第二章 文獻探討 壹、器官移植 Organ transplant
移植手術是只由一處的細胞、組織或器官轉移到另一處。二十 世紀以來，隨著外科技術的轉變與改進，科學家開始嘗試將一個體 的器官或組織移植到另一個體上。移植手術可幫助器官衰竭的病患 因他人的器官捐贈而獲得新生命。器官捐贈人可能是活體捐贈或死 屍(cadaveric)捐贈。
貳、移植的種類：
根據2005年國際組織器官捐贈概論（ National Survey of Organ and Tissue Donation Attitudes and Behaviors）移植可分為：
一、自體移植(autograft)：
指器官從一個體種入同一個體另個部位。（可能是被處理過的 過剩組織、再生組織、更多來自另一個體的組織如植皮skin grafts、靜脈摘錄vein extraction for CABG等）
二、isogenic/ syngenic graft：
指器官從同卵雙生之一植入另一個體。
三、同種移植(allograft)：
指器官由同種之間的移植如人跟人，猪跟猪。
四、異種移植(xenograft)：
指器官由異種之間的移植如人跟猪。
8
五、分享移植（Split transplants）：
指器官可分別移植給兩個接受者，但須特別注意年齡差異之影 響。
六、骨牌移植（Domino transplants）：
當兩個肺為囊性纖維變性需要被進行替換時,通常同時替換心 臟和肺是在技術上是較容易的。若接受者當時的心臟是健康, 可將他自己的心臟移植給某個需要進行移植的接受者。這個條 件也用于一個肝的特殊形式移植,接受者受肝( 緩慢)地生產損 壞其他器官的蛋白質家族的amyloidotic polyneuropathy 之苦;
在一個問題出現之前,他們的肝可能被移植進很可能死于其他 原因的一位更老的病患。
叁、主要受移植的器官及組織（Major organs and tissues transplanted）
一、胸腔內器官：心臟、肺臟
二、其他器官：手、眼角膜、皮膚、陰莖、肝臟、腎臟
三、組織、細胞、體液：胰島細胞（胰腺胰島細胞）、骨髓/成人的 骨髓幹細胞、血液/部分血液成分、血管、心臟辦膜、骨骼、植 皮。
肆、捐贈者種類：
一、已故,屍體捐贈（Deceased, cadaveric donation)- 捐贈者已經被 宣佈腦死其器官以通風設備或者其他機械機製保存， 直到被
9
用于接受者之移植。
二、活體捐贈(Living donation) ：捐贈可完全更新組織, 並且保持 活著或者流動( 例如血，皮)的細胞； 或者捐贈一個器官，剩 下的器官能再生或者呈現其餘器官的工作量的一個器官或者 部分 (主要單個的腎捐贈，肝，小的腸或者胰的部分捐贈)。
三、配偶交換（Paired-Exchange）：也是一種活體捐贈的技術。配 偶將一個腎臟捐贈給另一半。配對交換的普及化程序在1997 年由L.F. Ross 於新英格蘭醫學期刊中訂定「配偶腎臟交換計畫 之道德學」(Reinsmoen et al. 2004)提出例如：一個配偶可能非 常願意捐贈一個腎臟給他的另一半，但是並無法有完全的組織 配對。自願配偶捐贈的腎臟可以給一個與他有組織配對之接受 者，而他的配偶也自願捐贈腎臟。對接受者而言第二位捐贈者 的組織配對需比其配偶的組織配型更適合。可透過一外科手術 計畫書在捐贈者沒有後悔程序下，將匿名捐贈者之腎臟直接移 植至接受者體內，直到手術完成。
伍、移植之重要里程碑：
1905年Eduard Zirm首度成功完成角膜移植
1954年Joseph Murray (Boston) 首度成功完成腎臟移植
1966年Richard Lillehei and William Kelly (Minnesota) 首度完成胰 臟移植
1967年Thomas Starzl (Pittsburgh) 首度完成肝臟移植
10
1967年Christiaan Barnard (Cape Town, South Africa) 首度完成心臟 移植
1970年Robert White (Cleveland, U.S.A.) 首度完成猴子心臟移植 1981年Bruce Reitz (Stanford) 首度完成心臟/肺臟之移植
1983年Joel Cooper (Toronto) 首度完成肺葉之移植 1986年Joel Cooper (Toronto) 首度完成雙肺之移植 1987年Joel Cooper (St. Louis) 首度完成全肺之移植
1995年Lloyd Ratner and Louis Kavoussi (Baltimore) 首度成功以內 視鏡對活體捐贈者作腎臟切除之移植
1998年David Sutherland (Minnesota)首度以活體捐贈者部分之胰腺 移植。
1998年首度完成手部移植(France) 2005年首度完成部分臉部移植(France) 2006年首度完成陰莖移植(China)
陸、HLA 的臨床意義(人類白血球抗原 Human Leukocyte Antigen)
一、HLA的發現:
由於組織移植，個體產生程度不同之排斥現象，推論及確定 了組織相容抗原(histocompatibility antigen)的存在，為一種位於 細胞膜表面的醣化蛋白(glycoprotein)組織相容抗原依引發排斥
11
反應之強弱，可分為:
(一)、主要組織相容複合體(major histocompatibility complex, MHC):人類之MHC首先於1954年Dausset (Dausset 1981)於 白血球之細胞膜上發現，遂定名為人類淋巴球組織抗原 (HLA)。其基因複合體(基因及其產物之合稱)於1965年發 現，稱為人類淋巴球組織抗原複合體(HLA complex)，位於 第六對染色體的短臂上。器官移植時，此HLA愈相符，移 植成功率愈高。
(二)、次要組織相容複合體(minor histocompatibility antigen)：
其基因散佈在整個基因圖(genome)之中，所造成的排斥反 應較弱，可以免疫抑制藥物適當控制。
二、HLA之基因群(locus)之分類(Snell 1981)：
(一)、第一類抗原(Class I antigen)：
包括：HLA-A; HLA-B; HLA-C。
分佈：為位於細胞膜表面的醣蛋白，體內有核的細胞均 有，但濃度不一，其中以淋巴球表面濃度最高。
成份：為非共價鍵組合之44,000-Da 之α鏈及12,000-Daβ 鏈2 微球蛋白(microglobulin)。其中抗原決定位是在 α鏈上，而β2-microglobulin為結構性蛋白，基因位 於染色體15 上，不具抗原簇的性質。
功能：外來物質與class Ι相關的抗原結合，會由CD8+T淋巴
12
細胞辨識。並將之呈現給細胞毒性T淋巴球
(cytotoxic T cell)，促動其反應，所以在移植排斥，
以及受病毒感染細胞的毒殺作用上，扮演了很重要 的角色。
遺傳：α 鏈即由HLA-A,B,C 之基因而來，且為等顯性，
亦即每個個體均有6個第一類抗原，父母雙方各提 供3個，均表現在細胞膜上。
(二)、第二類抗原(Class II antigen)：
包括：HLA-DR; HLA-DQ; HLA-DP
分佈：分佈範圍比第一類抗原小，主要是表現在B細胞，
吞噬細胞，單核細胞淋巴器官的樹突細胞（dendritic cell），腎臟間質細胞（mesangial cell），肝臟Kupffer’s 細胞，肺部第二型肺泡細胞，..及活化T細胞等細胞 的細胞膜上。
成分：非共價鍵組合而成的34,000-Daα鏈以及 29,000-Da 的β(β-chain)兩者共同為抗原簇。
功能：class Π分子在啟動移植抗原的免疫反應佔有重要角 色。當辨識外來的class Π分子會活化幫助性CD4+T 淋巴細胞，刺激淋巴細胞增殖，另方面會刺激細胞 激素。腎臟移植組織配對以HLA-A,B,DR最重要，
而人類染色體是成對的，所以每個人分別有兩個 HLA-A,B,DR。如果捐贈者與受贈者的組織抗原六
13
個都相合最適合配對，其餘依次遞減。
(三)、第三類抗原(Class-III antigen)：
包括：補體部位(complement region)。補體系統為抗原抗體 反應的重要體液性介質。
分佈：基因群位於HLA-B及 HLA-DR之間，決定了C2,C4，
及Bf(B factor)，均與補體系統有關。
成分：至少包含了20 種以上的血漿蛋白。它們可互相作用 或與抗體、細胞膜等作用。
功能：可直接殺死不同的細胞、細菌、及病毒，參與發炎反 應作為調理素 ，或加強其他體液性或細胞性系統的參 與反應。
三、HLA的基因表現
HLA是目前人體內已知 最俱多態性(polymorphism) 的系統 (Moalic and Ferec 2005)。如 HLA-A及HLA-B的基因型，已知的便 超過80種，而已確定的HLA-C基因型，也有 10 種以上。此外DR 有24 種；DQ 有9 種；DP 亦有6 種之多。而一條染色體上連鎖 的一套HLA對偶基因組合稱為haplotype，如a1b2c3dr4dq5dp6。由 於HLA-A,B,C,D 四個locus 非常接近，可共同視為一個locus，形 成一個單位，遺傳給下一代。每個人的HLA 基因，又自父母雙方 而來，且此兩個同源染色體呈等顯性( codiminant)，並無顯隱之分；
除了MHC 之外，細胞內尚有大量的次要組織相容複合體，因此可 能產生的組織親和性抗原種類相當多。
14
四、HLA配型對排斥反應的影響
移植物排斥反應的本質是一種免疫反應，其根本原因是移 植物中含有受者體內所缺乏的抗原。從免疫學角度來說，選擇 適合的供體和合理應用強有力的免疫抑制劑是目前控制排斥 反應的主要措施。Taylor CJ 等於1997(Taylor et al. 1997)對心臟 移植建議良好的HLA相容可減少移植物排斥反應和激素衝擊 次數，由於減少慢性排斥反應，提升移植器官的存活率，在CyA 應用數十年的今天仍具有重要的價值。綜合國外學人的研究結 果表明，HLA配型對移植物排斥反應的影響具有重要價值。
五、HLA配型對早期腎功能的影響
HLA的錯配可以誘發受者體內抗原移植物的免疫反應，導 致移植物早期功能的損害，HLA錯配對腎移植早期功能的影響 更是明顯，主要包括移植物功能延遲恢復（DGF）術后第1天無 尿和術后需要繼續透析治療等(Shoskes et al. 1990) (Shoskes and Cecka 1998)］。同時移植腎缺血灌注損傷可以引起HLA抗原表 達的增強(Hirata and Terasaki 1994)，從而增強腎移植的免疫反 應。HLA相容程度，尤其是HLA-DR、HLA-B＋DR相容對早期 腎功能有顯著的影響。Kobayashi (Kobayashi et al. 1992)報道，
160例首次屍腎移植中，HLA配型對急性排斥（Acute rejection）
反應的影響，1/2單一配對者0 %，HLA-A、B、DR無錯配組有 18％，無AR、DR無錯配組有33％，一個DR錯配組為48%；另 外DRB1*無錯配組7％，一個以上DRB1*錯配組77％（P
15
<0.01）。顯示HLA配對可預測移植初期急性排斥的發生。
六、HLA配型對移植物存活率的影響
目前，提升移植物長期存活的研究主要集中在三個方面。
第一、免疫耐受的研究；第二、免疫抑制劑的研究；第三、移 植受供者HLA 配型相容選擇。HLA-ClassⅠ、Ⅱ抗原是導致移 植物排斥反應的主要移植抗原。回顧文獻：Ichikawa Y(Ichikawa et al. 1993)在分析日本 511 例腎移植 5 年移植物存活時發現，
DRB1*相配組排斥率僅為 4％，而不配組為 27％兩組間差異非 常顯著（P<0.05）。因此，HLA 配型對長期排斥反應的影響更 顯重要。另外Opelz 等分別於 1993 年 (Opelz et al. 1991) (Opelz 1993)對 306 個移植中心 4 萬例首次腎移植的採訪證實，HLA 配型對短期存活或是長期存活都具有顯著性差異，HLA-A、B、
DR 相配組 1 年器官存活率 87％，不相配組 59％（P<0.02）；
而隨 HLA-A、B、DR 六位點不配數目的增加，其器官存活率 明顯下降，均具有極其顯著性差異(P<0.0001)。同時對移植腎 功能的比較，雖然第一年都具有良好的腎功能，但血清肌酐酸
<130μmol/L 的患者無錯配組佔 52％，六抗原錯配組僅 37％；
隨著時間延長，五年間錯配組慢性排斥導致的失腎率顯著提 升；10 年的採訪結果顯示，無錯配組 GS 為 76％，錯配組 30
％～50％，10 年預測半壽期兩組相差 1 倍。就腎移植的臨床回 顧性分析顯示，CsA 時代的屍腎移植，HLA 相配仍然是影響移 植物長期存活主要原素之一。
16
七、HLA配型對再次腎移植病患的移植物存活的影響
根據Opelz G,於1989 (Opelz 1989)及1993(Opelz et al. 1993) 報導，HLA配型對第二次腎移植者GS的影響比首次移植者更加 明顯，0～1個錯配組可提升1年GS 10％以上，3～10年GS 20％
以上。其中HLA-A、B抗原錯配對首次腎移植影響較小，但對 再次腎移植影響很大，2年GS無錯配組高于錯配組21％。
以上。其中HLA-A、B抗原錯配對首次腎移植影響較小，但對 再次腎移植影響很大，2年GS無錯配組高于錯配組21％。