Chapter 3 結果與討論 (Results and Discussion)
3.4 條件收斂性
分子嵌合的最後一部分在探討不同 Number of Operation 時挑選效率的差別。換 一個角度來說，由於做大量虛擬篩選時我們希望可以用最少的計算時間得到維持於 水準之上的計算效果。所以 Operation 的挑選便成為另外一件重要的事情。在這一部 分我們針對 3JS2 b-chain，分別探討 Operation 為 10% (3,000)、10,000、30,000 時上 述提到的四種挑選條件:蛋白質固定、固定蛋白質位置並且加上 Ala564 主鍊上面的 氫鍵限制、擺動 Lys514、擺動 Lys514 並且加上 Ala564 主鍊上面的氫鍵限制。相同 的 Operation 每一個條件都分別重複三次，以觀察再不同 Operation 下的收斂情況。
實驗結果在 Table 25、Table 26、Table 27 裡面。比較這三個 Table 可以發現:在 蛋白質固定條件下的前 1%分子中，10K、30K 的結果略優於 10%，但前 5%則呈現 相反的狀態；擺動 Lys514 鍊的前 1%時三者難分軒輊，前 5%時 30K 的結果優於 10K、
10%；固定蛋白質位置並且加上 Ala564 氫鍵限制不論是前 1%或前 5%，三次重複下 其結果都很類似；而擺動 Lys514 鍊加上 Ala564 氫鍵限制條件下，前 1%看的出來是 10%的結果比較好，而前 5%的結果則在伯仲之間。因此我們可以下一個小小的結論 就是:若篩選時所設定的條件已經能夠提升尋找出活性分子的數量，Number of Operation 其實並不是一個影響很大的因素，也就是說即便在低 Operation 中(例如 10%)，我們還是可以很有效率地找到活性分子。所以找到一個好的條件的重要性高 於 Operation 的大小。
從收斂性的研究中發現，利用 FGFR1 蛋白質做虛擬篩選時，10%的 Operation 便已經足夠，所以我們若要做更進一步的虛擬篩選便可以從這個地方出發來做為同 時優化計算時間及計算能力的準則。
Table 25: 3JS2 b-chain 在 Operation=10%時 active ligands 的挑選效率
Table 26: 3JS2 b-chain 在 Operation=10K 時 active ligands 的挑選效率 Operation = 10K No. of Ligands EF
Table 27: 3JS2 b-chain 在 Operation=30K 時 active ligands 的挑選效率 Operation = 30K No. of Ligands EF
Chapter 4 結論 (Conclusion)
以結構導向的分子嵌合模擬研究中，要如何從大量的分子資料庫中正確的挑選 到具有抑制能力分子一直以來都是重要的課題。為了增加挑選的能力，計算藥物化 學家從多個面向探討這個問題。不管是改進評分函數、設計 active ligands/decoys 資 料庫、擺動側鍊59及擺動主鍊60甚至是做集合分子嵌合6161(Ensumble Docking)都是 之後，我們測試三種 Number of Operation (10%、10K、30K)在四種設定條件下的收 斂結果。雖然 10%所挑選出活性分子的數量略低於 10K、30K 的結果，但是在特定
第三部分 總結
(Part3: Concluding Remark)
本論文研究總共分為兩個部分:在第一個部分我們利用分子動力學中的熱力學 積分方法，探討 ERK2 中 2OJJ 結晶結構中抑制劑 82A 在替換不同官能基時與蛋白 質結合能力的差異。從這個部分的計算我們發現若將苯環上的官能基替換為高極性 的官能基類型，便能夠增加抑制劑分子與蛋白質的結合能力。並且從結構分析來看，
造成此結果的主因為在我們取代的官能基附近所存在的氨基酸類型多為親水性的氨 基酸。由於親水性胺基酸能夠與極性高的官能基產生比例較高的氫鍵、偶極矩，因 此分子與蛋白質能夠較為緊密的接觸。由於能夠有緊密的結合，其原子間的凡得瓦 作用力也是構成結合效果較好的因素。除此之外，比較我們與 2011 年 Kim 等人的 結果，發現在熱力學積分計算的結果趨向苯環上小官能基的設計。
第二個部分的分子嵌合研究中我們探索不同的設定條件對挑選 DUD 資料庫中 活性分子的影響。從一系列的測試中發現 Lys514 胺基酸側鍊的擺動可增加整體挑選 結果。探討完側鍊擺動之後，我們加上 Ala564 胺基酸主鍊上的氫鍵限制。發現在同 時設定側鍊擺動及氫鍵限制時能夠挑選到最多具有活性的分子。並且探討不同 Operation 對挑選數量的影響。從我們對 FGFR1 所尋找出的最佳蛋白質設定條件中，
希望能作為後續的虛擬篩選研究的基石。
最後以本篇論文中兩個部分的研究，希冀能夠提供理論化學計算上的基礎為後 續 ERK2、FGFR1 兩類蛋白質激酶的標靶藥物發展及有所貢獻。