第二章 第二章
第二章 文獻探討 文獻探討 文獻探討 文獻探討
一 一 一
一、、、、糖尿病的定義糖尿病的定義糖尿病的定義糖尿病的定義、、、診斷標準及分類、診斷標準及分類診斷標準及分類 診斷標準及分類
(一一一一) 糖尿病之定義糖尿病之定義糖尿病之定義糖尿病之定義
人體攝取食物後在消化道被分解產生葡萄糖，經由血液循環到達胰臟並刺激 β 細胞分泌胰島素。胰島素的功能是提升細胞對葡萄糖的利用率，使葡萄糖進入 細胞並產生能量，或於肝臟、肌肉和脂肪組織促進葡萄糖以肝醣或脂肪形式儲存;
當體內缺乏胰島素或胰島素利用率降低，此時血糖會升高，當超過腎臟葡萄糖閾 值，就會出現尿糖，當血糖高達一定濃度，便可診斷為糖尿病。
(二二二二) 糖尿病之診定標準糖尿病之診定標準糖尿病之診定標準糖尿病之診定標準
根據美國糖尿病學會(American Diabetes Association; ADA)於 2009 年公佈之 糖尿病診斷標準，以下各項標準中有二次超過標準則診斷為糖尿病:
(1) 隨機血糖值≧200mg/dl
(2) 空腹 8 小時之血糖值≧126mg/dl
(3) 75 公克葡萄糖耐受試驗(Oral Glucose Tolerance Test; OGTT)兩小時後之血糖 值≧200mg/dl
二 製造胰島素所致。T1DM 的特性有：(1)染色體上 HLA(human leukocyte antigen; 人 類第六對染色體之白血球抗原)異常。(2)不正常的自體免疫反應、β 細胞受到自 體免疫系統所破壞。(3)血清中出現胰臟細胞之抗體(Alberti and Zimmet, 1998)。
(二二二二) 第第第第 2 型糖尿病型糖尿病型糖尿病型糖尿病(type 2 diabetes mellitus; T2DM)
壓、子癲前症、羊水過多等(Aleksandrov et al., 2010)。
(四四四四) 糖尿病併發症糖尿病併發症糖尿病併發症糖尿病併發症(diabetes complication)
血糖控制不良，導致身體各組織器官長期浸潤於高血糖之環境下，可能進一 步 促 使 體 內 發 生 自 體 氧 化 作 用 會 使 體 內 活 性 氧 自 由 基 (reactive oxygen species ;ROS)濃度增加，消耗體內抗氧化物質如 glutathione (GSH)、維生素 C、E 等。當 ROS 產生過量時會攻擊細胞膜、破壞細胞組成並活化生長因子和細胞激 素之轉錄因子(如：protein kinase C; PKC、vascular endothelial growth factor; VEGF 和 nuclear factor-kappa B; NF-κB)，使促發炎細胞激素 IL-6、TNF-α 等合成增加，
造成體內各組織器官或血管呈現發炎狀態，故糖尿病患者易有以下併發症 (Soskolne and Klinger, 2001)：
(1) 大血管併發症
包括冠狀動脈心臟病、腦中風、周邊血管阻塞和末梢血管異常等疾病。其中 心血管疾病(cardiovascular disease ; CVD)更是造成糖尿病病人死亡的主要併發 症。CVD 係指大型動脈中脂肪、平滑肌細胞混合鈣離子沈積在血管內壁，逐漸 形成粥狀斑(plaques)，使內部血液供應不足、血管硬化出血，血塊阻塞導致組織 發生缺血及壞死。
(2) 小血管疾病
研究發現理想的血糖控制可減少體內氧化壓力傷害，而降低糖尿病腎病變或腎衰 竭之發生(Sharma et al.,2006)。
(3) 神經病變
包括四肢末梢神經病變、足部感覺神經病變、自主神經病變等，常導致心律 不整、泌尿生殖系統功能障礙、胃輕癱(gastroparesis)和心血管系統異常等。
(五五五五) 糖尿病與氧化壓力糖尿病與氧化壓力糖尿病與氧化壓力糖尿病與氧化壓力
糖尿病之所以引發以上併發症，主要原因為血中葡萄糖無法利用，導致身體 長期處於高血糖狀態，當血糖自體氧化作用進行後，體內氧化壓力即上升。此現 象會使細胞產生過量 ROS。使得各組織及血管抗氧化能力產生改變，如抗氧化 酵素(superoxide dismutase ; SOD、glutathione peroxidase ; GPx 及 catalase)活性降 低和抗氧化物質(GSH、β-carotene、維生素 C、E 等)被消耗。在許多有關糖尿病 和 抗 氧 化 之 研 究 指 出 ， 抗 氧 化 酵 素 可 經 由 起 始 作 用 (initiation) 、 增 昇 反 應 (propagation)和終止反應(termination)三大步驟來阻斷自由基的破壞，但糖尿病病 患因長期高血糖導致體內 malondialdehyde; MDA、ROS 和 NOS 之濃度增加，相 對地使身體抗氧化能力降低，導致更多自由基產生，進而引發細胞變異和組織傷 害，造成糖尿病併發症之產生(Nishikawa et al., 2000)。
活 性 氧 屬 是 以 氧 為 中 心 的 自 由 基 ， 如 超 氧 陰 離 子 自 由 基 (superoxide radical; ‧O2
-) 、 氫 過 氧 自 由 基 (hydroperoxyl radical; HO2‧ 和 氫 氧 自 由 基) (hydroxyl radical;‧OH)及其他氧衍生物 ; 過氧化氫(hydrogen peroxide; H2O2)、次 氯酸(hypochlorous acid; HOCL)等。這些 ROS 會經由自由基的連鎖反應，攻擊許 多重要分子並且生成有毒之中間代謝產物，自由基也可經由攻擊游離脂肪酸或生
R‧ ，此脂質自由基可進一步攻擊其他脂質上的氫質子，形成脂質氧化自由基) (alkoxyl radical; RO‧ 和脂質過氧化自由基(peroxyl radical; ROO )) ‧ ，最後形成脂 質過氧化產物(lipid peroxide; LPO)，這些氧化及過氧化產物經過氧化酵素分解後 會產生醛類和醇類，而丙二醛( MDA)即為脂質過氧化終產物。
三 三 三
三、、、、體內之抗氧化系統體內之抗氧化系統體內之抗氧化系統體內之抗氧化系統
人體具有抗氧化、清除自由基之防禦系統可避免體內細胞遭受氧化壓力傷 害，此系統包含抗氧化酵素和非酵素性抗氧化物質兩大防禦系統。抗氧化酵素為 體內抗氧化之第一防禦系統，可以直接與自由基反應，包括超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase; SOD)、麩胱甘肽過氧化酶(glutathione peroxidase; GPx)及過 氧化酶(catalase)，反應式如表 2-1。非酵素性抗氧化物質是體內抗氧化之第二防 禦系統，如：維生素 C 和維生素 E 及血漿中蛋白質 (如：transferrin、albumin、
hemopexin、haptoglobin 及 ceruloplasmin)，這些物質可直接清除自由基或與自由 基產物和金屬物質結合，減少金屬催化之自由基，阻斷其催化之連鎖反應。降低 身體的氧化壓力和傷害。非酵素性抗氧化物質之種類及作用如表 2-2 (Conner and Grisham, 1996)。
表 2-1 體內抗氧化酵素
抗氧化酵素 抗氧化酵素 抗氧化酵素
抗氧化酵素及其作用 及其作用 及其作用 及其作用 酵素 酵素
酵素 酵素 反應式 反應式 反應式 反應式
catalase 2GSH＋ROOH → GSSG＋ROH+H2O superoxide dismutase ‧O2-＋‧O2-＋2H+ → H2O2 ＋ O2 glutathione peroxidase H2O2 ＋ H2O2 → 2H2O＋O2
表 2-2 體內非酵素抗氧化物
抗氧化物質 抗氧化物質 抗氧化物質
抗氧化物質 作用作用作用作用
Albumin Binds copper
Ascorbic acid Free radical and HOCL scavenger Bilirubin Free radical scavenger
Carotenoids Free radical and singlet oxygen scavenger Ceruloplasmin Iron chelator
Glucose Hydroxyl radical scavenger Haptoglobin Binds hemoglobin
Hemopcxin Binds free hemoglobin Pyruvate Hydrogen peroxide scavenger Sulphydryl groups Free radical and HOCL scavengers
α-Tocopherol Free radical scavenger Transferrin Binds iron
Free radical scavenger Ubiquinol-10
Free radical and HOCL scavenger Uric acid Iron chelator
四、糖尿病與發炎反應 及 TGF-β) (King, 2008)，而促發炎因子會於不同部位引發不同之發炎反應。IL-1、
IL-6、TNF-α 可以誘導巨噬細胞、平滑肌細胞和上皮細胞中 inducible nitric oxide synthade (iNOS)及 cyclooxygenase-2 (Belvisi et al.,1997) 之表現，iNOS 會誘導大 量 NO 自由基之產生。NO 自由基和促發炎細胞激素除了會造成發炎反應外，還 會增加血管通透性，使身體大量產生紅、腫、熱、痛等不適的生理狀況。
若體內的免疫系統過度表現會使體內發炎反應過量，反而會對人體產生傷 害，在臨床上也有不少免疫系統表現過度而造成的疾病包括：過敏(Allergy)、紅 斑性狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus）、類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis) 和粥狀動脈硬化（Atherosclerosis）等疾病。有研究發現，免疫系統的過度表現 細胞之細胞凋亡 (apoptosis)，導致糖尿病併發症之發生。(Navarro-Gonzalez and Mora-Fernandez, 2008)
圖 2-1、高血糖所導致之器官功能異常和組織受損 (King, 2008)
此外，有人體實驗指出，糖尿病引發左心室功能不全(left ventricular diastolic dysfunction; LVDD)的病人血漿中 IL-6 及 TNF-α 濃度明顯高於對照組 (Dinh et al., 2009)。第 2 型糖尿病和胰島素抗性之病人其血漿中有高濃度的 IL-6 及 TNF-α；
其血漿同樣有較高之濃度和日後罹患糖尿病引發心臟病有顯著正相關，其可能原 因是促發炎因子活化 NF-κB、MAPK 和 PKC 等路徑導致心肌細胞之凋亡(Ing et al., 1999; Pickup et al., 2000)。
五 五 五
五、、、、類黃酮之介紹類黃酮之介紹類黃酮之介紹類黃酮之介紹
2-phenyl-benzo-α-pyromes。類黃酮的每個環之碳位置上均可接上烷基、甲基 等官能基也可利用苷鍵接上醣類(圖 2-2)。幾乎所有植物都能合成類黃酮，在植 物中以游離態之醣苷(glycoside)形式存在。類黃酮可大致分成黃酮(flavones)、黃 酮醇(flavonols)、黃烷酮(flavonones)、黃烷醇(flavanols)、異黃酮(isoflavones)、查 酮(chalcones)等六種。
圖 2-2、類黃酮之基本結構
(Flavane ring system C6-C3-C6)
六 六 六
六、、、、柚皮素柚皮素柚皮素柚皮素(Naringenin; Nar)
(一一一一)柚皮素之介紹柚皮素之介紹柚皮素之介紹柚皮素之介紹
柚皮素為其中一種類黃酮，歸類於黃烷酮(flavanones)，廣泛存在於柑橘類水 果中，如橘子和葡萄柚等。 柚皮素於自然界常以 naringenin-7-glucoside 和 naringenin-7-rhamnoglucoside 兩種醣苷形式出現。柚皮素也是葡萄柚的苦味來源 (Puig et al., 1995)。有研究發現所有類黃酮包括柚皮素只能在不含有醣苷的狀態 下才能被人體代謝利用，在人體的消化道中缺乏能水解 β 醣苷鍵的酵素，但腸 道微生物則有此酵素-配醣體分解酶(β-glycosidase)，所以當人體攝取自然界的醣 苷形式的柚皮素進入腸胃道後會被小腸中微生物分解成不含醣的 aglycone，於腸 道可以被動擴散進入血液運送至身體不同器官(Felgines et al., 2000)。(圖 2-3)
圖 2-3、柚皮素之結構
(二二二二)柚皮素之生理活性柚皮素之生理活性柚皮素之生理活性柚皮素之生理活性
柚皮素之抗氧化能力則是因為擁有類黃酮之特有苯環結構(兩個有共振作用 的苯環)可以清除自由基(Cavia-Saiz et al., 2010)。及螯合體內的二價鐵離子及氫氧 自由基(Cheng and Breen, 2000)。
最近幾年的研究指出，於不同的疾病之實驗模式給予柚皮素有不同的效果。
在抗氧化之實驗中證實，柚皮素可以節省身體抗氧化物質之濃度並能清除自由 基。也有實驗證實柚皮素可清除促氧化物所產生的超氧陰離子自由基和氫氧自由 基，除此之外也能降低了脂質過氧化程度、GSH 之氧化程度和減少 DNA 的受損 (Cavia-Saiz et al., 2010)。此外，在高膽固醇之大鼠模式發現，給予柚皮素可減少 胸腔動脈之 VCAM-1 和 MCP-1 之表現量，並改變胸腔動脈之脂肪堆積。Lee 等
用，也有抑制癌細胞轉移之效果( So et al., 1996, Hollman and Katan, 1999;)。於第 2 型糖尿病大鼠實驗中，柚皮素改善糖尿病鼠之胰島素阻抗和減低血中葡萄糖濃 度(Basciano et al.,2005)。在其他 LDL 接受器異常小鼠之實驗中發現，柚皮素可 改善小鼠體內游離脂肪酸之濃度，降低血脂，並加強肝臟對脂肪的代謝，進而減 少代謝症候群所引起的胰島素抗性(Mulvihill et al., 2009)。根據以上對柚皮素之 研究可以發現，柚皮素對抗氧化、抗發炎有一定之效果。