．方法 - 標誌歷程之動態存活預測的統計分析

方法將分四個小節進行，第一小節將先說明並定義符號，且說明

並定義所使用之完整資料結構及實際上的右受限資料型態。第二小節則說明所使用之時間依賴性Cox模式。第三節依不同的資料型態及不同的時間依賴性Cox模式依序推導估計方法，並解決實際上可能遇到之右受限問題及最後存活機率不為零的問題。第四節則為此估計量之一致性(consistence)及漸進常態性(normality)的特性。

1．符號及資料結構

本研究的資料結構為含標誌事件及終止事件的多變數存活資料，

為一長期追蹤資料，我們採用的原型為前進式三階段資料，或稱為半競爭風險資料，為上述資料結構之最簡單模式，以做為未來擴展至更複雜模式之基礎。進展疾病死亡模式(progressive illness death model)為前進式三階段資料典型的例子(Kalbfleisch and Prentice, 2002)，我們以甲狀腺乳突癌來說明進展疾病死亡模式，個體在診斷出疾病後進入研究，則診斷出疾病為階段0(啟始狀態)，如甲狀腺乳突癌患者進行甲狀腺切除手術時，即可稱為階段0，而在進入階段0後，個體的疾病發展過程可能為路徑一，即先發生標誌事件(階段 1，非終止狀態)，如甲狀腺乳突癌患者發生肺部轉移或局部復發，則肺部轉移或局部復發為階段1，而進入階段 1後再發生甲狀腺癌相關死亡(階段 2，終止狀態)；而另一疾病發展過程為路徑二，由疾病診斷(階段0)後，不經標誌事件而直接死亡(階段2，終止狀態)，如甲狀腺乳突癌直接侵襲氣管而造成

28 time)，在

t

時間時，其機率密度函數(probability distribution function，pdf)為 f t ，累積分配函數(( ) cumulative distribution

件下，在t時間時，T 其條件機率密度函數為_M g t T( _D u)，條件累

右受限事件的時間，也就是T C和X T_M。

32 此模式為一時間依賴性 Cox 模式(time-dependent Cox’s model)，它界定了終止事件的立即發生風險跟標誌事件是否發生及發生的時間的關係，此兩者的關係是即時的，在此模式中，標誌事件是否發生及發生的時間解釋了下一刻終止事件的立即發生風險，故不具預測的意義，

只能解釋二者之相關程度。(3-3)式因忽略了共變數的影響，故會簡化

( _M , _D _M _D) ( _M _D)

P T( _M m T, _M T_D)



0^mP T( _M m T, _M T T_D, _D u du)

1 2

其中pCˆ₁ 為估計的圖二中的區域 1 面積之機率，即

結合上述的結果，便可解決右受限資料及



^k_i_₁dF tˆ ( ) 1_i  ^{的問題，而} 能運用在實際的資料上。

類似的利用標誌歴程去預測未來存活函數的方法，可見於 Lakhal 等人(2008)、Porta 等人(2012)和 Maugeun 等人(2013)的文章中。而他們的差別在於 Lakhal 等人(2008)是利用 Archimedean copula 的模式，且他們所在意的是在此模式假設下，標誌時間的估計及未發生標誌事件時，未來發生終止事件的機率，對於某時間內已發生標誌事件時，對未來發生終止事件的影響，則沒有著墨。而 Porta 等人(2012)則是利用多階段模式及 Cox 模式來做預測，其文章前段有提到基礎共變數在每個階段對應變數的影響，但在做標誌事件對終止事件的預測時，並未對基礎共變數做處理。而 Maugeun 等人(2013)則是利用聯合脆弱性模型及 Cox 模式做預測，他們利用腫瘤復發的次數來預測死亡的機率，

其優點在於利用脆弱性變數去除復發和死亡間的相關性，而彼此間為條件式獨立。但其模式仍可見其只能針對某特定的基礎共變數來做預測。可見在上述模式中，要將基礎共變數及標誌歷程的變化做未來終止事件的預測是有難度的，原因在於必須分別模式化基礎共變數與各階段或各事件間的關係。而我們採用的時間依賴性 Cox 模式除了將標誌歷程當時間依賴性變數而架構其和終止事件的相關性，也可加入基礎共變數於模式中，而同時處理基礎共變數對其的影響。

當Z 為類別變數時，求取某群具有某種特質的患者之以標誌歷程為條件的未來存活函數，即 (S t T_M m Z,  和 (z) S t T_M m Z,  ，為上z) 述之特例。

在本節中，對於有基礎共變數影響下，利用右受限資料下之標誌歷程去預測未來的存活函數的過程中，此乃利用 Cox 模式之優點，因可同時處理共變數和標誌歷程與終止事件間的相關性。此為優於其他

方法(Lakhal et al., 2008; Mauguen et al., 2013; Porta et al., 2012)之處，因他們必須分別模式化共變數和各階段或各事件間的相關性。

( ) ( )

觀察體間彼此獨立且具相同分布(independently and identically

distributed，iid)，也假設C的分布函數等於 1 的支持域最小數值較TD及



^ˆ⁽ ^ˆ¹^{( , , ),}^ˆ ^ˆ ^ˆ ^{ˆ ˆ}¹^{( , , , ),}^ˆ ^{ˆ ˆ}^c ^ˆ²^{( , , ))}^ˆ ^ˆ ^ˆ ⁽ ¹^{( , , ),} ²^{( , , , ),}^c ¹^{( , , ))}



1 1

martingale中央極限定理(Kalbfleisch and Prentice, 2002)，可以得證



^ˆ⁽ ^ˆ¹^{( , , ),}^ˆ ^ˆ ^ˆ ^{ˆ ˆ}¹^{( , , , ),}^ˆ ^{ˆ ˆ}^c ^ˆ²^{( , , ))}^ˆ ^ˆ ^ˆ ⁽ ¹^{( , , ),} ²^{( , , , ),}^c ¹^{( , , ))}



在文檔中標誌歷程之動態存活預測的統計分析 (頁 38-63)