚物，利用此種雙重敏感性的材料增加應用性。而本研 究即在合成此種雙敏感性材料，所利用的是pH 值和溫度敏感性。
2-1-2智慧型材料的合成方法
敏感型水凝膠的製作方法通常可分為一般聚合、交聯(crosslinking)聚合、接枝 (grafting)共聚和互穿網路(interpenetrating network, IPN) 4種，不同的製作方法對水 凝膠的敏感性有很大影響。
(1) 一般聚合
在傳統上合成的方法通常是利用有機溶劑作為溶解單體和起始劑的物質，普 遍使用的有機溶劑如乙醇、丙醇、丁酮、正己烷、環己烷和苯等等，在有起始劑 和催化劑的情況下，利用ATRP的技術(atom transfer radical polymerization)進行聚合 反應，通常反應時間在7~24小時左右，反應溫度在60~120℃左右，依反應物不同 作調整。
(2) 交聯聚合
交聯聚合是由一種或多種單體在交聯劑存在下，於本體或溶液中進行的交聯 聚合反應，其中常用化學起始劑、交聯劑或用輻射、紫外線照射等進行引發。文 獻(Alvarez-Lorenzo and Concheiro, 2002)以偶氮二異丁腈(AIBN)為起始劑，N ,N’-二丙烯醯乙二胺(BIS) 為交聯劑，以N-isopropylacrylamide (NIPAM)
和N-Aminopropylmethacrylamide (APMA)為共聚單體，合成了p H值和溫度雙敏性 水凝膠。
(3) 接枝共聚
接枝共聚常用來對聚合物或天然高分子材料進行改質，也是一種將天然高分 子和合成高分子結合在一起最好的方法，這樣製備所得的水凝膠常能很好的保持 天然高分子的生物可分解性和活性。文獻(Kim et al., 2002)將聚二甲基矽氧烷 ( PDMS) 接枝到甲殼素(chitosan, CS)上形成水凝膠，有極好的生物可分解性和 pH 值敏感性，膨潤平衡後水含量高達82 %～92 %。其他常用來接枝共聚的天然高分 子還有明膠、澱粉、纖維素等。
(4) 互穿網路(IPN)
互穿網路技術是近年發展起來的一種對聚合物進行改性的方法，通過互穿網 路方式可使原本不易共混的線性聚合物通過單體在聚合物或天然高分子之間聚合 交聯成一整體，使產物兼具兩種或兩種以上聚合物的特性(吳東翰，2005)。文獻(Kim et al., 2003)中用玻尿酸(hyaluronic acid, HA)和聚乙烯醇(poly(vinyl alcohol), PVA)合 成的水凝膠HA-PVA 除了具有敏感性極佳的 pH 敏感性，室溫下 30 分鐘即達膨潤 平衡，膨潤度(swelling ratio, SR)為 325 %～412 %。
然而在傳統方法下，某些合成的聚合物對於有機溶劑溶解度較高，會造成後
續分離程序上的困難，另外，若進一步要合成三種或三種以上的共聚物時，可能 會因為溶劑與反應物之間的溶解度不同而必須更換溶劑，使得合成步驟複雜化，
並且在多方面使用有機溶劑的情況下對於環境的衝擊性是相當大的。而超臨界二 氧化碳反應則可有效改善此問題。
2-1-3智慧型材料在藥物控制釋放和生物蛋白質技術上的應用
近幾年來伴隨著生醫材料與組織工程之發展，智慧型水凝膠(hydrogel)在此扮 演一個不可或缺的角色，如藥物、蛋白質、基因遞送之載體與組織工程之多孔隙 基材都有其潛在之應用性，目前水凝膠之發展除了一般日常生活用品之應用外，
對於醫學方面之應用正如火如荼展開中，為了增加智慧型水凝膠的應用性，從最 早之單一水凝膠到目前之複合水凝膠，已愈來愈多元化，其應用也由單純之醫療 器材轉變為藥物釋放(Freiberg and Zhu, 2004; Binder et al., 2007; He et al., 2008;
Kataoka et al., 2001)與蛋白質組織工程用之載體(Hoffman and Stayton, 2004)。
在藥物控制釋放上，此材料主要扮演的角色是包覆藥物，將藥物負載(loading) 於此種敏感性高分子材料後，利用外在環境的刺激改變敏感性高分子的膨潤或收 縮度，即對藥物的通透性(steric interaction)，同時也會改變的是高分子和藥物之間 的鍵結強弱，一般是氫鍵(hydrogen bonding)或是靜電作用(electrostatic
interaction)，利用這些變化讓藥物產生不同的釋放效果。針對目前常用於藥物控制 釋放的溫度和pH 值敏感性材料而言，它們影響藥物釋放量的因素不同，雖然分子 鏈的收縮會讓藥物的通透性降低，但溫度敏感性材料還會和藥物產生氫鍵的吸引 力，在分子鏈收縮時與藥物間的氫鍵作用力會下降，使藥物更易排出，所以分子 鏈收縮和氫鍵作用對藥物釋放量的影響是互相抵制的，何者影響較大要看敏感性 材料和藥物的性質而定，所以依不同情況，溫度上升可能會造成藥物釋放量增加 (Guo et al., 2007a)或減少(Guo et al., 2007b; Fundueanu et al., 2008)的情形。當然 pH
敏感性材料和藥物間也會因靜電作用產生類似的影響。若將兩者結合成複合材料 可以因應人體體溫的變化和內部器官不同pH 值的環境來做調控，並且可攜帶藥物 至特定器官、腫瘤細胞或發炎組織進行藥物的控制釋放。而另一個重點則是藥物 包覆的方法，在文獻(Freiberg and Zhu, 2004)中有提到一種常用的溶劑蒸發法 (solvent evaporization)，如圖 2-2A 所示，將敏感性高分子先溶解於有機溶劑中，然 後倒入溶有藥物的水溶液中形成水油乳膠(oil/water emulsion)，此時藥物分子可均 勻分散在高分子內部，再利用加熱的方式將有機溶劑蒸發，蒸發過程之中高分子 逐漸收縮，此時藥物就會被包覆在高分子內部形成如圖2-2B 的結構，相同的，藥 物被包覆的機制亦須考慮分子間的作用力。
另一方面，根據(Hoffman and Stayton, 2004)指出此種智慧型水凝膠不僅在藥物 包覆上有非常好的應用，更在生醫和蛋白質工程上扮演重要的角色，它可用來與 生物性蛋白質分子結合，結合方式有兩種，一種是蛋白質分子接在聚合物分子鏈 尾端，另一種是蛋白質分子懸掛在分子鏈中間，如圖2-3 所示，中心位置由高分子 鏈組成的球狀物即為蛋白質分子，可看到有些具有活性位置(active site)，周圍延伸 出的長鏈就是智慧型高分子。結合後即可有以下的應用:
(1) 蛋白質回收程序上的應用
如圖 2-4 所示，因為智慧型分子所鍵結的蛋白質具有特殊的活性位置，只有欲 回收的蛋白質才可與其結合，所以若將具有智慧型分子的蛋白質丟入某未知溶液 中，即為圖2-4 的符號 S，則可鍵結具匹配性活性位置的蛋白質，如圖 2-4 符號 P 所示，再利用外界刺激讓智慧型分子產生沉澱，此過程即可將欲分離的蛋白質帶 出，而結合智慧型分子的蛋白質亦可回收再利用。若將此互相結合的蛋白質分子 視為抗體抗原的結合，即為免疫性分析。
(2) 生理機能活化控制的應用
因為生物體內大部分生理機能的啟動必須要在某些蛋白質或酵素互相結合的 情況下才能活化進行，如果在這些特殊蛋白質的活性位置旁邊接上智慧型材料的 分子，此時即可利用智慧性材料對外界環境刺激所產生的狀態變化來控制生理機 能的發生與否，當高分子材料產生糾結堵住活性位置時，則生理機能無法產生，
如圖2-5 所示。
2-2 溫度敏感性材料的簡介
2-2 溫度敏感性材料的簡介