肺癌在國內為十大癌症死亡原因之一，且有逐年增加的趨勢。根 據衛生署最新統計，肺癌在國人癌症排行中，男性居第二，女性居首 位 (1)。由於肺癌難以早期偵測，開刀成功率或化療效果皆不理想，
而預後情況差，通常診斷發現時已屆末期，導致死亡率偏高。而肺部 是一個與空氣直接接觸的臟器，一些空氣污染物容易進入肺臟，再加 上許多肺癌患者有抽煙或接觸環境中致癌因子的情形，如果長期受到 致癌因子的刺激，可能直接或間接的啟動一些訊號傳遞路徑，而造成 細胞無限制的增生與擴散，就可能導致癌細胞的形成。
在許多文獻中已知，Wnt/β-catenin 訊息傳遞路徑主要參與胚胎發 育過程及癌症的形成 (12, 41)。如果 Wnt/β-catenin 訊息傳遞路徑中的 基因發生變異，形成癌症的機率將會非常高，因此，研究Wnt/β-catenin 訊息傳遞路徑中的基因在肺癌患者中的變異情形，是非常重要之課 題。近年來，探討 Wnt/β-catenin 訊息傳遞路徑與癌症之間相關性，
主要是研究分解 β-catenin 蛋白機制有關成員的變異情形，若調控 β-catenin 分解的蛋白質發生變異，會導致 β-catenin 蛋白在細胞核中 不正常的累積，而形成癌症。例如：在大腸直腸癌細胞中常觀察到有
引發癌症的基因，例如:c-jun、c-myc、cyclin D1 及 MMP7 (13, 14)。
在細胞核中 ICAT 及 HBP1 蛋白分別會與 β-catenin 蛋白及 TCF 蛋白 結合，而減少 β-catenin 蛋白和 TCF 蛋白結合，因此無法活化其下游 基因。因此，本研究主要是探討位於細胞核中，會拮抗 β-catenin 蛋 白與TCF 轉錄因子之間轉錄活化功能的兩個蛋白質 ICAT 和 HBP1 的 變異情形。我們針對95 位台灣 NSCLC 病人的 ICAT 與 HBP1 基因之 啟動子甲基化、mRNA 以及蛋白質表現做一完整的探討，並且和 β-catenin/TCF 下游目標基因 MMP7 mRNA 表現與病人病歷資料做統 計分析。
目前已知，在肺癌病人中 ICAT 基因所在的染色體 1p36.2 位置有 很高的LOH 頻率 (37, 44)，但對於 ICAT 基因變異在肺癌中的重要性 則未有文獻報導。本研究結果顯示，在95 位病人中，有 26% 的 ICAT 蛋白質表現降低；在 RNA 層面，有 37.9% 的癌組織 mRNA 表現量 比正常組織降低了一半以上；在DNA 層面，有 36.8% 的 ICAT 基因 啟動子有高度甲基化情形，且多發生在女性，具有達邊緣統計相關。
我們將 ICAT 基因、mRNA 及蛋白質表現做統計分析，發現 ICAT 基 因之蛋白質與mRNA 之間的表現呈統計上顯著性，而 ICAT mRNA 低 表現與其啟動子過度甲基化之間也呈統計上顯著性。由此可知，ICAT 啟動子甲基化與否可能會影響其轉錄調控作用。未來將以甲基酵素抑
制劑處理的細胞模式來證實ICAT 基因不表現之主要機制為啟動子過 度甲基化。至於ICAT mRNA 低表達者在肺癌病人有較差的存活率，
未來此存活率分析可針對肺癌病人做一個大規模研究，以確定 ICAT 低表達者是否可以作為肺癌臨床應用性的存活率分子指標。
在 HBP1 基因方面，有 31.6% 的蛋白質表現降低，且多發生在 鳞狀上皮細胞肺癌的病人；而有33.7% 的癌組織中其 mRNA 表現量 比正常組織降低一半以上，且 mRNA 低表達情形通常發生在有抽菸 習慣及鱗狀上皮細胞肺癌的病人；有 45.3% 其啟動子有甲基的現 象。我們將HBP1 基因、mRNA 及蛋白質表現做統計分析，結果顯示 HBP1 蛋白、mRNA 和啟動子甲基化三者之間具有相當高的一致性。
因此，HBP1 基因啟動子甲基化與否可能會影響其轉錄調控作用。去
甲基化藥物5’-Aza-2’-dC 處理肺癌細胞株 CL1-5 的研究結果發現：當 CL1-5 以 5’-Aza-2’-dC 去甲基化藥物處理之後， HBP1 基因的 mRNA 表現量會上升。因此我們推論，肺癌病人中， HBP1 基因啟動子的 甲基化與否，確實會對其mRNA 的表現造成影響。
另外，本研究將 Wnt/β-catenin 訊號傳遞路徑中，ICAT 及 HBP1 蛋白分析，結果顯示：在 95 位病人中，此兩蛋白同時發生變異的只
成 具 有 相 當 的 重 要 性 ， 只 要 一 個 基 因 發 生 變 異 ， 可 能 就 會 造 成 Wnt/β-catenin 訊號傳遞路徑的異常活化而導致癌症發生。在臨床病理
資料的分析方面，顯示 ICAT 低表現與肺腺癌病人的存活率有關，而 HBP1 基因變異則較好發於鱗狀上皮細胞肺癌的病人，顯示此二基因
分別在二個主要的肺癌次形式癌症佔有一重要角色。
本研究亦分析了 β-catenin/TCF 的下游目標基因 MMP7 的變異情 形，在分析的50 位病人中，發現 β-catenin 蛋白與 MMP7 mRNA 同時 過度表達或同時正常表現者有相當高的一致性。而這 50 位病人中有 26 人有 β-catenin 蛋白過度活化的現象，其中有 10 人有 HBP1 蛋白低
表達情形，再分析 β-catenin 蛋白下游基因 MMP7 的表現，發現有 80%
(8/10) 的病人有 MMP7 mRNA 低表達情形，結果顯示 HBP1 蛋白的 變異，的確會失去對 β-catenin/TCF 的調控作用而活化其下游基因 MMP7，而造成細胞無限制的增生與擴散，就可能導致癌細胞的形成。