3. 利用 Spearman correlation analysis 探討良性攝護腺肥大與攝護腺癌患者尿液中 PAEs、BPA 及 NP 代 謝物濃度差異及與生殖荷爾蒙濃度、攝護腺特異性抗原之相關性。
4. 利用 Mutile linear regression 校正干擾因子，如 BMI、年齡等，探討尿液中 PAEs、BPA 及 NP 代謝 物暴露劑量對荷爾蒙濃度變化及攝護腺臨床檢測結果之影響程度。
第四章 結果與討論
本研究自 104 年招募至 106 年 5 月止，已自泌尿門診招募 251 位符合篩選規範之良性攝 護腺肥大及良性攝護腺腫大患者，於說明研究內容及簽署人體試驗同意書後收取其尿液（約 50 c.c.）及血液（約20 c.c.）等檢體，並完成男性成人環境中 PAEs、BPA 與 NP 暴露來源及生活 品質調查之標準化問卷；研究期間有44位受試者資料提供不完全及因故退出本研究。本研究已完 成 207 件尿液樣本尿液中 11 種 PAEs 代謝物（MMP、MEP、MnBP、MiBP、MBzP 、MEHP、
MEOHP、MEHHP、MECPP、MINP、MIDP）濃度分析、尿液中Phenol類化合物代謝物 (BPA 與 NP) 濃度分析、血液樣本中生殖荷爾蒙濃度（Estradiol、Testosterone、Free Testosterone、Inhibin B、Sex hormone-binding globulin、Follicle-stimulating hormone及Luteinizing hormone）檢測及臨 床指標分析（DRE、PSA、Prostate volume、Uroflowmetry、Prostate needle biopsy）。本期末報告 以 207 位良性攝護腺肥大患者之所有分析結果進行統計分析及討論。
4-1 受試者基本資料
本研究有接受攝護腺超音波檢查之受試者共 202 人，依體積大小分別以第 33.3 %（29.5 mL）
及第 66.7 %（43.7 mL）分為三組（輕度攝護腺肥大者為 ≤ 29.5 mL、中度攝護腺肥大者為 29.5-43.7 mL 及重度攝護腺肥大者為 ≥ 43.7 mL），分組後受試者之基本資料分布如表 4-1 所示。三組平均 年齡依序為輕、中、重度攝護腺肥大者：60.5 歲、63.4 歲、65.2 歲，三組間達統計上顯著差異（P-value
= 0.024）；至於身高（167 vs. 167 vs. 166 公分）、體重（70.1 vs. 67.7 vs. 70.2 公斤）、身體質量指 數（Body mass index, BMI）（26.3 vs. 24.5 vs. 25.5 kg/m2）、胸圍（95.7 vs. 91.5 vs. 96.2 公分）、腰 圍（93.0 vs. 89.1 vs. 92.3 公分）、臀圍（101 vs. 96.3 vs. 100 公分）及體脂肪（24.9 vs. 24.5 vs. 25.7
％）於三組間皆未達統計上顯著差異，但由以上各組 BMI 平均值可得知本研究族群量測結果高 於一般男性成人標準值（BMI：18.5-23.9 kg/m2）。在教育程度方面，三組皆以大學或研究所以上 畢業者較為多數（50.0 vs. 46.3 vs. 39.1%）；種族以閩南人所佔比率最高（90.1 vs. 88.1 vs. 92.8）；
依據受試者教育程度及職業等級進行三組間社經地位之換算，三組間以高社經地位之受試者佔大
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多數（45.5 vs. 40.3 vs. 31.9%），但上述之項目於三組間均未達統計上顯著差異。於生活習慣中，
各組無抽菸習慣者均高於50 %，以輕度攝護腺肥大者平均抽菸量最高（17.0 vs. 16.7 vs. 13.1 支/
天）。喝酒習慣（54.3 vs. 89.2 vs. 85.1 毫升/週）、咖啡飲用習慣（1265 vs. 1120 vs. 1120 毫升/週）
及茶類飲用習慣（2414 vs. 2106 vs. 2106 毫升/週）上，於三組間皆未達統計上顯著差異。
4-2 攝護腺臨床診斷結果
受試者依本研究建立之標準化招募流程，在完成人體試驗同意書簽署後參與本研究，而完成 所有研究流程及樣本分析之疾病患者共有202 人，為避免分類錯誤之情形，所有參與本研究之受 試者皆須進行攝護腺相關臨床檢查，包含血液中攝護腺特異性抗原分析（PSA）、直腸觸診 (DRE)、
直腸超音波檢查（TRUS）、尿流速檢測（Uroflowmetry）以及國際攝護腺症狀評分（IPSS），各 項檢測結果表4-2 所示，三組之各檢測結果為：PSA（輕、中、重度攝護腺肥大者：1.37 ± 0.55 ng/mL、
2.70 ± 0.32 ng/mL、6.42 ± 0.55 ng/mL）、Prostate volume（23.5 ± 0.73 vs. 23.5 ± 0.73 vs. 72.0 ± 3.01 mL）、Voided Volume（261 ± 23.1 vs. 213 ± 21.3 vs. 226±17.3 mL）、Max. Flow rate （16.4 ± 8.27 vs.
10.7 ± 1.13 vs 11.5 ± 0.75 ml/s）；Mean Flow rate（7.45 ± 0.60 vs. 4.90 ± 0.54 vs. 4.67 ± 0.40 mL/s）；
IPSS（14.1 ± 8.84 vs. 13.8 ± 7.82 vs. 16.6 ± 7.61）。PSA 為目前檢測攝護腺疾病一向重要的血清指 標，因該物質為攝護腺特有之醣蛋白，也因其特殊的專一及客觀性，故目前已被廣泛作為攝護腺 疾病篩檢的重要項目，目前臨床上對於PSA 數值的建議正常參考值為低於 4 ng/mL，在本研究 之三組受試中，PSA 數值異常率狀況分別為 10.6 %、38.8 % 及 73.9 %，由此可發現隨著攝護腺 體積升高，PSA 數值之異常率有逐漸增加的趨勢，且測值分布達統計上顯著差異（P-value < 0.001）。
而直腸觸診 DRE 同樣為檢測攝護腺疾病重要的工具之一，主要評估患者的攝護腺是否具硬塊及 其他異常，若病人的攝護腺被評估為具Elastic to firm 現象，則其攝護腺觸診結果處於異常邊緣，
而Firm 及 Hard 則代表異常。整體而言，本研究族群之直腸觸診評估結果以 firm 的比率最高，
攝護腺左右兩邊firm 所佔比率分別為 R'T half Consistency firm：68.8 %；L'T half Consistency firm：
69.8 %，代表近 7 成的患者攝護腺觸診結果為具有硬塊；攝護腺表面觸摸評估以平滑所佔的比率 較高，兩側攝護腺之Surface smooth 皆為 99.0 %，表示九成以上患者攝護腺觸診結果為平滑無異 常；而攝護腺觸診具結節者，所佔比率約為 8.91 %。此外，透過直腸超音波檢查除可了解病患 攝護腺之體積大小以外，亦可檢測膀胱內攝護腺突出之狀況（Intravesical protruding），進而評估 患者是否有攝護腺增生，該檢查結果可作為膀胱出口阻塞之預測因子，本研究具 Intravesical protruding 現象的病人佔 33.2 %，於三組攝護腺體積分組中以重度攝護腺肥大者佔有最多比例
（5.00 vs. 19.0 vs. 43.0%）且具有顯著差異（P-value < 0.001）。所有病患之國際攝護腺症狀評分 量表（ International Prostate Symptom Score, IPSS）之總分界於 0-7 分表示為輕度症狀，8-19 分 為中度症狀，20-35 分為重度症狀，本研究之受試者整體平均分數為 15.0 ± 8.08 分，故本研究族 群多為中度症狀，且重度攝護腺肥大者有較高分數，但三組間並無顯著差異。
4-3 血中荷爾蒙濃度
本研究共分析十二種生殖荷爾蒙濃度，所有研究對象各荷爾蒙量測之幾何平均值及幾何幾何 標準差依序為LH (Luteinizing Hormone)：6.26 ± 1.91 mIU/mL、FSH (Follicle-Stimulating Hormone)：
9.90 ± 1.91 mIU/mL、InhibinB：168 ± 1.97 pg/mL、SHBG (Sex Hormone-Binding Globulin)：48.1 ± 1.5 9nmol/L、E1 (Estrogen)：64.3 ± 1.39 pg/mL、E2 (Estradiol)：29.9 ± 1.87 pg/mL、TT (Total Testosteron) ： 3.93 ± 1.53 ng/mL 、 Free T (Free Testosterone) ： 60.4 ± 1.50 pg/mL 、 DHT (Dihydrotestosterone)：411 ± 1.55 pg/mL、DHEA (Dehydroepiandrosterone)：0.60 ± 3.19 ng/mL、
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DHEA-S (Dehydroepiandrosterone sulfate)：123 ± 2.30 ug/dL 及 AD (Androstenedione)：0.81 ± 0.46 ng/mL。各生殖荷爾蒙之臨床建議參考值分別為 LH：1.24 - 8.62 mIU/mL、FSH：2.2 - 10 mIU/mL、
InhibinB：< 400 pg/mL、SHBG：14.5 - 48.4 nmol/L 、E1：60.0 - 100.1 pg/mL、E2：15 - 47 pg/mL、
TT：1.29 - 7.67 ng/mL、Free T：18.6 - 190 pg/mL、DHT：250 - 990 pg/mL、DHEA：2.0 - 7.8 ng/mL、
DHEA-S：281 - 606 ug/dL 及 AD：0.30 - 2.63 ng/mL。依據臨床建議參考值分析各生殖荷爾蒙指 標之異常率分別為LH：31.2 %、FSH：48.5 %、Inhibin B：0.00 %、SHBG：52.5 %、E1：45.5 %、
E2：27.7 %、TT：4.46 %、Free T：2.35 %、DHT：10.9 %、DHEA：94.1 %、DHEA-S：89.6 % 及 AD：13.9 %。其中以 DHEA（93.1 %）異常率最高，其次為 DHEA-S（89.6 %）。
將研究族群分為三組後，各組間血液中生殖荷爾蒙濃度如表4-3 所示。FSH 於三組間濃度無 顯著差異，但其濃度有隨體積增加而升高的顯著趨勢（輕、中、重度攝護腺肥大者：9.04 ± 0.74 mIU/mL、9.44 ± 0.77 mIU/mL、11.2 ± 0.94 mIU/mL）。E2 在三組間同樣有統計上顯著的趨勢性增 加（26.3 ± 2.16 vs. 26.5±1.77 vs. 38.1±2.73 pg/mL）（P-value < 0.01, P-trend < 0.001）。於the E2: E1 ratio（0.42 ± 0.03 vs. 0.42 ± 0.42 vs. 38.1 ± 2.73）以及 the E2: TT ratio（6.36 ± 0.56 vs. 6.85 ± 0.05 vs.
10.1±0.94）的部分皆可看到有顯著的組間差異及濃度增加趨勢（P-value < 0.05, P-trend < 0.01）；
TT（4.10 ± 0.18 vs. 3.86 ± 0.21 vs. 3.83 ± 3.40 ng/mL）與 DHT（386 ± 21.1 vs. 406 ± 19.8 vs. 440 ± 25.5 pg/mL）於三組間皆無顯著差異及趨勢性增加。
4-4 尿中鄰苯二甲酸酯類代謝物、雙酚 A 及壬基酚濃度
本研究受試者尿液中 PAEs 代謝物濃度檢出率分別為 MMP：90.6 %、MEP：94.1 %、MiBP：
87.1 %、MnBP：99.0 %、MBzP：8.91、MEHP：88.6 %、MEHHP：95.0 %、MEOHP：95.0 %、
MECPP：99.5%、MINP：2.48 %、MIDP：0 %、BPA: 83.1%與 NP: 79.2%。11 種鄰苯二甲酸酯 類代謝物、雙酚A 及壬基酚之幾何平均濃度（範圍）如表 4-4 所示，其中以 MECPP 之幾何平 均濃度為最高8.66（0.50 – 480）μg/L，其次為 MnBP 之濃度 7.03（0.50 – 235）μg/L。進一步以 尿液中肌酸酐進行濃度校正，校正後平均濃度（範圍）如表4-4 所示，低分子量 PAEs 代謝物中 濃度較高的物質為 MnBP，其濃度範圍為 9.17（1.72–192）ng/mg-cre，其次為 MEP，濃度範圍 為 8.55（0.20–35.8）ng/mg-cre，上述之物質於文獻常中提到 DBP 用於塑膠產品中作為可塑劑 及接合劑使用，亦添加於個人衛生用品中作為分散劑使用，且個人衛生用品及化妝品中之 PAEs 種類最多者為 DEP (Hubinger and Havery 2006; Koniecki et al. 2011)，因此受試者暴露到這兩個物 質之機率也相較於其他低分子量PAEs 來得高。此外，DEHP 常使用在塑膠皮（布）、塑膠粒、
塑 膠 地 板 、 電 線 外 層 PVC 絕 緣 及 醫 療 用 品 等 常 見 生 活 用 品 中 (Hauser et al. 2004;
Hernández-Díaz et al. 2009; Koch et al. 2005)，因此受試者也可能因生活中接觸到上述物品之機會 較高而導致暴露程度增加。本研究 PAEs 濃度分布中，高分子量 PAEs 可發現 DEHP 之代謝物 濃度皆較高，分別為 MEHP：3.39（0.61–131）、MEHHP：7.96（0.13–509）、MEOHP：5.60（1.04–
260）及 MECPP：11.3（1.56–626）。
依受試者攝護腺體積進行三分位分組以比較三組間 PAEs 代謝物、雙酚 A 及壬基酚之濃度 差異情形。各組經 Creatinine 校正前後之 PAEs 代謝物、雙酚 A 及壬基酚濃度如表 4-5 所示。
未校正Creatinine 時於三組間僅 BPA（1.40 vs. 1.43 vs. 2.03）達統計上顯著差異（P-value < 0.05），
但 MiBP、MnBP、MEHP、MEHHP、MECPP、BPA 及 NP 於三組間有顯著增加之趨勢（P-value
< 0.05）。經 Creatinine 校正後， MEHP（輕、中、重度攝護腺肥大者：2.81 vs. 2.93 vs. 4.70 ng/mg-cre）、
MECPP（9.96 vs. 9.93 vs. 14.5 ng/mg-cre）、BPA（1.75 vs. 2.02 vs. 2.82 ng/mg-cre）及 NP（1.58 vs.
1.87 vs. 2.16 ng/mg-cre）之濃度於三組間達統計上顯著差異（P-value < 0.05），而 MiBP、MnBP、
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DEHP 代謝物、BPA 及 NP 皆達統計上之趨勢顯著相關（P-value < 0.05）。
4-5 荷爾蒙平衡與良性攝護腺增生
本研究整合受試者攝護腺臨床診斷資料、生殖荷爾蒙及及氧化壓力濃度資料，針對可能與良 性攝護腺肥大發展有關之兩大危險因子進行相關性討論，經由校正年齡、BMI、抽煙、抽煙、喝 酒及抽血時間等因子後，以多變項線性迴歸模式探討血液中生殖荷爾蒙與攝護腺體積及 PSA 的 相關性，結果於表4-6 指出 E1、E2、the E2: E1 ratio、DHT、DHEA 及 the E2: TT ratio 分別與 PSA 呈顯著正相關，β 值分別為 1.78 （95% CI：1.11~2.87, P-value < 0.05）、1.53（95% CI：
1.22~1.94, P-value < 0.01）、1.29（95% CI：1.00~1.66, P-value < 0.05）、1.60（95% CI：1.15~2.23, P-value < 0.01）、1.20（95% CI：1.06~1.38, P-value < 0.01）及 1.55（95% CI：1.27~1.89, P-value <
0.01），上述結果以 E1 為例，表示每增加 1% 濃度之 E1 會增加 78% 之 PSA；而攝護腺體積 與荷爾蒙之複迴歸結果與前者類似，與 E1、E2、the E2: E1 ratio、DHT 及 the E2: TT ratio 呈顯 著正相關，β 值分別為 1.34（95% CI：1.05~1.70, P-value < 0.05）、1.31（95% CI：1.17~1.47, P-value
< 0.01）、1.19（95% CI：1.05~1.36, P-value < 0.01）、1.29（95% CI：1.09~1.52, P-value < 0.01）、
及 1.28（95% CI：1.16~1.42, P-value < 0.01）。由以上結果可發現，不管是相關性或是迴歸分析 中，與 PSA 及攝護腺體積有顯著相關的物質大多為雌激素類荷爾蒙。
4-6 鄰苯二甲酸酯、雙酚 A 及壬基酚暴露與荷爾蒙調控平衡
校正干擾因子後，複迴歸分析結果於表4-7 顯示 MBzP、MiNP 及 MiDP 與 LH 呈負相關，β 值分別為0.89 (95% CI：0.84~0.95, P-value < 0.01)、0.93 (95% CI：0.87~0.99, P-value < 0.05) 及 0.89 (95% CI：0.81~0.98, P-value < 0.05)；MiNP 及 MiDP 與 FSH 呈負相關，β 值分別為 0.91 (95%
CI：0.85~0.98, P-value < 0.01) 及 0.90 (95% CI：0.82~0.99, P-value < 0.05)；MEHP% 與 SHBG 呈 正相關，β 值為 1.18 (95% CI：1.04~1.34, P-value < 0.05)；MEP、BPA 與 Inhinbin B 呈正相關但 MBzP、MiNP 及 MiDP 則與其呈負相關，β 值分別為 1.08 (95% CI：1.00~1.16, P-value < 0.05)、
1.15 (95% CI：1.02~1.29, P-value < 0.05)、0.92 (95% CI：0.85~0.98, P-value < 0.05)、0.90 (95% CI：
0.83~0.97, P-value < 0.01)及 0.88 (95% CI：0.80~0.97, P-value < 0.05)。在雌激素的部分，MEHP、
MEHHP、MEOHP、MECPP、BPA 與 E2 呈正相關，β 值分別為 1.22 (95% CI：1.11~1.35, P-value
< 0.01)、1.15 (95% CI：1.06~1.26, P-value < 0.01)、1.16(95% CI：1.04~1.30, P-value < 0.01)、1.19 (95% CI：1.07~1.32, P-value < 0.01)、1.13 (95% CI：1.03~1.25, P-value < 0.05)；而 MEHP、MEHHP、
MECPP 與 the E2: E1 ratio 呈正相關，β 值分別為 1.17 (95% CI：1.05~1.31, P-value < 0.01)、1.14 (95%
CI：1.04~1.26, P-value < 0.01)、1.14 (95% CI：1.02~1.27, P-value < 0.05)。在雄激素的部分，MBzP、
MEHP、MEHHP、MEOHP、MECPP、BPA、NP 與 DHT 呈正相關 β 值分別為 1.06 (95% CI：
1.01~1.11, P-value < 0.05)、1.12 (95% CI：1.04~1.20, P-value < 0.01)、1.11 (95% CI：1.04~1.18, P-value < 0.01)、1.13 (95% CI：1.04~1.22, P-value < 0.01)、1.12 (95% CI：1.04~1.21, P-value < 0.01) 、 1.15 (95% CI：1.07~1.23, P-value < 0.01) 、1.13 (95% CI：1.04~1.23, P-value < 0.05)；MBzP、MiNP、
MiDP、BPA、NP 與 DHEA 呈正相關，β 值分別為 1.48 (95% CI：1.31~1.66, P-value < 0.01)、
MiDP、BPA、NP 與 DHEA 呈正相關，β 值分別為 1.48 (95% CI：1.31~1.66, P-value < 0.01)、