M (entry 2)，實驗結果與 entry 1 相同，但考慮到攪拌不易，易造成不勻相，因此仍 選擇 0.5 M 進行以下最佳化。調降苯醯氯 106a 至 1.1 當量，反應結果也與 entry 1 相 同 (entry 3)。最後，降低三乙基胺至 2.2 當量，產率減少為 94% (entry 4)，因此，選
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用 entry 3 的反應條件來進行以下反應。
1-4-12 起始物 122 與醯氯反應之探討
由上述最佳化的條件，首先使用起始物 122a，配合 4-溴苯醯氯 106b，反應時間 2 小時，得產物 116c，產率為 98% (entry 1，表九)。其後，固定醯氯為 4-溴苯醯氯 106b，以苯環上具有拉電子基取代的起始物來研究，若以 122b (R1 = Br, R2 = H) 和 122c (R1 = Cl, R2 = H) 為起始物，反應時間皆為 5 小時，產率略為下降至 80%和 78%
(entry 2、3)；若使用起始物 122d (R1 = Cl, R2 = Cl)，反應時間竟縮短為 15 分鐘，產 率為 91% (entry 4)。由以上實驗可得知，起始物苯環上的取代基對於此反應活性具 有一定的影響力。假使固定起始物 122a，配合 3-氯苯醯氯 106d 和 2-溴苯醯氯 106i，
反應時間為 3、1 小時，產率分別為 89、80% (entry 5、6)。若使用起始物 122d，相 同搭配 2-溴苯醯氯 106i，反應時間也為 15 分鐘，產率為 81% (entry 7)。由此推測，
苯醯氯上取代基的位置會影響反應活性，若鄰位有取代，易受立體障礙影響，產率 相對較低。
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表九、起始物 122 與不同醯氯進行苯并呋喃合環反應
1-4-13 起始物 122 與醯氯反應並去保護之探討
除了得到目標產物外，期望可直接進行去保護以確認結構。首先，以化合物 122a 為起始物，分別搭配 4-溴苯醯氯 106b、3-氯醯氯 106d 和 2-溴苯醯氯 106i，第一步 反應結束後未純化，直接加入 10 當量的甲醇鈉，在 60 ℃下反應 0.5 小時，發現可 順利得到去保護的產物 120c、120b 和 120g，產率分別為 95、82 和 89% (entry 1、2、
3，表十)。以相同的起始物 122a，搭配環己甲醯氯 106h，反應時間 1 小時，其後進 行去保護，同樣可得產物 120i，產率為 76% (entry 4)。若改變起始物為 122d，搭配 4-溴苯醯氯 106b，相同條件下，也可得產物 120f，產率為 92% (entry 5)。
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表十、起始物 122 與不同醯氯 106 進行合環與去保護反應
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1-4-14 起始物 123 與苯醯氯 106a 反應之探討
嘗試以對稱性的起始物 123 進行合環反應 (式四十二)，反應試劑當量加倍，反 應時間為 1 小時，得到具高選擇性的產物 125，產率為 78 %。反應路徑會經過 ylide 中間體 124，中間體可選擇性地與分子上四個酯基進行 Wittig 合環反應，產物經由
1H、13C-NMR 及質譜分析為對稱性的苯并呋喃分子 125。
式四十二、合成苯并呋喃 125 之反應
1-4-15 不同官能基起始物之反應探討 1-4-15-1 起始物 127 與醯氯反應之探討
除了使用起始物 115 進行苯并呋喃合環反應外，本實驗室曾發表以在 α 位置上
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具有腈基、酯基和酮基的酮類化合物 126 進行呋喃合環反應，得四取代呋喃分子，
反應機構已經證實，因此，把此官能基套用在我們的起始物上，期望可增加苯并呋 喃分子上的官能基，並進一步觀察官能基是否會對此反應的化學選擇性有所影響 (圖十)。
圖十、起始物 127、136 及 138 的概念來源
首先，以α 位置上具有腈基的化合物 127a 為起始物，反應依序加入 1.1 當量的 苯醯氯 106a、1.2 當量的三丁基膦及 1.3 當量的三乙基胺，於室溫下反應，只需 15 分鐘，可得四取代呋喃產物 128aa，產率為 88% (式四十三)，其化學結構由 X-ray 單 晶結構確認 CCDC 881548 (圖十一)。
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式四十三、合成呋喃分子 128aa 之反應
圖十一、化合物 128aa 之 X-ray 單晶結構 (CCDC number 881548)
式四十四為所推測的反應機構，與式三十八雷同。膦試劑與起始物 127a 進行加 成反應，得兩性離子化合物 129，可經純化而得，其化學結構由 X-ray 單晶結構確 認 CCDC 881549 (圖十二)；其後，反應中所產生的 ylide 試劑 131 會選擇性的與醯化 而得的酯基進行分子內 Wittig 反應，則得四取代的呋喃分子 128aa (Path B)。相同 地，以下每個例子中，皆將產物利用甲醇鈉進行去保護，以更進一步確認每個產物 的結構以及反應的選擇性。
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式四十四、反應機構之證明
圖十二、化合物 129 之 X-ray 單晶結構 (CCDC number 881549)
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以下為固定起始物為 127a 與芳香性醯氯進行反應之探討。首先，搭配苯醯氯 106a，反應時間為 15 分鐘，得產物 128aa，產率為 88% (entry 1，表十一)。若搭配 4-溴苯醯氯 106b，反應時間仍為 15 分鐘，得到產物 128ab，產率為 86% (entry 2)。
其後，希望藉由立體障礙來反轉反應的化學選擇性以得到苯并呋喃分子，因此，選 用 2-溴苯醯氯 106i 和 2-硝基苯醯氯 (4-nitrobenzoyl chloride, 106j)，反應時間一樣可 在 15 分鐘內完成，但仍得到呋喃分子 128ai 和 128aj，產率分別為 92、88% (entry 3、
4)。嘗試降低酯基的親電子性，選用活性較低的 4-甲氧基苯醯氯 106e，反應時間為 30 分鐘，但仍得到呋喃分子 128ae，產率為 81% (entry 5)，產率相較於前者低。由 以上實驗得知，若配合芳香性的苯醯氯，不論是控制立體障礙或是降低活性，都無 法改變反應的選擇性。
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表十一、起始物 127a 與不同芳香性醯氯 106 進行合環反應
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表十中，擇一例子，為了觀察是否有苯并呋喃分子存在，將反應量由 0.3 毫莫 耳放大至 3 毫莫耳。發現 entry 5 反應中，竟分離出副產物 135，產率為 2%，其化學 結構由 X-ray 單晶結構確認 CCDC 881554 (圖十三)。式四十五為所推測的反應機 構，首先，反應途徑仍先獲得關鍵的 ylide 試劑 132，其碳陰離子對酯基進行加成反 應，得中間體 133，中間體 133 可進行分子內 Wittig 反應，獲得呋喃分子 128ae，但 中間體 133 氧上的電子也容易回推，斷碳-氧鍵，得另一中間體 134，最後離去膦試 劑，即得副產物 135。
圖十三、化合物 135 之 X-ray 單晶結構 (CCDC number 881554)
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式四十五、合成化合物 135 之反應機構
以下為固定起始物 127a (R1 = 4-BrC6H4) 與不同脂肪族的醯氯進行反應之探 討。若搭配一級的乙醯氯 106f，反應時間為 15 分鐘，得呋喃產物 128af，產率僅為 45% (entry 1，表十二)。若搭配二級的異丁醯氯 106g，相同時間內，也得呋喃產物 128ag，產率為 74% (entry 2)。若搭配立體障礙較大的三級三甲基乙醯氯 (pivaloyl chloride, 106k)，相同時間內，令人意外的是竟得到苯并呋喃分子 128ak’，產率為 89%
(entry 3)，其化學結構由 X-ray 單晶結構確認 CCDC 881553 (圖十四)，而產物上雙 鍵的構型為 E-form。若使用起始物 127b (R1 = 4-NO2C6H4)，相同使用三甲基乙醯氯 106k，反應也得到苯并呋喃分子 128bk’，產率為 87% (entry 4)。以上實驗可推測，
若使用立體障礙較大的脂肪族醯氯，有機會可反轉化學選擇性，而得苯并呋喃分子。
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接著，於苯環的鄰位上導入一個立障較大的酯基，若使用起始物 127c (R1 = C(CH3)3)，同樣搭配三甲基乙醯氯 106k，反應時間為 30 分鐘，此時反應的選擇性竟 又反轉，而得到呋喃分子 128ck，產率為 77% (entry 5)。以上實驗得知，在選擇性上，
若起始物上的酯基 (-OCOR1) 與醯化後得到的酯基 (-OCOR2) 取代相同，反應選擇 性仍然趨向於得到呋喃分子 (entry 2，表十一、entry 5，表十二)。
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表十二、起始物 127 與不同脂肪族的醯氯 106 進行合環反應
圖十四、化合物128ak’之 X-ray 單晶結構 (CCDC number 881553)
嘗試改變起始物苯環上的取代。若使用起始物 127a (R1 = H)、127d (R1 = OMe) 及 127e (R1 = NO2)，皆搭配 4-溴苯醯氯 106b，反應時間都為 15 分鐘，皆得到呋喃
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分子 128ab、128db 及 128eb，產率分別為 86、90 及 78% (entry 1、3、4，表十三)。
若使用起始物 127d (R1 = OMe)，搭配苯醯氯 106a，反應時間 15 分鐘，得產物 128da，
產率為 94% (entry 2)。由實驗得知，若改變起始物苯環上的取代基，對反應的選擇 性並沒有太大影響。
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表十三、起始物 127 與醯氯 106 進行合環反應
1-4-15-2 起始物 127a 與三氟醋酸酐反應之探討
假使使用起始物 127a，將搭配的醯氯改為三氟醋酸酐 (trifluoroacetic anhydride, 106l) ， 期 望 於 產 物 上 可 帶 有 三 氟 甲 基 取 代 ， 將 膦 試 劑 換 成 乙 基 二 苯 膦 (ethyl diphenylphosphine)，反應時間一樣為 15 分鐘，得到預期產物 128al，產率為 78% (式 四十六)。由於三氟醋酸酐的活性極高，若使用三丁基膦，膦試劑很容易攻擊三氟醋 酸，使反應無法進行，因此，選用親核性較低的乙基二苯膦，膦試劑可較容易地對 起始物 127a 進行 1,4-加成以進行反應。
式四十六、呋喃分子 128al 的合成方法
1-4-15-3 起始物 136 與 4-溴苯醯氯 106b 反應之探討
嘗試以α 位置上具有酮基的化合物 136 為起始物進行反應。反應依序加入 1.1 當量的 4-溴苯醯氯 106b、1.2 當量的三丁基膦和 1.3 當量的三乙基胺，反應需加熱至
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60 ℃，反應時間為 1.5 小時，得呋喃分子 137，產率為 80% (式四十七)，其化學結 構由 X-ray 單晶結構確認 (圖十五)。此反應嘗試在室溫下進行，但發現反應持續有 中間體存在；推測需加溫的原因，是由於起始物上有兩個酮基可進行氧-醯化反應，
若醯化至另一酮基，則可能不易進行合環。由實驗可知，若將α 位置上的官能基改
為酮基，反應的化學選擇性則趨向於得到呋喃分子。
式四十七、呋喃 137 的合成方法
圖十五、化合物 137 之 X-ray 單晶結構
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1-4-15-4 起始物 138 之合成
以上所討論的起始物 136 為 1,3-雙酮化合物，在此希望也可合成 1,3-酮酯的起始 物 138 (圖十六)，來探討此合環反應之結果與選擇性。
圖十六、起始物 138 結構
嘗試利用起始物 139 與 1,3-酮酯的起始物 140 進行縮合反應，反應使用催化量 的哌啶 (piperidine)，於溶劑乙腈 (acetonitrile) 下，發現竟得到香豆素的衍生物 141。
由於起始物上鄰位的酯基易在反應中水解，因此容易與縮合後的酯基進行分子內的 合環，而產生化合物 141。由此可知，欲合成 1,3-酮酯的起始物 138 較不容易，因此 就不多做探討。
式四十八、起始物 141 之合成反應
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1-4-15-5 起始物 142 與 4-溴苯醯氯 106b 反應之探討
嘗試以α 位置上具有甲基的化合物 142 為起始物進行合環反應。反應依序加入 1.1 當量的 4-溴苯醯氯 106b、1.2 當量的三丁基膦和 1.3 當量的三乙基胺，溶劑為四 氫呋喃，反應在室溫及 60 ℃下，起始物完全沒消耗；因此，試著將溶劑改為甲苯 (toluene)，溫度提高至 100 ℃，但實驗結果仍相同 (式四十九)。
式四十九、起始物 138 與 4-溴苯醯氯 106b 進行反應
1-4-15-6 起始物上不同官能基之化學選擇性探討
統整以上不同官能基在反應中的化學選擇性 (式五十)。討論前，先設定起始物 上的酯基與醯化而得的酯基取代要相同，如中間體 E 所示，如此才可清楚比較官能 基對反應的選擇性有甚麼影響。當使用起始物 115 (FG = H) 時，發現產物易得到苯 并呋喃分子 (式三十七)。使用起始物 127 (FG = CN) 時，化學選擇性則反轉得到呋 喃分子 (entry 2、表十一)。使用起始物 136 (FG = COPh) 時，化學選擇性也是得到 呋喃分子 (式四十七)。但若使用起始物 142 (FG = CH3) 時，反應則沒有得到任何產 物 (式四十九)。推測若使用拉電子性的官能基 (FG = COPh, CN)，可增加酯基的親 電子性，因此，反應的選擇性會較趨於得到呋喃分子。但若使用推電子性的官能基 (FG = CH3)，推測會降低起始物酮基的活性，導致三丁基膦無法順利的進行 1,4-加成 反應，而無法得到產物；最後，若不放上任何官能基，反應則容易得到苯并呋喃分 子。以上推測皆不包括有其他影響因素，但如果反應中加入具有立體障礙的醯氯，
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化學選擇性則有機會反轉成另一產物。
化學選擇性則有機會反轉成另一產物。