4. 完成 251 位良性攝護腺肥大與攝護腺癌患者，血清中 Estradiol （E2）、Testosterone（T）、
Free testosterone（FT）、Inhibin B、Sex hormone-binding globulin（SHBG）、Follicle-stimulating hormone （FSH）及 Luteinizing hormone（LH）等生殖荷爾蒙濃度分析工作。
5. 進行攝護腺疾病與 PAEs、BPA 及 NP 暴露之相關性探討。
第二章 文獻探討
2-1 鄰苯二甲酸酯、雙酚 A、壬基酚之物化特性
PAEs 為酞酐（phthalic anhydride）與醇類經酯化反應生成的衍生物，目前在台灣環保署已列 管的PAEs 種類共有 26 種，其中包括鄰苯二甲酸二甲酯（Dimethyl phthalate, DMP）、鄰苯二甲酸 二乙酯（Diethyl phthalate, DEP）、鄰苯二甲酸二丁酯（Di-n-butyl phthalate, DBP）、鄰苯二甲酸丁 酯苯甲酯（Butyl benzyl phthalate, BBzP）、鄰苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（Di（2-ethylhexyl）
phthalate, DEHP）、鄰苯二甲酸二異壬酯（Di-isononyl phthalate, DINP）、鄰苯二甲酸二異癸酯
（Di-isodecyl phthalate, DIDP）列管為第一/二類毒性化學物質，其餘列為第四類毒性化學物質。
PAEs 外觀為無色之油狀液體，具低揮發性、低蒸氣壓及高脂溶性等特性(Hauser and Calafat 2005)，
低分子量的DMP、DEP、DiBP 及 DnBP 相對於高分子量的 DEHP、DiNP 及 DiDP，其沸點較低、
蒸氣壓較高，因此較容易揮發。此外，Log Kow 值除 DMP 及 DEP 外，其餘 PAEs 均大於 3，表 示可能具有生物累積的潛勢。雙酚A（Bisphenol A，BPA）即酚甲烷，從 1923 年由德國 ALBERT 公司開始工業化生產至今，主要在酸性介質中將兩分子苯酚和一分子丙酮進行縮核反應，故結構 為兩個苯環連接氫氧根（-OH）所組成。雙酚 A 為微鹼性的白色固體且具酚的氣味（European-Union, 2003），分子量為 228，由蒸氣壓（3.91×10-7 mmHg）及亨利常數（1.0×10-11 Pa m3/mol）可知，
雙酚A 為低揮發性有機物。而其 Log Kow 值為 3.32，Log Kow 值大於 3 時，被認為可能具有生 物累積的潛勢。壬基酚（Nonylphenol, NP）為苯酚和壬烯（三聚丙烯）在酸催化下進行烷化作用 而得，因此結構上係以苯環連接氫氧根（-OH）及九個長碳鍊（疏水端）結合。壬基酚為一無色 或淡黃色液體，分子量為220，由蒸氣壓（2.36×10-5 mmHg）及亨利常數（8.39×10-1 Pa m3/mol）
可知，壬基酚為半揮發性有機物。而其Log Kow 值為 5.71，被認為可能具有生物累積的潛勢。
2-2 鄰苯二甲酸酯類、雙酚 A、壬基酚之暴露源
PAEs 之主要暴露途徑為經由食物（約佔 70％以上）攝入，其次為空氣吸入、輸血及皮膚吸 收，此外胚胎在子宮發育過程中也會受到暴露(Adibi et al. 2003; Heudorf et al. 2007; Rudel et al.
2003)。在攝入的部分，PAEs 會經由食物塑膠材質之外包裝或塑膠容器中轉移至食物之脂肪層，
因而使食物受到污染（David et al. 2001; Hauser and Calafat 2005）。Bisphenol A 則易從食品和飲 料容器中轉移到食物中(Chapin et al. 2008; Guenther et al. 2002; Soares et al. 2008)，歐洲食品安全 委員會（The European Commission’s Scientific Committee on Food, SCF）評估經由食物暴露 BPA 濃度為0.48-1.6 μg/kg body weight/day。許多金屬食品罐頭為了防止生鏽和腐蝕，會在罐頭內部 塗上由BPA 聚合而成之環氧樹脂，當聚合作用不完全時，殘餘的 BPA 即會釋放出來，以至於污 染罐頭內食物。罐頭的加熱時間、加熱溫度、貯存時間及貯存溫度等因子都會影響 BPA 之釋出 濃度（SCF 2002）。Nonylphenol 則易因個人衛生產品、清潔劑、農藥及殺蟲劑等物品的使用，經 由呼吸或皮膚接觸的方式進入體內(Soares et al. 2008)
2-3 環境荷爾蒙之代謝機制及代謝物濃度調查
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2-3-1. 鄰苯二甲酸酯代謝機制及一般民眾濃度調查
鄰苯二甲酸酯類（PAEs）在人體內的代謝過程主要分為兩個步驟：第一為鄰苯二甲酸酯 類被脂解酶（Lipase）水解成單酯類（短鏈）或羥基化、氧化反應（長鏈）的初級代謝物；第 二則為單酯類或羥基化、氧化反應的初級代謝物再由尿苷 5'-二磷酸葡糖醛酸基轉移酶
（ Uridine5'-diphospho-glucuronosyltransferase, UGT ） 之 鍵 結 催 化 或 細 胞 色 素 P450
（Cytochrome P450, CYP450）氧化反應，最後不管是水解作用或是氧化作用後之鄰苯二甲酸 單酯（Phthalate monoesters）皆會再由葡糖醛酸（Glucuronic acid）結合，形成親水的葡糖苷 酸結合物（Glucuronide conjugates）而排入尿液中(Ito et al. 2005; Samandar et al. 2009) 。
而PAEs 代謝物濃度調查的部分，代謝物濃度最高的為 monoethyl phthalate （MEP）、MnBP 和 DEHP 的代謝物。而主要暴露調查之族群為德國及美國，考慮採樣年代後，發現在德國及 日本尿中 MnBP 及 MiBP 的濃度普遍較高，而在美國、瑞典、丹麥及耶路撒冷則是 MEP、
monobenzyl phthalate （MBzP）及 DEHP 代謝物的濃度較高(Calafat and McKee 2006; Koch et al.
2003; Silva et al. 2004)。
2-3-2. 酚類化合物之代謝機制及一般民眾濃度調查
生物轉化Phase II 之鍵結作用（Conjugation），對酚類化合物於人體之代謝解毒扮演極重 要角色，而其中較為人知的即是葡萄糖醛酸鍵結作用（Glucuronidation）及硫酸鹽鍵結作用
（Sulfate conjugation）。經由葡萄糖醛酸鍵結之 BPA 代謝物 （BPA-glucuronide）主要由尿液 排出，佔13~28%；而游離型 BPA （Free-BPA） 則主要由糞便排出，佔 56~82% (Yokota et al.
1999; Pottenger et al. 2000; Snyder et al., 2000; Kang et al. 2006; Kamrin 2004)。而研究指出 BPA 在人體中的半衰期為小於6 個小時，約 90%會被再吸收（Dekant et al. 2008）。
BPA 代謝物濃度調查的部分，2005 年美國 Antonia M 等人在 394 位成年人所做的研究發 現，有95%的尿液檢體被檢出總 BPA 濃度≥ 0.1 µg/L，而中位數濃度為 1.28 µg/L （1.32 µg/g creatinine）(Calafat et al. 2004)。2009 年 Becker 等人調查德國孩童及青少年其尿中 BPA 檢測，
年齡層分別為3-5 歲、6-8 歲、9-11 歲、12-14 歲，幾何平均值濃度各為 3.55、2.72、2.22、2.42 µg/L(Becker et al. 2009)。Yamada 等人則在 2002 年進行 200 位日本懷孕婦女其尿中 BPA 檢測，
中位數濃度為0.26 µg/L(Yamada et al. 2002)。而在 NP 代謝物濃度調查的部分，2005 年 Antonia M 等人在美國檢測 394 位成年人，其所檢測之結果顯示 51% 尿液檢體被檢出 NP 濃度≥ 0.1 µg/L，而中位數濃度< 0.1 µg/L(Calafat et al. 2004)。而 Ademollo 等人在 2008 年義大利的研究 指出，人體母乳所含的NP 平均濃度為 32ng/mL(Ademollo et al. 2008)。2010 年 Guan-Wen Chen 等人在台灣的研究則指出，59 件母乳樣品，其懷孕婦女年齡層為 20~34 歲，大於 30 歲者其母 乳所含的NP 幾何平均濃度為 2.164 ng/ g，而小於 30 歲者其母乳所含的 NP 幾何平均濃度為 2.443 ng/g (Chen et al. 2010)。
2-4 攝護腺相關疾病 2-4-1 攝護腺器官構造
攝護腺如栗子般大小，而正常大小為40×30×20（mm），此外攝護腺分為左右兩半，位於 膀胱與尿道的連接處，圍在尿道的外圈，形成後尿道的一部份。另外攝護腺主要由肌肉纖維
（80%）及腺體（20%）混合組成。在解剖學上，攝護腺又可分為 4 個不同的腺體區域，包 括 peripheral, central, transitional 和 anterior fibromuscular stroma。而攝護腺主要功能是分泌富 含檸檬酸、鈣和凝結蛋白的攝護腺液，是組成精液的一部份（約佔1/3）。
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2-4-2 攝護腺相關疾病及盛行率調查
攝護腺相關疾病會伴隨有下泌尿道症狀（LUTS），攝護腺疾病包含攝護腺發炎（Prostatitis）、
良性攝護腺肥大（Benign Prostatic Hyperplasia, BPH）及攝護腺癌症（Prostate cancer, PCa）。
良性攝護腺肥大（BPH）為攝護腺上皮細胞和基質細胞良性增生，其症狀可分為阻塞性 症狀及刺激性症狀。在阻塞性症狀的部分為排尿困難、排空不完全、尿滯留（hesitancy）、尿 流變細且微弱無力（diminished and weak stream ）、滴尿（terminal dribbling ）等。良性攝護 腺肥大（BPH）為中老年男性最常見之下泌尿道症狀，在美國 2000 年統計，2700 萬白人男性 中約有650 萬 50-79 歲男性，依據臨床診斷被判定為良性攝護腺肥大(Wei et al. 2005)。在 OCS
（Olmsted County Study）研究指出，中度至重度下泌尿道症狀（LUTS）其盛行率在 50、60、
70、80 歲時分別為 26%、33%、41% 和 46% (Chute et al. 1993; Girman et al. 1995)。2011 年 Hsu-Han Wang 等人所做的研究指出，台灣良性攝護腺肥大之盛行率男性 60-69 歲為 14.71%；
70-79 歲為 26.90% (Wang et al. 2011)。在 2003 年 Jemal A 等人的研究指出，美國人及非裔美籍 人士其攝護腺癌症之發病率和其他國家比較為最高，在美國大約每隔15 分鐘即有 220,900 位 癌症患者確診，且有28,900 位死亡的個案(Jemal et al. 2003)，歐洲地區和加拿大攝護腺癌症發 病率則低於美國，此外非洲和美國相比其發病率則較低（Movare, Zimbabwe: 29/100,000;
Kvadondo, Uganda: 28/100,000;USA: 137/100,000），而亞洲和北非之發病率為最低 (Parkin et al.
1992)。2011 年由美國攝護腺癌症（PCa）之發病率調查得知，約有 240,890 位男性被診斷有 此疾病，且估計其中有33,720 位男人死於攝護腺癌症(Siegel et al. 2011)。另外在 2008 年 Peter D. Baade 等人所做的調查則指出，在亞太地區每十萬人中有十人被診斷確診為攝護腺癌症之 比率為14% （122,000）；而其中因攝護腺癌症死亡之人數為 42,000 人（每十萬人中有 3 人）
(Baade et al. 2013)。
2-4-3 攝護腺疾病診斷及檢查
依據美國泌尿協會與國家衛生研究所公布之「攝護腺癌臨床診療指引」及歐洲泌尿科學 會所公布之「良性攝護腺肥大診療指引」所建議臨床診斷標準流程，包含病史問診、症狀評 估、理學檢查、尿液及血清中攝護腺特異性抗原分析、尿流速檢查、直腸超音波、直腸超音 波切片、尿液細胞學（Urine cytology）、排尿後餘尿（Post-void residual urine, PVR urine）、尿 路動力學檢查（Urodynamic study）、尿道膀胱鏡檢查（urethrocystoscopy）等。
2-4-4 攝護腺疾病之危險因子
彙整過去文獻，影響攝護腺疾病發生之危險因子包含：生理因素、疾病因素、基因因素、生 殖荷爾蒙因素、環境與職業因素、生活習慣（飲食習慣、抽菸、喝酒等）
2-5 生殖荷爾蒙調控與攝護腺發展及疾病
雄性素在攝護腺的發展扮演重要的角色，因攝護腺發育和功能皆會受到雄性素調控和影響。
人類攝護腺在出生的時候重量約1g，在青春期前則增加約 4g，並在 20 歲時則長到約 20g，而經 由睾丸雄性素的控制，重量在20 至 30 年不會有進一步的變化 (Swyer 1944)。正常攝護腺的增生 包括基質和上皮細胞的增生及分泌細胞從立方體型腺泡分泌細胞轉變為柱狀分泌細胞，而攝護腺 之成熟則須雄性素的控制。
2-5-1 生殖荷爾蒙與攝護腺疾病
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雄性素和雌激素皆可能為造成良性攝護腺肥大的原因，但在這部分亦具許多爭議性。雄 性 素 中 由 Leydig cells 所 分 泌 的 睪 固 酮 （ Testosterone ） 會 經 由 5 α-reductase 轉 變 為 dihydrotestosterone（DHT），而在哺乳動物的實驗指出攝護腺中 5 α-reductase 還原活性持續增 高，會使攝護腺持續增生甚至導致攝護腺肥大及排尿不順，而經過多次實驗後，研究者提出 攝護腺之增生由dihydrotestosterone 所調控(Wilson and Gloyna 1969; Wilson 1980)。而在攝護 腺癌的部分，則有許多研究說明低濃度的血清睪固酮（300 ng/dL）會和攝護腺癌症之進展具 有相關性，也就是有較高的風險會被診斷為重度攝護腺癌症(Roddam et al. 2008; Rove et al.
2012; Salonia et al. 2011; Takizawa et al. 2010) 。 雌 激 素 亦 和 攝 護 腺 癌 症 具 正 相 關 性 (Barrett-Connor et al. 1990)，E2:T 的比值增加則會和攝護腺癌症的進展有相關性，另外 E2:T 的比值改變則會增加aromatase 的活性(Denis and Griffiths 2000; Feldman et al. 2002; Gray et al.
2012; Salonia et al. 2011; Takizawa et al. 2010) 。 雌 激 素 亦 和 攝 護 腺 癌 症 具 正 相 關 性 (Barrett-Connor et al. 1990)，E2:T 的比值增加則會和攝護腺癌症的進展有相關性，另外 E2:T 的比值改變則會增加aromatase 的活性(Denis and Griffiths 2000; Feldman et al. 2002; Gray et al.