帕金森氏症(Parkinson’s disease, PD)為老年人常見的神經退化性疾病，屬於一種 慢性中樞神經系統退化性失調，繼阿茲海默氏症，PD是排行第二的神經退化性疾病 (Mayeux, 2003)，在60歲以上的老年人口約佔1%，初期沒有明顯症狀，可能只有疲 倦、輕度的肌肉酸痛等，這些症狀不易察覺，當發現罹患帕金森氏症時通常已惡化 (Fang et al., 2012)。PD影響到患者的主要症狀有：靜止時不自主顫動（resting tremor）、肌肉僵直( muscular rigidity ) (Braak et al., 2003)、手足顫抖、動作緩慢和站 立不穩等，同時合併有臉部表情木然、多口水、小碎步的步行和行動遲緩
( bradykinesia )等(Lees et al., 2009)，其病理特徵是腦部黑質中多巴胺神經元大量受損 以及紋狀體中多巴胺神經元耗竭(Hirsch et al., 1988)，造成多巴胺分泌不足，而影響 神經的傳導。至於黑質細胞如何死亡的機制目前仍不清楚，但目前已有文獻出指出 粒線體的失調也可能是導致PD的因素之一，粒線體主宰著能量產生，若伴隨著氧化 壓力、泛素化系統失調及細胞毒素都有可能導致細胞瓦解(Keeney et al., 2006)，許多 研究顯示黑質細胞中的粒線體complexⅠ失調導致呼吸鏈受損或粒線體的蛋白突 變，都會導致PD的發生(Kitada et al., 1998)。
二、帕金森氏症的致病機轉 (一) 氧化壓力
腦部為生命中樞，為了維持正常的運作與功能，往往需要消耗大量的氧氣和
adenosine triphosphate (ATP)，因此腦部比起其他組織更容易處於一個高氧化壓力的 環境(Lepoivre et al., 1994)。而且多巴胺的代謝所產生的自由基也會是腦部氧化壓力 的另一個來源，在多巴胺神經末端，大多數釋放出去的多巴胺會從神經末端回收，
一部分重新使用，一部分則經過粒 線 體 膜 上 單 胺 氧 化 酶 (monoamine oxidase, MAO)氧化後排出，但是每氧化一分子的多巴胺便會產生一分子的過氧化氫，且當 有過渡金屬離子存在時，過氧化氫便變成氧化能力更強的羥自由基(hydroxyl
radical)，因此，當腦部過多的自由基無法清除時，會造成脂質過氧化、蛋白質錯誤 摺疊與細胞 DNA 受損，之後引起細胞的功能失調與結構瓦解，最終導致細胞走向 死亡。且由於粒線體的功能是產生 ATP 供細胞存活使用，存在黑質與紋狀體細胞中 的粒線體若是被自由基破壞，則會干擾粒線體呼吸鏈的進行，影響神經細胞存亡 (Keeney et al., 2006)。有文獻發現 PD 患者的腦部黑質 DNA 易受到氧化傷害，在腦 部神經細胞中可發現到有過高的 8-hydroxyguanosine 表現(Dexter et al., 1989)。然 而，改善細胞的氧化壓力狀態，除了減少氧化壓力的產生之外，也可以藉由增加清 除這些有害自由基的抗氧化酵素，如過氧化氫酶(catalase)、穀胱甘肽過氧化酶 (glutathione peroxidase, GPx)及超氧化歧化酶(superoxide dismutase, SOD)，以降低神 經退化的發生。最近幾年有許多研究都涉及到蔬果中植化素的補充可改善腦部抗氧 化酵素的含量，進而達到神經保護的效果，例如:薑黃素(curcumin) (Banji et al., 2013)、黃芩素(baicalein) (Zhang et al., 2012)和芸香素(rutin) (Khan et al., 2012)等。
(二) 環境毒素
近年來的研究指出，環境中的有毒物質也可能是引發帕金森氏症的重要原因之 一，這類的環境毒素包含:除草劑1,1'-dimethyl-4, 4'-bipyridinium (paraquat)、殺蟲劑和 農藥等(Brown et al., 2006; Grant et al., 1980)，這些毒素會使腦內多巴胺神經元分泌 多巴胺的能力受到阻遏(Brooks et al., 1999)，根據動物研究指出，paraquat與
1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)的處理之下，會使C57 bl/6小鼠有 行為障礙、腦內黑質多巴胺神經元密度和多巴胺合成限制酵素酪氨酸羥化酶
(tyrosine hydroxylase, TH)減少(Brooks et al., 1999)。另外，流病研究也指出長期使用 paraquat的人，其罹患PD的機率會增加(Wesseling et al., 2001)，可能機轉包括透過抑 制粒線體complex I、阻礙蛋白分解體系統和生成ROS等，導致黑質體中多巴胺神經 元退化(Liang et al., 2013; Yang and Tiffany-Castiglioni, 2005)。而魚藤酮(rotenone)是常 用殺蟲劑和農藥，研究發現在動物及細胞模式之下處理rotenone會減少穀胱甘肽 (glutathione, GSH)，增加α-synuclein的堆積，並形成路易氏體(Bove et al., 2005; Li et al., 2004)。
(三) 發炎反應
發炎對於 PD 的發展也不容忽視。有研究指出在 MPTP 誘導的 PD 模式下，
NADPH 氧化酶及 inducible nitric oxide synthase (iNOS)會向上調節而促進動物腦部 受損區塊的增加(Liberatore et al., 1999)。有文獻指出 NADPH 氧化酶及 iNOS 會促使 小鼠會產生超氧陰離子自由基（O2-）和一氧化氮（NO.），進而促使在 MPTP 誘發的 模式之下 PD 的發展(Wu et al., 2002)。另外，過多的 cyclooxygenase-2 (COX-2)活化 也可能引起 MPTP 模式之下的動物產生發炎反應，繼而導致腦部多巴胺分泌量減少 和多巴胺神經細胞死亡(Jackson-Lewis and Smeyne, 2005)。
(四) 家族遺傳與錯誤蛋白質堆積
PD的患者中約有10%與家族性遺傳有關，目前已知有許多基因的突變是引起遺 傳性PD的致病因，包括:1997年首先被發現的α-synuclein基因（PARK1）(Kasten and Klein, 2013)及之後陸續發現的parkin基因（PARK2）、DJ-1基因(PARK7)、leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2)和PTEN induced putative kinase 1 (PINK1)等(Trempe and Fon, 2013)(表一)，在這些研究指出PD的致病機轉牽涉到粒線體功能失調、不正常折疊的 蛋白質堆積、泛素蛋白酶體系統(ubiquitin-proteasome system)功能失常以及氧化壓力 (oxidative stress)失去平衡等(Beilina et al., 2005)。許多研究皆指出在PD患者黑質中 GSH的含量很低，大量的ROS堆積，有些蛋白質會產生錯誤的折疊，包括α-synuclein (Kasten and Klein, 2013)、DJ-1 (Li et al., 2013a)、Parkin (Vandiver et al., 2013)和PINK1 (Esposito et al., 2013)等，這些基因的突變與家族性PD的發展有關聯。
表一、與帕金森氏症相關的基因(Gasser, 2009)
Parkin
Parkin是泛素蛋白酶體系統(圖一)中的一種泛素連接酶E3 (ubiquitin protein ligase E3)，功能為辨識摺疊錯誤的蛋白質，讓ubiquitin在此蛋白質上接合(ligation) 形成一長鏈，以送至蛋白酶體降解，減少體內錯誤蛋白質的堆積，因此parkin的突 變可能會造成泛素蛋白酶體系統異常，而造成摺疊錯誤的蛋白質堆積於細胞，增加 神經元的死亡(Pawlyk et al., 2003)。確實，臨床上發現有些PD患者神經元死亡的原 因與泛素化過程受阻，蛋白堆積有關(Imai and Takahashi, 2004)。研究也指出神經毒 素(如：MPP+、6-OHDA和rotenone或paraquat)的處理下會降低parkin表現，導致泛素 蛋白酶體系統活性下降而引起神經細胞死亡(Koch et al., 2009; Um et al.; Wang et al., 2005)。若以基因轉殖方式大量表現parkin則能夠保護SH-SY5Y神經細胞抵抗
6-OHDA多巴胺產生的氧化壓力和capase 3活化，避免細胞凋亡的發生(Henn et al., 2007; Higashi et al., 2004; Wang et al., 2005)。由此可知parkin的表現與多巴胺神經元 細胞的生存可能有極密切關係，在PD的發展過程中其角色是不容忽視的，因此若能 由飲食因子上調parkin的表現，將有助於帕金森氏症的預防。
圖一、Overview of the ubiquitin–proteasome system (UPS) (Nalepa et al., 2006)
研究指出parkin也可能參與了粒線體的保護機制(Nalepa et al., 2006)，免於粒線 體受到過多ROS的破壞(Keane et al., 2011)。在PD果蠅模式中parkin基因的突變會使 粒線體電子傳遞鏈complexⅠ活性受到抑制，影響ATP的產生(Greene et al., 2003)；
從缺乏parkin的果蠅中發現parkin的突變會影響粒線體complexⅠ，使呼吸鏈效能降 低，並減少血清中的抗氧化能力與增加脂質及蛋白質的過氧化能力(Palacino et al., 2004)。在將人類突變的parkin以基因轉殖方式送至果蠅的體內模式中，發現帶有 R275W突變parkin的果蠅會隨著年齡或處理神經毒素毒藤酮(rotenone為complexⅠ抑 制劑)而增加神經的退化與運動失調，顯示parkin的突變會增加PD的發生。
除此之外，研究也發現parkin的神經保護作用也與IκB kinase (IKK)/NF-κB的路徑 調控有關，parkin可能透過將IKKγ進行degradation-independent的Lys63-linked ubiquitination而活化IKK複合物，影響下游的IκB發生降解，使轉錄因子NF-κB進到 細胞核內，並調控下游的促生存基因(pro-survival gene)之轉錄作用，以維持人類 HEK293T和SH-SY5Y神經細胞的生存(Henn et al., 2007)(圖二)。另外，parkin的 Lys63-linked ubiquitination也會幫助錯誤摺疊蛋白質形成的聚集體(aggresome)，經由 細胞自噬(autophagy)清除(Olzmann and Chin, 2008)。
PTEN induced putative kinase 1 (PINK1)
PINK1是位於粒線體內膜的serine/threonine蛋白激酶，其功能為保護細胞粒線體 免於壓力的破壞，當對哺乳動物細胞處理去偶合劑CCCP (carbonyl cyanide
m-chlorophenyl hydrazone )，PINK1受粒線體膜電位去極化所活化並藉由磷酸化作用 刺激parkin E3 ligase活化(Silvestri et al., 2005) (圖三)(Kondapalli et al., 2012)，而 PINK1也會活化parkin進而調控NF-κB，發揮神經保護作用(Sha et al., 2010)。PINK1 基因的突變與PD的進展有關，PINK1在粒線體調控著粒線體的完整性與裂變，進而 可能影響多巴胺突觸和促進多巴胺神經元變性(Kondapalli et al., 2012)。在SH-SY5Y 細胞實驗中6-OHDA的處理下PINK1的突變會誘導線粒體氧化壓力的產生、線粒體 瓦解和自噬作用，並影響鈣離子的動態平衡進而使細胞凋亡(圖四)(Chien et al., 2013;
Dehorter et al., 2012)。
圖三、PINK1 調控 parkin 的活化 (Chien et al., 2013)
圖四、A model of the putative neuroprotective mechanisms of PINK1. (Mills et al., 2008)
三、帕金森氏症的治療方法 (dopamine agonists)、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑 (N-methyl-D-aspartate
antagonists)和左旋多巴(levodopa)等，其中，以左旋多巴治療PD的效果最佳(Muller,
(Weintraub et al., 2013)。
(三) 基因治療
根據近期的研究發現基因治療為治療 PD 的另一種方式，腦部多巴胺神經營養 因子(cerebral dopamine neurotrophic factor, CDNF)已被發現在 PD 誘發模式的大鼠及 小鼠中扮演一個神經保護的角色。在此研究中，作者將帶有 CDNF 蛋白的recombinant adeno-associated viral serotype 2 載體送進大鼠紋狀體以觀察對6-OHDA 誘導 PD 模式下 之神經保護作用，從蛋白質的表現來看此載體能有效地傳遞神經營養因子到大腦，
減少amphetamine引發的對側旋轉，並且部分增加酪氨酸羥化酶 (tyrosine
hydroxylase, TH)的作用，因此認為以基因治療方給予 CDNF 也能作為一種治療 PD
的方式(Airavaara et al., 2012; Back et al., 2013)。
(四) 幹細胞移植
胚胎幹細胞(embryonic stem cells, ESCs)移植也被認為具有治療 PD 的潛力，此 種方法能夠取代 PD 患者腦內原先受損的神經細胞，實驗期間，將大鼠植入預先設 計好的鼠類 CGR8 胚胎幹細胞，使其在紋狀體及黑質受損的 PD 模式大鼠穩定表現 出膠質細胞源性神經營養因子(glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF)和 TH，結果發現，胚胎幹細胞的移植能改善 6-OHDA 引起的運動失調與多巴胺降低，
因此也認為此方法有可能發展成為治療 PD 的方式(Liu et al., 2013)。
四、帕金森氏症的誘導藥物 (一) MPTP
MPTP 屬於一種脂溶性神經毒素，能夠破壞黑質中的多巴胺神經元而導致類似 帕金森氏症的症狀，目前已被運用於帕金森氏症的相關研究。MPTP 能通過血腦屏 障，當 MPTP 進入大腦之後，會被神經膠質細胞的 MAO 代謝成有毒的 MPP+(Jiang et al., 2012)。當 MPP+經由 dopamine transporter (DAT)攜帶進入細胞會產生氫氧自由 基、超氧陰離子及游離鐵離子，進而產生氧化壓力引起細胞脂質及蛋白質的過氧化
和 DNA 損傷，而破壞大腦中黑質緻密部的多巴胺神經元，使細胞死亡。另外，MPP+
和 DNA 損傷，而破壞大腦中黑質緻密部的多巴胺神經元，使細胞死亡。另外，MPP+