2 本篇研究之 3,4-氫化喹啉與 3-羥基喹啉合成步驟

雖然芳香基重氮氟硼酸鹽與腈類提供了一個研究腈正離子的平台，但是芳香 基重氮氟硼酸鹽的使用也同時限制了其生成化合物之結構，即須帶有一個芳香環，

若能使接有飽和烷鏈的腈正離子與烯烴進行環化反應，便能合成環亞胺(cyclic imine)(Scheme 1-3)，此一結構不僅大量出現於天然物與藥物之中，更可透過官能 基轉換合成醯胺、胺等含氮官能基，具有極高的應用性。於是本研究後半部分將根 據此一策略實現對環亞胺的合成。

Scheme 1-3 氫化喹啉與環亞胺合成策略

1.2 喹啉與環亞胺衍生物及其應用

蟲(Leishmania)有很好的殺菌效果⁵。人工合成的喹啉衍生物例如 Sitamaquine 也被 證實有極佳的抗菌能力，是目前利什曼病的候選藥物之一⁶(Figure 1-1)。 antagonist)，可用於治療大腸激躁症⁸。PSI-697 則是 P 選擇蛋白(p-selectin)的抑制 劑⁹(Figure 1-2)。

Figure 1-2 以 3-羥基喹啉為骨架的衍生物

環亞胺一般大多以五員環或六員環及七員環方式存在，其分子骨架中帶有一 碳氮雙鍵，常見於藥物分子的中間合成物以及天然物中¹⁰，例如一種海洋生物毒素 (marine toxin) Portimine，便帶有螺環(spiro)的環亞胺結構¹¹，列舉部分環亞胺分子 於 Figure 1-3。

Figure 1-3 具有生物活性之環亞胺結構

1.3 3-羥基喹啉與環亞胺合成方法之文獻回顧

目前文獻中已有許多喹啉的合成方法，但是僅有少數合成研究是同時合成喹 啉的含氮雜環結構並建構三號位的羥基，以下列舉出這些合成方法。

弗里德蘭德喹啉合成反應(Friedländer quinoline synthesis)¹²：其反應具有兩種反 應路徑，其一是苯甲酮與另一分子的羰基進行羥醛反應(Aldol reaction)再脫去水，

達參反應(Darzen reaction)¹⁴：醇鈉與α-鹵代羧酸酯反應後攻擊酮，生成環氧酸 酯後，再透過連二亞硫酸鈉還原硝基成胺基後，進行分子內苯胺基與羰基的亞胺化 生成3-羥基喹啉(Scheme 1-6)。

Scheme 1-6 達參反應 成(continuous-flow synthesis)將喹啉的格里納試劑(Grignard reagent)轉換為 3-羥基 喹啉¹⁶。在2017 年，Chauhan 等人透過三號位接上酮基的喹啉，與 N-溴代丁二醯 亞胺(N-bromosuccinimide，NBS)作用後進行羥基化(hydroxylation)生成 3-羥基喹啉

17(Scheme 1-8)。由於上述兩種合成方法需要先製備帶有取代基的喹啉，再進行官 能基轉換，因此合成效率較差。

Scheme 1-8 喹啉官能基轉換^16-17

在環亞胺之合成中，最為常見是經由環化之含氮雜環，例如環胺(cyclic amine)，

透過二級環胺的鹵化並進行脫去反應生成 ¹⁸，或是使用內醯胺(lactam)與有基鋰試 劑反應生成¹⁹(Scheme 1-9)。

Scheme 1-9 常見之環亞胺合成方法^18-19

1.4 與腈正離子相關之研究回顧

腈正離子是有機反應中常見的中間體，除了是有機腈類水解的中間體之外，也 是貝克曼重排反應(Beckmann rearrangement)²⁰、施密特反應(Schmidt reaction)²¹、里 特反應(Ritter reaction)²²與烏吉反應(Ugi reaction)²³中的中間體(Scheme 1-10)。由於 腈正離子反應性極強，僅有透過六鹵化銻以及其他陰離子穩定的鹽類可在低溫下 製備並保存 ²⁴，因此腈正離子的研究大多採用以在反應過程中生成(in situ)的合成 方式。

Scheme 1-10 具有腈正離子中間體的 Name Reactions^20-23

自上世紀 70 年代開始，不斷有研究團隊開發以芳香基重氮化物與有機腈類反 應生成腈正離子中間體的分子合成策略 ^25-26，其中最早是由 Petterson 等人發現在 芳香基重氮化物以有機腈類作為溶劑的熱分解(pyrolysis)中，成功單離出菲啶 (phenanthridines)以及喹唑啉²⁵(Scheme 1-11)，證實了腈正離子的生成，此一策略使 得腈正離子生成受到控制，並可有效率地合成芳香類含氮雜環。

Scheme 1-11 芳香基重氮化物與有機腈類合成菲啶²⁵

第二章 3,4-氫化喹啉的合成與純化

應 2 小時，得到 81%的 2-甲基-4-苯基-3,4-氫化喹啉四氟硼酸鹽(2-methyl-4-phenyl-3,4-dihydroquinolinium tetrafluoroborate) 5aaa。除此之外，在含水的乙腈下反應，可

2.2 3,4-氫化喹啉的純化與氧化產物的鑑定

的高解析電灑游離質譜(ESI-mass)顯示 6aaa 之分子質量荷值比(m/z) = 236.1074 之 訊號，符合[M-BF4^-]的陽離子片段，6aaa 之核磁共振圖譜資訊也與文獻值一致¹⁷。

後續之研究。

Scheme 2-3 芳香親電加成反應機制

此一 3,4-氫化喹啉氧化生成 3-羥基喹啉之反應在文獻中從未有學者報導過，

在第三章將會對其氧化條件與反應機制進行探討。

2.3 多取代 3,4-氫化喹啉之合成

藉由 Scheme 2-2 的合成方法，更換不同的芳香基重氮氟硼酸鹽、烯烴與有機 腈類的組合，可大量合成不同排列組合的 3,4-氫化喹啉 5，本篇論文將使用 5aaa-5aea 等數個分子進行後續研究(Table 2-1)。

我們也嘗試在苯乙烯之 α 位接上取代基，如此一來可製備出在四號位接有雙 取代基的氫化喹啉，如 Table 1，5afa，選用 α-溴代苯乙烯 3l，則發現會生成 2-甲基-4-苯基喹啉(2-methyl-4-phenylquinoline) 6，推測其反應機制是生成 5ala 分子 後經由脫去反應(elimination)生成 6 (Scheme 2-4)。

Scheme 2-4 α-溴代苯乙烯生成喹啉

Table 2-1 欲研究之 3,4-氫化喹啉的合成^a

然而，也有一些烯烴衍生物無法在標準條件下生成 3,4-氫化喹啉，例如具有親 核性的氮原子的吡啶(pyridine)衍生物、吲哚(indole)以及電子密度較高的苯乙烯衍 生物以及碳酸亞乙烯酯(vinylene carbonate)都完全無法得到相對產物(Table 2-2，3h-3k)，推測是由於反應物的親核性較高時，易與重氮鹽或腈正離子發生副反應。

Table 2-2 烯烴合成氫化喹啉的失敗例子^a

第三章 3-羥基喹啉之合成

在氧氣下化合物 5aaa 幾乎無法進行氧化(entry 6)。添加碳酸納(sodium carbonate)作 為鹼源，發現氧化效率相對不添加鹼有顯著提升，雖然主要產物仍然以 6 為主要

Table 3-1 各種氧化劑之反應性測試^a

a Reaction conditions: a mixture of 5aaa (0.16 mmol) in the solvent (2 mL) was treated with oxidant as indicated in each entry. ^b NMR yield: 1,3,5-trimethoxybenzene was used as internal standard. ^c O2 (1 atm) balloon was used.

3.2 以氧氣作為氧化劑之進行最佳化

7-8)。若在反應系統中加入活化過之 3Å 分子篩(molecular sieve，M.S.)產率無明顯 Entry Oxidant

a Reaction conditions: a mixture of 5aaa (0.16 mmol) in the solvent (2 mL) was treated with oxidant as indicated in each entry. ^b NMR yield: 1,3,5-trimethoxybenzene was used as internal standard. ^c Neutralized with NaHCO3 aqueous solution (5 mL). ^d Isolated yield.

變化，若不添加碳酸鈉而只加入分子篩，則產率會降低到 43%，反應轉化率也會降

Table 3-3 3,4-氫化喹啉氧化至 3-羥基喹啉的官能基耐受性

3.3 一鍋化合成 3-羥基喹啉及反應機制探討

的位點，分別為 azaallylic 和 bisbenzylic。azaallylic 的自由基會傾向與氧氣氧化生 成 3-oxoquinoline，再經由分子異構化，生成有芳香性的 3-羥基喹啉 7aaa。bisbenzylic 位點的自由基則傾向經由脫去反應得到生成喹啉 6。

Scheme 3-1 生成 3,4-氫化喹啉與 3-羥基喹啉的反應機制

第一部分之研究成果已於 2018 年發表於國際期刊，本篇學士論文作者為共同 第一作者²⁸。

第四章 里特反應衍生之腈正離子-烯烴環化反應

4.1 里特反應衍生環化反應之反應設計

回顧近年來多個團隊透過芳香基重氮化物與有機腈類反應生成腈正離子中間 體的分子合成策略 ^{15, 29}，可以發現此一方法雖然有易於製備以及起始物價格低廉 等等優點，但是芳香基重氮化物的使用讓分子結構局限於芳香性的骨架，於是瀏覽 許多有腈正離子中間體的人名反應並整理反應中腈正離子的生成方法，試圖透過 已知的腈正離子生成方法進行環化。其中最適宜的方法是參考里特反應^30-31。里特 反應多是經 SN1 反應，透過強酸或路易士酸(Lewis acid)產生碳陽離子，腈類上的 氮對碳陽離子進行親核加成，水解後生成醯胺。參考其使用三級醇類產生腈正離子 的機制，加入雙鍵烯烴進行環化反應，使用與第一部分類似的策略，進行另一種類 之腈正離子-烯烴環化反應，生成環亞胺結構，但此一策略會留下一個碳陽離子，

要如何淬息(quench)此碳陽離子是將會面臨的難題(Scheme 4-1)。

Scheme 4-1 里特反應與本研究之合成策略比較

4.2 高烯丙基醇與多取代松油醇之合成

欲研究的反應所需之分子骨架為高烯丙基醇(homoallylic alcohol)，目前文獻中 已有許多高烯丙基醇的合成方法，其中有兩種合成方法最為適宜，分別是格里納反 應和野崎—檜山—岸反應(Nozaki–Hiyama–Kishi reaction)³²，透過烯丙基鹵烷與鎂 或鉻/鎳的反應系統以及適當的酮或醛類，便可以有效的合成高烯丙基醇。

Scheme 4-2 高烯丙基醇 11 之合成方法

除此之外，選用同時具有烯烴與羥基的天然物α-松油醇(terpineol)16a 進行合 成測試，也可透過狄耳士–阿爾德反應(Diels–Alder reaction)與格里納反應，合成 帶有不同取代基的松油醇衍生物16。

Scheme 4-3 松油醇衍生物 16a 之合成方法

4.3 高烯丙基醇與有機腈類環化反應條件之最佳化

a Reaction conditions: a mixture of 11 (0.84 mmol) in the solvent (2 mL) was stirred for 12 h. ^b Isolated yield. ^c N. D. = Not detected.

Table 4-2 各種路易士酸反應活性之測試^a

降 低 乙 腈 用 量 並 選 用 不 具 有 配 位 能 力 的 溶 劑 如 DCM 及 二 氯 乙 烷 (dichloroethane, DCE)，對三氟化硼-乙醚絡合物(boron trifluoride-diethyl etherate)、

三氯化鐵(iron (III) trichloride)和三氯化鋁(aluminum (III) trichloride)三種路易斯酸進 行測試後，均得到難以分析的混合溶液(entry 1-3)，於是使用三氟化硼-乙醚絡合物

Entry Lewis Acid/Acid (eq).

a Reaction conditions: a mixture of 11 (0.84 mmol) in the solvent (2 mL) was stirred for 12 h. ^b Isolated yield. ^c N. D. = Not detected. ^d Solution turns into dark purple color right after adding lewis acid.

不到 5%之 12 生成，將三氟化硼-乙醚絡合物的用量降至 1 當量後得到 19%的產物

Entry Lewis Acid/Acid (eq).

a Reaction conditions: a mixture of 11 (0.84 mmol) in the solvent (2 mL) was stirred for 12 h. ^b Isolated yield. ^c N. R. = No reaction. ^d N. D. = Not detected.

Table 4-4 三氟化硼-乙醚絡合物當量數對反應活性之測試^a

Entry Lewis Acid/Acid (eq).

a Reaction conditions: a mixture of 11 (0.84 mmol) in the solvent (2 mL) was stirred for 12 h. ^b Isolated yield.

4.4 環亞胺產物之結構鑑定

根據 Table 4-1 entry 5 的條件，將 11 加入含有一當量氟硼酸，在反應結束後 將乙腈溶液滴入乙醚中即可收集 12’之固體沉澱。

Scheme 4-4 環亞胺酸鹽 12’之合成方法

最初 12’在合成之時，無法確認其結構，且不確定其反應最後的碳陽離子會如 何被淬息，因此透過一維與二維 NMR 光譜進行結構解析，由 ¹H 積分值與分裂 (splitting)可知該 12’應有三個-CH3，並且由於無明顯 ³J 耦合訊號，三個-CH3應連 接著四級碳或異原子，而在芳香族訊號部分，可以觀察到芴(fluorene)的訊號分成了 八個不同的化學環境，表示其應具有不對稱的結構，並至少有一個手性中心。

Figure 4-1 環亞胺鹽 12’之¹H NMR 解析

Figure 4-2 環亞胺鹽 12’之¹³C NMR 解析

Figure 4-3 環亞胺鹽 12’之¹³C + DEPT NMR 解析

從¹³C+DEPT 光譜結果可清楚發現這個 12’分子中有兩個-CH2-，且在芳香區 (120-140 ppm)之後往低場(downfield)的部分有兩根四級碳訊號，代表除了環亞胺 上氮旁邊的四級碳之外，分子結構中可能還有一個羰基或亞胺存在。

Figure 4-4 環亞胺鹽 12’之 HMQC 光譜解析

Figure 4-5 環亞胺鹽 12’之 HMBC 光譜解析

12’之核磁共振光譜如 Figure 4-1~5 所示，透過二維的異核多量子相關光譜 (heteronuclear multiple quantum coherence, HMQC)中證實於 2.2 ppm 及 2.9 ppm 的 兩個氫是於同一個碳上，屬於 AB pattern，由於兩個氫旁有一光學中心，兩個氫的 化學環境並不對等且並相互產生 ²J 耦合所導致。而 8.1 ppm 有一個氫並不是接於 碳上，可能是接在氮上的-NH，同時在 13.3 ppm 之訊號很明顯是亞胺離子的訊號，

因此可以推論 12’應至少有兩個氮原子。從異核多鍵相關光譜 heteronuclear multiple bond correlation, HMBC)可以得知¹H 圖譜中位於 1.83 ppm 的-CH3，只有連接著一

化合物 12’的高解析電灑游離質譜顯示 12’之分子質量荷值比(m/z) = 319.1812 之訊號，符合[M] ⁺的陽離子片段。

Figure 4-4 12’質譜訊號(ESI-TOF)

從核磁共振光譜與質譜的鑑定中，可以推論 12’應帶有一個螺環，並且除了反 應合成策略中設想的經由腈正離子-烯烴環化接上一個乙腈外，應有另一分子的乙 腈進行里特反應，生成醯胺。此一合成方法透過腈正離子環化後又與腈作用生成醯

從核磁共振光譜與質譜的鑑定中，可以推論 12’應帶有一個螺環，並且除了反 應合成策略中設想的經由腈正離子-烯烴環化接上一個乙腈外，應有另一分子的乙 腈進行里特反應，生成醯胺。此一合成方法透過腈正離子環化後又與腈作用生成醯

在文檔中 腈正離子-烯烴環反應之研究:多取代喹啉與環亞胺的合成 (頁 11-0)