發展新穎的膦試劑輔助反應合成雜環及高官能基分子

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文 Department (Graduate institute) of Chemistry, National Taiwan Normal University. 發展新穎的膦試劑輔助反應合成雜環及高官能基分子. Development of Novel Phosphine-mediated Reactions: Synthesis of Heterocycles and Highly Functional Molecules. 指導教授: 林文偉博士研究生: 李玉婷. 中華民國一百零一年六月.

(2) 摘要苯并呋喃衍生物在有機合成中為一重要的研究領域，運用本實驗室過去合成呋喃的核心概念以有效合成苯并呋喃分子。反應機構推測為三丁基膦先與醛類或 Michael 受體進行 1,2 或 1,4-加成反應，接著進行氧-醯化和去質子化，最後經由分子內 Wittig 合環反應，即可獲得苯并呋喃產物，產率介於 27-98 %。我們可分離出重要中間體 109，且證明其可經由分子內 Wittig 合環反應，而獲得苯并呋喃分子。另外，ylide 中間體 118 分子上具有兩個酯基，反應具有化學選擇性的進行分子內 Wittig 反應，我們可調控不同的醯氯，來控制反應的化學選擇性，而可生成苯并呋喃或呋喃分子。. 關鍵字: Wittig 反應，苯并呋喃.

(3) Abstract Benzofurans were of great importance in organic chemistry. In this part, they can be efficiently synthesized according to our developed protocol. The reaction mechanism is proposed to undergo the 1,2- or 1,4-addition reactions of PBu3 toward aldehydes or Michael acceptors followed by acylation, deprotonation and finally intramolecular Wittig reactions to furnish benzofurans in 27-98% yields. The phosphonium chlorides as the key intermediates could also be isolated and further converted into the products via intramolecular Wittig reactions. Furthermore, the phosphorus ylide with two ester groups such as 118 could undergo chemoselective intramolecular Wittig reactions to provide the corresponding furans or benzofurans. Various interesting products could be prepared via tunable chemoselective intramolecular Wittig reaction by using the suitable acylating reagents.. 關鍵字: Wittig reaction，benzofuran.

(4) 目錄第一章利用有機膦試劑進行分子內 Wittig 反應合成多官能基苯并呋喃分子 1-1. 前言……………………………………………………………………………1. 1-2. 苯并呋喃的歷史背景與合成策略……………………………………………2 1-2-1. 第一類型 (建構 O(1)-C(2) 鍵以合成苯并呋喃分子)……………… 3. 1-2-2. 第二類型 (建構 C(2)-C(3) 鍵以合成苯并呋喃分子)………………6. 1-2-3. 第三類型 (建構 C(3)-C(3a) 鍵以合成苯并呋喃分子)………………9. 1-2-4. 第四類型 (建構 C(7a)-O(1) 鍵以合成苯并呋喃分子)………………10. 1-2-5. 第五類型 (藉由呋喃分子以合成苯并呋喃分子)……………………12. 1-3. 研究動機………………………………………………………………………15. 1-4. 實驗結果與討論………………………………………………………………21 1-4-1. 起始物 105 與醯氯反應之探討………………………………………21. 1-4-2. 反應機構之探討………………………………………………………25. 1-4-3. 起始物 105c 與 4-甲氧基苯醯氯 106e 反應之反應機構探討………27. 1-4-4. 中間物 109 衍生………………………………………………………28. 1-4-5. 反應最佳化條件………………………………………………………29. 1-4-6. 起始物 113 與醯氯反應之探討………………………………………30. 1-4-7. 比較起始物 105 和 113 進行反應的差異……………………………36. 1-4-8. 起始物 115a 與苯醯氯 106a 反應之探討……………………………38. 1-4-9. 反應機構之探討………………………………………………………39. 1-4-10. 起始物 115b 與苯醯氯 106a 反應之探討……………………………43. 1-4-11. 反應最佳化條件……………………………………………………44. 1-4-12. 起始物 122 與醯氯反應之探討………………………………………46. 1-4-13. 起始物 122 與醯氯反應並去保護之探討……………………………48. 1-4-14. 起始物 123 與苯醯氯 106a 反應之探討……………………………50.

(5) 1-4-15. 1-4-16 1-5. 1-6. 不同官能基起始物之反應探討……………………………………50 1-4-15-1. 起始物 127 與醯氯反應之探討……………………………50. 1-4-15-2. 起始物 127a 與三氟醋酸酐反應之探討…………………61. 1-4-15-3. 起始物 136 與 4-溴苯醯氯 106b 反應之探討………………61. 1-4-15-4. 起始物 138 之合成…………………………………………63. 1-4-15-5. 起始物 142 與 4-溴苯醯氯 106b 反應之探討………………64. 1-4-15-6. 起始物上不同官能基之化學選擇性探討…………………64. 1-4-15-7. 起始物 143 及 144 與醯氯反應之探討……………………65. 結論…………………………………………………………………68. 實驗部分………………………………………………………………………69 1-5-1. 分析儀器及基本實驗操作……………………………………………69. 1-5-2. 實驗步驟及光譜數據…………………………………………………70 1-5-2-1. 化合物 107、109、110、111 及 120………………………70. 1-5-2-2. 化合物 116、118 及 125……………………………………81. 1-5-2-3. 化合物 128、129、135 及 137…………………………………88. 1-5-2-4. 化合物 120 及 147…………………………………………100. 1-5-2-5. 起始物………………………………………………………113. 參考文獻……………………………………………………………………129.

(6) 第一章. 1-1. 利用有機膦試劑進行分子內 Wittig 反應合成多官能基苯并呋喃分子. 前言苯并呋喃為一個苯環合併著呋喃的雜環芳香化合物，又稱為香豆酮和氧茚（圖. 一）。合成苯并呋喃衍生物在有機合成中為一重要的研究領域，數十年來已有許多化學家投入於其化學合成的研究。. 圖一、苯并呋喃的分子結構. 文獻中許多苯并呋喃的衍生物具有生物活性，在天然物和藥物分子中也含有苯并呋喃的架構，例如: stemofurans A (2) 具有抗真菌的活性 1 ，SKF-63058 (3) 和 GR117289 (4) 分別具有抗老人痴呆疾病和抗高血壓 2,3，Lespedezol A1 (5) 具有抗氧化以及抗過敏的活性 4，XH-14 (6) 則被報導為具有非核苷結構的腺苷 A1 促進劑（圖二）；此外，苯并呋喃的衍生物在工業上及農業上也具有相當的重要性。. 圖二-(A)、stemofurans A、SKF-63058 和 GR117289 的分子結構 1. 5.

(7) 圖二-(B)、Lespedezol A1 和 XH-14 的分子結構 1-2. 苯并呋喃的歷史背景與合成策略 Benzo[b]furan 可簡寫為 benzofuran，為無色液體。1870 年，由化學家 Perkin 首. 次合成出苯并呋喃。首先，以香豆素 7 為起始物，進行溴化反應，可得溴化物 8，之後加入氫氧化鉀，並在加熱的條件下進行開環，可得中間體 9，再進行合環反應 (cyclization)，而得到含有苯并呋喃架構的 Coumarilic acid 10，最後進行脫羧反應 (decarboxylation)，即可獲得苯并呋喃分子 1。但作者當時並未鑑定其結構，僅將它命名為 coumarone 6,7（式一）。其後，在 1890 年，由 Kraemer 和 Spilker 教授發現，可從煤焦油中分離出苯并呋喃分子。自 1951 年後迄今，已有許多專題報導相繼致力於研究苯并呋喃分子及其衍生物。. 式一、苯并呋喃分子的首次合成策略. 2.

(8) 苯并呋喃上融合的呋喃環較單獨的呋喃穩定，因為苯并呋喃上的乙烯醚基 (vinyl ether) 可被苯環穩定，因此苯并呋喃也會同時呈現了乙烯醚基的化學性質。針對苯并呋喃的合成，主要依據化學鍵生成的位置不同，大致分為五類型 8 (圖三):. 第五類型. 第一類型. 第四類型. 第二類型. 第三類型圖三、苯并呋喃分子的合成方法分類. 1-2-1 第一類型 (建構 O(1)-C(2) 鍵以合成苯并呋喃分子) 第一類型的合成方法，大多以鄰位有取代的酚類化合物作為起始物，在此鄰位取代基上，通常會在 β 位置上放置拉電子性取代基，以利合環。 2012 年，Wu 與 Pu 教授以鄰位有二溴乙烯基取代的酚類化合物 11 為起始物，在碘化亞銅和 1,10-phenanthroline 的催化下，進行碳氧鍵的耦合反應 (coupling reaction)，其後再與五氟苯 12 進行芳香化 (arylation)，可得產物 13，產率為 98 % (式二)9。. 3.

(9) 式二、化合物 11 在催化下進行苯并呋喃合成反應. 2010 年，Provot 和 Alami 教授利用鄰位有炔基取代的甲氧基苯化合物 14 為起始物，在對甲苯磺酸 (p-toluenesulfonic acid, PTSA) 催化下，於乙醇溶劑中，微波輻射下反應 2 小時，可得到在 2 號位置上具有芳香基的苯并呋喃分子 15，產率為 83 % (式三)10。反應機構如式四所示，利用對甲苯磺酸活化化合物 14 上的炔基形成聯烯 (allene) 化合物 16，其後，鄰位上的氧原子進行合環反應，最後脫去甲氧基，即可得苯并呋喃分子 15。. 式三、PTSA 活化化合物 14 進行苯并呋喃合成反應. 4.

(10) 式四、合成苯并呋喃化合物 15 之反應機構. 2010 年，Chan 教授發表以 1,4-苯醌 (1,4-benzoquinone, 18) 和 1,3-雙酮化合物為起始物，利用銅催化劑 21 進行反應，在甲苯中迴流 10 小時，可得目標產物 22 或 23，產率分別為 45% 和 91% (式五)11。作者推測其反應機構如式六，催化劑 21 可同時活化起始物 18 和 19 或 20，接著中間體 24 對起始物 18 進行 1,4-共軛加成反應，可得化合物 25，並經由芳香化 (aromatization) 生成化合物 26，其後，進行 5-exo-trig 環化反應，再脫去一水分子，即可獲得苯并呋喃分子 22 或 23 (式六)。. 式五、銅催化合成苯并呋喃反應. 5.

(11) 式六、銅催化合成苯并呋喃之反應機構. 第一類型的合成方法中，苯并呋喃產物在 3 號位置上較不易引入取代基，若要導入其他取代基，通常需要再進行耦合反應才可以達成，因此，合成步驟將會更為冗長；在反應條件上，反應普遍需在高溫下方可進行，對於起始物上的官能基很可能產生不必要的副反應，如此一來，反應條件就會限制了反應的應用範圍。. 1-2-2 第二類型 (建構 C(2)-C(3) 鍵以合成苯并呋喃分子) Gopalan 教授在 2011 年，發表以化合物 28 為起始物，在低溫及鹼性條件下進行加成環化反應，其後在高溫及酸性條件下進行脫水反應，即可得到在 3 號位置上具有磺醘基 (sulfonyl) 取代的苯并呋喃化合物 29 (式七)12，產率為 68%。在此合成策略中，其起始物 28 的合成方式如式八所示，以可購得地化合物 30 與苯亞磺酸鈉行 SN2 取代反應，得到化合物 31，再於飽和碳酸氫鈉水溶液與甲醇的混合溶液中，移除乙醯保護基 (acetyl)，而得到酚類化合物 32，最後再以醯氯引入需要的官能基，即可獲得各式化合物 28。如此多步驟的合成，若以化合物 29 作為合成目標，其總產率僅為 36%。 6.

(12) 式七、苯并呋喃 29 的合成方法. 式八、化合物 28 的合成路徑. 同年，由 Ghosh 教授發表利用兩性離子化合物 (zwitterions) 33，配合照光或微波條件，進行分子內 Wittig 反應，即可得到合環產物 34，產率為 35-87 % (式九)13。. 式九、苯并呋喃 34 的合成反應 7.

(13) 2010 年，Liang 教授利用鈀金屬催化反應，成功合成 3 號位置上具有乙烯基 (vinyl) 取代的苯并呋喃分子 36 (式十)14，並推測其反應機構如式十一。首先，鈀金屬會與化合物 35 的炔基進行 SN2’取代反應，並脫去二氧化碳和乙醇，得到鈀金屬錯合物 37，經由共振式 38，於鹼性下進行合環反應，獲得聯烯化合物 39，最後經由異構化 (isomerization)，即得到目標產物 36。. 式十、鈀金屬催化合成苯并呋喃 36 之反應. 式十一、鈀金屬催化合成苯并呋喃 36 之反應機構. 8.

(14) 1-2-3 第三類型 (建構 C(3)-C(3a) 鍵以合成苯并呋喃分子) 在 2010 年，Willis 教授使用乙烯基上具有溴取代的起始物 40，經由鈀金屬催化進行芳香化反應，得到含氧五員環化合物，其後在酸催化條件下進行異構化，則可得到產物 41，產率為 79% (式十二)15，且產物在呋喃環 2、3 號位置合併著一個六員碳環。. 式十二、鈀金屬催化合成苯并呋喃 41 之反應. 2009 年，Shibata 教授以化合物 42 為起始物，在銥金屬的催化下，連續進行環化及脫水反應，在 135°C 下，經 24 小時，可得到目標產物 43，產率為 94% (式十三)16。. 式十三、銥金屬催化合成苯并呋喃 43 之反應. 過去已有許多文獻報導，利用叔丁醇鉀 (potassium tert-butoxide) 在微波反應中，促進碳-碳鍵耦合以合成含氮雜環化合物。在 2011 年，Rueping 教授也成功地利用叔丁醇鉀來合成苯并呋喃分子。首先，以化合物 44 為起始物，加入叔丁醇鉀，在 9.

(15) 160°C 下，經自由基連鎖反應，可順利合成出苯并呋喃分子 45，產率為 63% (式十四)17。. 式十四、合成苯并呋喃 45 之反應. 關於第三類型的合成方法，過去文獻的報導較前兩類少，此分類中主要是生成碳-碳單鍵，而且其中一個碳原子是在苯環上，因此增加了合成的挑戰性。目前，第三類型中合成苯并呋喃分子最普遍的方法有兩種形式，第一種是使用金屬催化進行合環反應，但金屬不只可以催化碳-碳鍵生成，亦可促成碳原子和雜原子鍵結的生成，因此也增加了反應的困難度，另外，現今化學研究提倡綠色化學，希望能避免過度使用金屬化合物，以減少人類對環境的傷害；第二種是利用自由基連鎖反應以合成目標產物，但通常自由基反應的複雜性較高，容易有副反應產生，產率也會相對較低。. 1-2-4 第四類型 (建構 C(7a)-O(1) 鍵以合成苯并呋喃分子) 在 2009 年，Du 和 Zhao 教授發表以化合物 46 為起始物，與氯化鐵 (FeCl3) 在室溫下進行分子內環化反應，可獲得目標產物 47，產率為 50-70% (式十五)18，在產物的 3 號位置上可容忍不同官能基，例如:氰基、酯基和酮基，在合成上可具衍生性。作者推測之反應機構如式十六，首先，起始物 46 與氯化鐵進行單電子轉移反應，可得中間體 48，再做一次單電子轉移，生成中間體 49，接下來進行分子內環化反應，得到中間體 50，而其共振式有 51 和 52，再經去質子化，即可獲得目標產物 47。. 10.

(16) 式十五、合成苯并呋喃 47 的反應. 式十六、合成苯并呋喃 47 之反應機構. 在 2006 年，SanMartin 和 Domı´nguez 教授，以水為溶劑，成功地以銅金屬進行催化合環反應，可得到苯并呋喃分子 54，產率為 74-99% (式十七)19。TMEDA 在反應中可能扮演兩種角色，一是做為銅的配基 (ligand) 進行催化，亦可配位在銅上促進起始物 53 形成烯醇形式中間體 55，以配位在氧上進行合環。反應中使用水進行反應，在實驗上有許多優勢，可增加安全性、減低費用並減 11.

(17) 少毒性；但部分有機化合物無法溶解在水中，僅有表面產生反應，因此我們稱此反應為「on water」反應，使用水做溶劑亦可能會有氫鍵的交互作用來增加反應速率，或是在選擇性上，相對於有機溶劑或許會有更大的助益。. 式十七、合成苯并呋喃 54 之反應. 式十八、合成苯并呋喃 54 之反應中間體 55. 1-2-5 第五類型 (藉由呋喃分子以合成苯并呋喃分子) 近年來已有許多文獻報導，運用金屬金催化炔類合成芳香性化合物，以建構具生物活性的分子。在 2011 年，Hashmi 教授發表了以化合物 56 為起始物，在室溫下以二氯甲烷為溶劑，配合金和銀的錯合物試劑進行共催化反應，在 12 分鐘至 4 小時間，可獲得目標的苯并呋喃分子 57，產率有 81-95% (式十九)20。反應機構如式二十，金錯合物試劑先與銀錯合物添加劑反應生成 Au (I)，Au (I) 活化起始物上的炔鍵形成中間體 58，呋喃上親核性最強的 2 號位置對其進行加成反應，形成中間體 59，接著進行 Wagner–Meerwein 重排反應，可得到較穩定的中間體 60，呋喃環再藉由去 12.

(18) 質子化和 protodeauration 以達到芳香化，得化合物 61，最後脫除一分子的矽烷醇 (silanol)，即可獲得在 7 號位置上具芳香基取代的苯并呋喃分子 57；此方法可以在苯環上導入需要的芳香基，這是目前文獻報導較少的合成方法。. 式十九、合成苯并呋喃 57 之反應. 式二十、合成苯并呋喃 57 之反應機構. 2009 年，Barluenga 教授利用亞甲體 (carbene) 錯合物 62 與呋喃化合物 63，在低溫下進行反應，可得到在 7 號位置具有胺基取代的苯并呋喃產物 64 (式二十一)21。作者推測反應機構如式二十二，首先，呋喃化合物 63 先對亞甲體 62 進行 1,2-加成反應，得中間物 65，中間物 65 會平衡至另一穩定中間物 66，經由質子轉移，可趨於另一穩定的亞甲體中間物 67，接著，連續進行 [2+2] 環化反應及 Cr-Hβ 脫去反 13.

(19) 應，即可得到產物 64。. 式二十一、合成苯并呋喃 64 之反應. 式二十二、合成苯并呋喃 64 之反應機構. 第五類型中，由於呋喃分子相較於其他芳香性化合物不易取得，而目前文獻大多發表合成雜環的方法，非苯環的合成方法，因此在此分類中，文獻的發表數量是最少的。. 14.

(20) 1-3. 研究動機有效合成苯并呋喃分子的路徑雖然很多，但其起始物往往需要預先合成，再經. 環化反應，才能得到產物。然事實上，文獻中許多起始物並不容易合成，例如：鄰位有炔基或烯基的不飽和取代酚類，或是呋喃的衍生化合物…等，都需要經過多步反應才能獲得。若要改變苯并呋喃分子上的取代基，則又需再次經過多個步驟以合成另一新的起始物，因此增加了合成苯并呋喃分子的困難度；若能在加入不同的有機試劑時，即可改變在苯并呋喃分子上的取代基，那這會是非常具有經濟效益且高效率的合成策略。文獻中，大多合成苯并呋喃分子的路徑都是藉由金屬的催化，使用金屬試劑容易造成環境汙染，對於人類身體更是一大傷害。且在反應條件上，常需要在高溫或是微波下方可進行反應，對於起始物上的官能基很可能會產生不必要的副反應，如此一來，反應條件就會限制了起始物結構，縮小反應的應用範圍，也使苯并呋喃分子無法具有多樣官能基。因此，我們希望能夠開發出一種較為溫和的反應條件，可快速合成具有多樣官能基的苯并呋喃分子。就反應試劑來說，在 1985 年，Anders 教授發現將醯氯 69、醛類 70 和三正丁基膦三種試劑混合後，可得到化合物 71 (式二十三)22，雖然本篇文獻成功的獲得化合物 71，但沒有將其繼續衍生及應用。. 式二十三、化合物71之合成. 15.

(21) 在1997 年，Gololobov 教授提出以兩性離子72為親核性試劑，加成到異硫氰酸 (isocyanate, 73)，經過插入反應 (insertion reaction) 後，可得到兩性離子化合物75 (式二十四)23，並藉由 X-ray 鑑定其結構。. 式二十四、合成兩性離子化合物 75. 到了2007年，Kwon 教授發現了以三取代膦、炔基酯 (alkynoate, 76) 與4-吡啶甲醛 (4-pyridinecarboxaldehyde, 77) 為反應試劑，混合後可得到具有膦正離子與氧負離子的兩性離子產物 (phosphonium enolate zwitterions, 78) (式二十五)24。而此兩性離子化合物78可穩定存在的原因，作者推測是由於膦正離子與氧負離子之間因互相吸引而產生作用力，因此可穩定化合物78；雖然此文獻成功地獲得兩性離子化合物78，但只有4-吡啶甲醛被成功應用於合成上，而其他的產物都沒有其衍生性的應用。. 式二十五、合成兩性離子化合物 78. 由於過去文獻中並沒有針對穩定存在的兩性離子之應用性作完整探討，且兩性離子的合成往往會因官能基的限制而增加其困難度。因此，我們希望能發展穩定兩 16.

(22) 性離子在合成的應用，開發出較易合成兩性離子的方法。在2009年，Arndtsen 教授以α,β-不飽和亞胺化合物 (α,β-unsaturated imine, 79) 和醯氯試劑80，配合三苯基膦 (triphenylphosphine)、添加劑 TBAI (tetrabutylammonium iodide) 和 DBU (1,8-diazabicycloundec-7-ene)，以乙腈 (acetonitrile) 為溶劑，於室溫下反應18個小時，即可得吡咯化合物81，產率為50-82% (式二十六)25。作者推測反應是經由關鍵的兩性離子化合物84，進一步合環而得到吡咯化合物81 (式二十七)。起始物79先與醯氯試劑80進行醯化反應，之後由三苯基膦試劑對其進行 1,4-Michael 加成反應，得到離子化合物83，鹼試劑 DBU 再拔取化合物83上的質子，則可得到兩性離子化合物84，最後再進行分子內 aza-Wittig 反應，脫去三苯基氧化膦，就可得到目標的吡咯產物81。本篇文獻雖成功合成出吡咯化合物，但由於無法純化中間體，因此對於反應機構還有所保留。. 式二十六、合成吡咯化合物 81. 17.

(23) 式二十七、合成吡咯化合物 81 之反應機構. 本實驗室於 2010 和 2011 年成功地利用膦試劑輔助合成四取代及三取代的呋喃分子 87 (式二十八)26,27。反應的主要概念是以三丁基膦對不同起始物進行 Michael 加成反應，再經由一連串反應，最後進行分子內 Wittig 反應，即可獲得目標產物 87，而此反應機構以完全證實。在此，我們希望能承接這兩篇文獻的核心概念，將其觀念運用在苯并呋喃分子上，冀望可成功地合成出苯并呋喃分子。. 式二十八、四取代及三取代呋喃分子 87 之合成. 18.

(24) 首先，我們對苯并呋喃分子行逆合成分析，將其分子結構切割成三部分，目標產物 88 可經由化合物 89 行分子內 Wittig 反應而獲得，而化合物 89 可由兩性離子化合物 90 進行氧-醯化反應 (O-acylation) 而得，兩性離子化合物 90 則是三丁基膦加成化合物 92 的結果；接著則是起始物 92 的製備，起始物 92 可利用鄰羥基苯甲醛 93 和醯氯 94 進行氧-醯化反應而得 (式二十九)。在這一連串的分析中，我們希望能引導相同的概念，進一步有效率的合成出苯并呋喃分子，這正是我們的研究目標。. 式二十九、化合物 88 之逆合成分析. 我們繼續將同樣的概念應用在不同化合物上。首先，重要中間物 95 是由化合物 96 行氧-醯化反應而得，化合物 96 可由化合物 98 經三丁基膦加成而得，化合物 98 是利用化合物 99 進行氧-醯化反應而得，而起始物 99 則是由鄰羥基苯甲醛 93 與化合物 100 進行縮合反應而得 (式三十)。. 19.

(25) 式三十、化合物 95 之逆合成分析. 此設計的逆合成分析中，最具挑戰性的是在於取得重要中間物 95 後，分子可能會因化學選擇性 (chemoselectivity) 而有兩種不同路徑的分子內 Wittig 反應，反應可獲得呋喃分子 101 或苯并呋喃分子 101’，亦或兩者皆有。另外，在起始物 99 的 α 位置上期望能引入不同的官能基，而可得到具多官能基的苯并呋喃或呋喃分子，以上這些都是值得我們深入探討的地方 (式三十一)。. 式三十一、中間體 95 進行 Wittig 反應. 20.

(26) 1-4. 實驗結果與討論. 1-4-1 起始物 105 與醯氯反應之探討首先，我們以化合物 105a 為起始物，依序加入苯醯氯 (benzoyl chloride, 106a)、三丁基膦. (tributylphosphine) 及三乙基胺. (triethylamine) ，以四氫呋喃. (tetrahydrofuran, THF) 為溶劑，在室溫下反應 1 小時，得目標產物 107a，產率為 68% (entry 1，表一)。產物結構在 2 號位置上具有芳香環取代，在 3 號位置上可具有芳香酯基取代，其化學結構由 X-ray 單晶結構確認 CCDC 808628 (圖四)。. 21.

(27) 表一、起始物 105 與不同芳香性醯氯 106 進行苯并呋喃合環反應. 22.

(28) 圖四、化合物 107a 之 X-ray 單晶結構 (CCDC number 808628). 以下為討論起始物 105 對不同芳香性醯氯 106 的反應活性 (表一)。首先，控制醛類起始物 105，其鄰位的芳香酯，會與加入的芳香性醯氯 106 做對應以進行討論。起先以含拉電子基取代的苯醯氯進行討論，若以 105b 和 105c 為起始物，分別利用 4-溴苯醯氯 (4-bromobenzoyl chloride, 106b) 與 4-氯苯醯氯 (4-chlorobenzoyl chloride, 106c) 為反應試劑，反應時間均在 0.5 小時內，可獲得 107b 及 107c，產率各為 73% 與 67% (entries 2 及 3)，其兩者活性與前者相近。若以 105d 為起始物，配合 3-氯苯醯氯 (3-chlorobenzoyl chloride, 106d)，則在 1 小時內，得產物 107d，產率為 76% (entry 4)。將醯氯改為含推電子基取代的苯醯氯；若以 105e 為起始物，搭配 4-甲氧基苯醯氯 (4-methoxybenzoyl chloride, 106e)，反應時間需拉長至 6 小時，產率則降至 50% (entry 5)。Entry 6 則是將起始物改為氯取代的 105f，與 entry 2 相同使用 4-溴苯醯氯 106b，反應時間 1 小時，產率為 70%，活性與 entry 2 相比並無太大差異。由表一推測，選用不同活性的芳香性醯氯 106 進行反應，反應性的確會有差異，若使用含拉電子基取代的苯醯氯，反應時間在 0.5-1 小時內，產率為 67-76%；反之，若使用推電子取代的苯醯氯，反應時間則較長，產率也相對較低。. 23.

(29) 除了探討芳香性醯氯外，亦探討脂肪族的醯氯對反應活性影響 (表二)，首先，以鄰位為乙酯的起始物 105g，搭配乙醯氯 (acetyl chloride, 106f) 進行反應，反應活性較差，時間需要 6 小時，產率僅為 39% (entry 1)；試著改變起始物苯環上的取代基，使用具有兩個氯取代的起始物 105h，相同搭配乙醯氯 106f，反應時間縮短至 1 小時，產率提升至 68% (entry 2)；entry 3 即以雙氯取代的起始物進行反應，利用起始物 105i，配合異丁醯氯 (isobutyryl chloride, 106g)，反應需要 2 小時，產率為 62% (entry 3)；由表二可得知，起始物苯環上的取代基對於此反應的活性具有一定的影響力；若取代基的拉電性越好，其表現越佳。. 表二、起始物 105 與不同脂肪族的醯氯 106 進行苯并呋喃合環反應 24.

(30) 1-4-2 反應機構之探討由推測的反應機構來討論，起先推斷三丁基膦對起始物 105b 進行 1,2-加成反應，得到兩性離子化合物 108，再與加入的4-溴苯醯氯 106b 進行氧-醯化反應，得中間物 109，再以三乙基胺進行去質子化，產生 ylide 試劑 110，最後進行分子內 Wittig 反應，即可順利得到苯并呋喃分子 107b (式三十二)。. 式三十二、推測苯并呋喃合成反應之反應機構. 為了證明反應機構，試著將反應途中所測得圖譜與純譜做對照證明。圖五中分別有四張 1H-NMR 光譜圖，第一張圖譜為起始物 105b 加入 4-溴苯醯氯 106b 與三丁基膦反應，可得到中間物 109 (Step 1，式三十三)，反應時間僅需要 10 分鐘，起始物即消耗完畢，立即抽取混合物進行測圖。第二張圖譜為中間物 109 的純譜，可在 Step 1 中純化而得。對照第一、二張圖譜，得知起始物加入膦試劑與醯氯後，的確會形成中間物 109。第三張圖譜為先前反應未經純化，直接加入三乙基胺進行合環反應 (Step 2，式三十三)，相同地抽取混合物進行測圖。第四張圖譜為產物 107b 的純譜。對照第三、四張圖譜，發現中間物 109 加入三乙基胺後，確實可得到產物 107b。由以上實驗，可間接佐證我們所推測的反應機構是合理的。 25.

(31) 式三十三、反應機構之證明. 圖五、反應途中所測得圖譜與純譜之對照圖. 26.

(32) 由以上實驗，發現在未加入三乙基胺時，中間物 109 的形成非常快速。於表一與表二的反應追蹤上，常觀察到起始物已消耗完畢，但仍有許多中間體存在，因此推測此反應中速率決定步驟為 Step 2 (式三十三)。. 1-4-3 起始物 105c 與 4-甲氧基苯醯氯 106e 反應之反應機構探討由於先前設計的反應，起始物 105 上的酯基會與加入的醯氯 106 做對應進行討論，在此將兩者改為不同取代來做探討。將起始物 105c 搭配 4-甲氧基苯醯氯 106e 進行反應，反應時間 4 小時，得產物 110 和 111，總產率為 64% (式三十四)，但無法順利分離單一產物。. 式三十四、起始物 105c 合成苯并呋喃化合物反應. 反應結果竟可得到兩種產物，因此在反應機構中必有所忽略的地方，以下是推測的反應機構 (式三十五)。概念如同式三十二，起始物 105 與三丁基膦進行 1,2-加成反應，得中間物 A，而中間物 A 可能會有兩條反應途徑，可如同先前推測般與加入的醯氯進行醯化，得中間物 A1，亦可以選擇與鄰位的酯基進行醯化，而得中間物 B，其後，鄰位的氧才與加入的醯氯進行醯化，得另一中間體 B1，最後中間體 A1 和 B1 如同先前推測，進行去質子化與分子內 Wittig 反應，即得產物 110 和 111。由此可知，若起始物 105 的酯基與加入的醯氯不同，則會得到兩種產物，比例為 1 : 4.5；未來嘗試調控兩酯基的活性，使其活性差異性增大，期望可得到選擇性較高的產物。. 27.

(33) 式三十五、合成苯并呋喃化合物 110 及 111 之反應機構. 1-4-4 中間物 109 衍生如同先前方法合成出中間物 109 後，反應未經純化，嘗試加入碳酸氫鈉飽和水溶液，再由二氯甲烷萃取後，竟可得到還原的產物 112，產率為 95% (式三十六)；在此意外地發現可利用碳酸氫鈉飽和水溶液來脫去分子上的膦取代，且效率極高，在過去的文獻中有關此類報導不多。另外，這項發現似乎也可以間接佐證所得到的中間物為化合物 109。. 28.

(34) 式三十六、中間物 109 的衍生反應. 1-4-5 反應最佳化條件上述反應中，都是以化合物 105 作為起始物，在此嘗試直接將 5-溴-2-羥苯甲醛 113a 作為起始物進行反應，希望只經由單一步驟即得到目標產物。化合物 105 即是化合物 113 利用醯氯和三乙基胺進行醯化反應所得，若要以化合物 113 為起始物，反應中醯氯和三乙基胺的劑量就需要增加，以下為此反應最佳化的篩選 (表三)。首先，固定三丁基膦為 1.5 當量，反應依序加入 2.1 當量的 4-溴苯醯氯 106b、 2.5 當量的三乙基胺和 1.5 當量的三丁基膦，反應時間 1 小時，得產物 107b，產率為 66% (entry 1)。之所以安排此加入順序，是為了呼應所推測的反應機構；起初化合物 113a 先進行醯化，再與三丁基膦進行 1,2 加成反應，經一連串反應後而得產物。其後，利用相同當量數，改變加入順序，依序為膦試劑、醯氯及三乙基胺，反應時間縮短至 0.5 小時，產率卻降至 50% (entry 2)。因此，選用 entry 1 的加入順序進行以下最佳化。理論上，醯氯在反應中應當會消耗掉 2 當量，而 2.1 當量的醯氯已足夠。因此，嘗試提高三乙基胺的當量數，分別為 3 和 3.5 當量，反應時間一樣在 1 小時內結束，產率分別為 55、72% (entry 3、4)，後者產率較佳，因此選用 entry 4 的反應條件進行以下反應。. 29.

(35) 表三、反應最佳化. 1-4-6 起始物 113 與醯氯反應之探討由上述最佳化條件，固定起始物 113a，配合不同醯氯來探討其反應性 (表四)。首先，以苯環上具拉電子基取代的醯氯來進行討論，若使用 4-溴苯醯氯 106b 和 4氯苯醯氯 106c，反應時間均為 1 小時，產率分別為 72 及 54% (entry 1、2)。若使用 3-氯苯醯氯 106d，反應時間也為 1 小時，產率達 74% (entry 3)。其後改用以苯環上具推電子基取代的 4-甲氧基苯醯氯 106e，反應時間延長至 6 小時，產率降至 52% (entry 4)，相較於前兩者低。其後，探討非芳香性醯氯試劑，若使用乙醯氯 106f，反應時間 5 小時，產率僅為 42% (entry 5)。試著利用環己甲醯氯 (cyclohexanecarbonyl chloride, 106h)，反應時間更長，需 15 小時，產率為 62% (entry 6)28。 30.

(36) 31.

(37) 表四、起始物 113a 與不同醯氯進行苯并呋喃合環反應. 除了固定起始物 113a 外，也試著固定另一起始物 113c，配合不同醯氯，探討其反應性 (表五)。若使用苯醯氯 106a，反應時間為 1 小時，產率有 65% (entry 1)28。當使用 4-溴苯醯氯 106b 和 4-甲氧基苯醯氯 106e 時，反應時間為 2 和 5 小時，產率分別為 78 % (entry 2) 及 48% (entry 3)28。而使用 2-溴苯醯氯 106i 時，反應時間 2 小時，產率卻只有 30% (entry 4)28。由表五可發現，苯環類醯氯的活性的確會影響到反應活性；若使用 2 號位置具有取代基的苯醯氯，推測是立體障礙影響，導致反應結果不佳。. 32.

(38) 表五、起始物 113c 與醯氯 106 進行苯并呋喃合環反應 33.

(39) 除了改變醯氯外，嘗試改變起始物苯環上的取代，固定搭配 4-溴苯醯氯 106b，來探討其反應性 (表六)。首先，以起始物的苯環上具拉電子基取代的化合物來研究，若以 113a (R1 = Br, R2 = H) 和 113b (R1 = Cl, R2 = H) 為起始物，反應時間均 1 小時，產率分別為 72 及 61% (entry 1、2)。以具強拉電子基取代的 113c (R1 = NO2, R2 = H) 為起始物，反應時間 2 小時，產率為 78% (entry 3)，略高於前兩者。若以含兩個拉電子取代的 113d (R1 = Cl, R2 = Cl) 為起始物，反應時間則縮短至 0.5 小時，產率也可達 77% (entry 4)。假使改以起始物的苯環上具推電子基取代的 113e (R1 = OMe, R2 = H) 進行反應，反應時間拉長至 24 小時，產率明顯降低至 27% (entry 5)。以上實驗得知，起始物的苯環上若有拉電子取代基時，產率較高，拉電子性越強的取代基，反應性越好；反之，若有推電子基取代時，反應時間及產率則明顯下降。. 34.

(40) 表六、起始物 113 與 4-溴苯醯氯 106b 進行苯并呋喃合環反應. 35.

(41) 1-4-7 比較起始物 105 和 113 進行反應的差異以上實驗得知，若要合成苯并呋喃分子 107，可以以不同起始物 105 或 113 反應而得，兩種方法使用的試劑種類相同，差異在於加入順序和試劑量不同。若以化合物 105 為起始物，反應依序加入 1.1 當量的醯氯、1.5 當量的三丁基膦以及 2.5 當量的三乙基胺 (Method A，表七)。若以化合物 113 為起始物，反應則依序加入 2.1 當量的醯氯、3.5 當量的三乙基胺以及 1.5 當量的三丁基膦 (Method B)。試著比較以不同起始物進行反應所產生的差異。當固定 R1 = Br，R2 = 4-BrC6H4 、4-ClC6H4 及 3-ClC6H4 時，Method A 的產率較 Method B 佳，時間相差不大 (entry 1、2、3)。當 R1 = Br，R2 = 4-MeOC6H4 時，反應時間相同，產率相差 2% (entry 4)。當 R1 = Cl， R2 = 4-BrC6H4 時，反應時間也相同，Method A 產率高於 9% (entry 5)。由表七得知，兩者反應時間差距不大，部分例子中產率也相差不大，少部分例子有些差距，推測差異是由於起始物 113 需先經過醯化反應，而反應中會產生胺鹽 (H＋NEt3Cl－)，促使反應複雜性提高，進而影響反應，因此，產率相對較低。以上反應成功引入本實驗室合成呋喃分子的概念，將其運用在不同起始物 105 及 113 上，順利合成出苯并呋喃分子 107。. 36.

(42) 表七、起始物 105 和 113 進行苯并呋喃合環反應. 37.

(43) 1-4-8 起始物 115a 與苯醯氯 106a 反應之探討以上所討論的苯并呋喃合環反應，皆以醛類為起始物，如化合物 105 及 113。本實驗室曾發表以 α,β-不飽和酮類化合物 114 進行呋喃合成反應，得三取代呋喃分子，反應機構已證實，三丁基膦可順利地對起始物 114 進行 1,4-加成反應，因此，把官能基套用在所設計的起始物上，希望可利用起始物 115 順利進行苯并呋喃之合環反應 (圖五)。. 圖五、起始物 115 的概念來源. 首先，以化合物 115a 為起始物，設計概念如同先前般，起始物上鄰位的酯基與加入的醯氯 106 做對應以進行反應。反應依序加入 1.1 當量的苯醯氯 106a、1.2 當量的三丁基膦以及 1.3 當量的三乙基胺，於室溫下反應 40 分鐘，可得到苯并呋喃分子 116a，產率為 89% (式三十七)。於產物 2 號位置上具芳香環取代，3 號位置上具有雙鍵及酯基官能基，其化學結構由 X-ray 單晶結構確認 CCDC 865909 (圖六)，而產物中雙鍵的構型經由 X-ray 單晶結構確認為 Z-form。. 38.

(44) 式三十七、合成苯并呋喃化合物 116a 之反應. 圖六、化合物 116a 之 X-ray 單晶結構 (CCDC number 865909). 1-4-9 反應機構之探討式三十八為所推測的反應機構，首先，起始物 115a 如同預期般，三丁基膦對其進行 1,4-加成反應，得兩性離子化合物 117，其後與苯醯氯 106a 行氧-醯化反應，得中間物 118，再以三乙基胺進行去質子化，產生 ylide 試劑 119，但發現化合物 119 會有兩種路徑來進行分子內 Wittig 合環反應，若與苯環上鄰位的酯基進行反應，則得到苯并呋喃分子 116a (Path A)；若與醯化而得的酯基進行反應，則可得到三取代呋喃分子 116a’ (Path B)。 39.

(45) 式三十八、反應機構之證明. 為了證明反應機構，試著將反應途中所測得圖譜與純譜做對照證明。圖七中分別有四張 1H-NMR 光譜圖，第一張圖譜為起始物 115a 加入苯醯氯 106a 與三丁基膦反應，得中間物 118 (Step 1，式三十九)，反應時間僅需要 5 分鐘，起始物即消耗完畢，立即抽取混合物進行測圖。第二張圖譜為中間物 118 的純譜，此重要中間體 118 可經由 Step 1 純化而得，其化學結構已由 X-ray 單晶結構確認 CCDC 865910 (圖八)。對照第一、二張圖譜，可知起始物加入膦試劑與醯氯的確會形成中間物 118。第三張圖譜為先前反應未經純化，直接加入三乙基胺進行合環反應 (Step 2，式三十九)，相同地抽取混合物進行測圖。第四張圖譜為產物 116a 的純譜。對照第三、四張圖譜，發現中間物 118 加入三乙基胺後，確實可得到產物 116a。由以上實驗，可. 40.

(46) 間接佐證我們所推測的反應機構。. 式三十九、反應機構之證明. 圖七、反應途中所測得圖譜與純譜之對照圖. 41.

(47) 圖八、化合物 118 之 X-ray 單晶結構 (CCDC number 865910). 由式三十九實驗結果顯示，可拿到具有高化學選擇性的苯并呋喃化合物 116a，但無法確定每個例子選擇性都是如此，因此，將產物利用甲醇鈉 (sodium methoxide) 進行去保護 (式四十)，若為產物 116a，則得到酮類化合物 120a；若為產物 116a’，則可得到酚類化合物 120a’，兩化合物可由 1H-NMR 清楚分辨，因此，接下來的例子，會將所有產物進行去保護以鑑定結構。另外一提，由於加入的醯氯最終會被去掉，所以固定選用較便宜的苯醯氯 106a 作為保護基。. 42.

(48) 式四十、化合物 116 和 116’進行去保護反應. 1-4-10 起始物 115b 與苯醯氯 106a 反應之探討接著改以化合物 115b 作為起始物 (式四十一)。此反應中起始物上的酯基與加入的醯氯 106a 沒有對應，但實驗結果疑似只得到單一產物，與式三十四的結果並不相同。為了更進一步確定產物的結構，將產物與甲醇鈉進行反應，發現得到化合物 120b，因此，可確定上一步反應中主要產物為化合物 116b 而非 121，產率為 90%。比較式三十四與式三十九所產生的兩性離子中間物 C 和 D (圖九)，發現中間體 C 可輕易地與鄰位的酯基進行醯化反應，但中間體 D 卻無法，推測原因是中間物 C 可產生穩定的六員環過渡態，但中間體 D 則會形成八員環的過渡態，產生機率較低也較不穩定，因此沒有發現到另一產物 121 的大量存在。. 43.

(49) 式四十一、合成苯并呋喃化合物 120b 之反應. 圖九、兩性離子中間物 C 和 D. 1-4-11 反應最佳化條件上述反應中，皆以化合物 115 作為起始物，嘗試直接以化合物 122a 作為起始物進行反應，希望只經由單一步驟就可得到目標產物。首先，先加入 1.05 當量的 4-溴 44.

(50) 苯醯氯 106b 和 2.5 當量的三乙基胺進行醯化反應，反應時間 10 分鐘，確定起始物消耗完畢後，再加入 1.2 當量的苯醯氯 106a 和 1.2 當量的三丁基膦，反應濃度為 0.5 M，反應時間 2 小時，得目標產物 116c，產率為 98% (entry 1，表八)。其後針對此反應進行最佳化的篩選 (表八)。. 表八、反應最佳化. 固定第一步醯化反應所使用的 4-溴苯醯氯 106b 為 1.05 當量，若使用過量則容易與下一步所加的苯醯氯 106a 做競爭。首先，固定當量數，嘗試增加反應濃度至 1 M (entry 2)，實驗結果與 entry 1 相同，但考慮到攪拌不易，易造成不勻相，因此仍選擇 0.5 M 進行以下最佳化。調降苯醯氯 106a 至 1.1 當量，反應結果也與 entry 1 相同 (entry 3)。最後，降低三乙基胺至 2.2 當量，產率減少為 94% (entry 4)，因此，選 45.

(51) 用 entry 3 的反應條件來進行以下反應。. 1-4-12 起始物 122 與醯氯反應之探討由上述最佳化的條件，首先使用起始物 122a，配合 4-溴苯醯氯 106b，反應時間 2 小時，得產物 116c，產率為 98% (entry 1，表九)。其後，固定醯氯為 4-溴苯醯氯 106b，以苯環上具有拉電子基取代的起始物來研究，若以 122b (R1 = Br, R2 = H) 和 122c (R1 = Cl, R2 = H) 為起始物，反應時間皆為 5 小時，產率略為下降至 80%和 78% (entry 2、3)；若使用起始物 122d (R1 = Cl, R2 = Cl)，反應時間竟縮短為 15 分鐘，產率為 91% (entry 4)。由以上實驗可得知，起始物苯環上的取代基對於此反應活性具有一定的影響力。假使固定起始物 122a，配合 3-氯苯醯氯 106d 和 2-溴苯醯氯 106i，反應時間為 3、1 小時，產率分別為 89、80% (entry 5、6)。若使用起始物 122d，相同搭配 2-溴苯醯氯 106i，反應時間也為 15 分鐘，產率為 81% (entry 7)。由此推測，苯醯氯上取代基的位置會影響反應活性，若鄰位有取代，易受立體障礙影響，產率相對較低。. 46.

(52) 47.

(53) 表九、起始物 122 與不同醯氯進行苯并呋喃合環反應. 1-4-13 起始物 122 與醯氯反應並去保護之探討除了得到目標產物外，期望可直接進行去保護以確認結構。首先，以化合物 122a 為起始物，分別搭配 4-溴苯醯氯 106b、3-氯醯氯 106d 和 2-溴苯醯氯 106i，第一步反應結束後未純化，直接加入 10 當量的甲醇鈉，在 60 ℃下反應 0.5 小時，發現可順利得到去保護的產物 120c、120b 和 120g，產率分別為 95、82 和 89% (entry 1、2、 3，表十)。以相同的起始物 122a，搭配環己甲醯氯 106h，反應時間 1 小時，其後進行去保護，同樣可得產物 120i，產率為 76% (entry 4)。若改變起始物為 122d，搭配 4-溴苯醯氯 106b，相同條件下，也可得產物 120f，產率為 92% (entry 5)。. 48.

(54) 表十、起始物 122 與不同醯氯 106 進行合環與去保護反應 49.

(55) 1-4-14 起始物 123 與苯醯氯 106a 反應之探討嘗試以對稱性的起始物 123 進行合環反應 (式四十二)，反應試劑當量加倍，反應時間為 1 小時，得到具高選擇性的產物 125，產率為 78 %。反應路徑會經過 ylide 中間體 124，中間體可選擇性地與分子上四個酯基進行 Wittig 合環反應，產物經由 1. H、13C-NMR 及質譜分析為對稱性的苯并呋喃分子 125。. 式四十二、合成苯并呋喃 125 之反應. 1-4-15 不同官能基起始物之反應探討 1-4-15-1 起始物 127 與醯氯反應之探討除了使用起始物 115 進行苯并呋喃合環反應外，本實驗室曾發表以在 α 位置上 50.

(56) 具有腈基、酯基和酮基的酮類化合物 126 進行呋喃合環反應，得四取代呋喃分子，反應機構已經證實，因此，把此官能基套用在我們的起始物上，期望可增加苯并呋喃分子上的官能基，並進一步觀察官能基是否會對此反應的化學選擇性有所影響 (圖十)。. 圖十、起始物 127、136 及 138 的概念來源. 首先，以 α 位置上具有腈基的化合物 127a 為起始物，反應依序加入 1.1 當量的苯醯氯 106a、1.2 當量的三丁基膦及 1.3 當量的三乙基胺，於室溫下反應，只需 15 分鐘，可得四取代呋喃產物 128aa，產率為 88% (式四十三)，其化學結構由 X-ray 單晶結構確認 CCDC 881548 (圖十一)。. 51.

(57) 式四十三、合成呋喃分子 128aa 之反應. 圖十一、化合物 128aa 之 X-ray 單晶結構 (CCDC number 881548). 式四十四為所推測的反應機構，與式三十八雷同。膦試劑與起始物 127a 進行加成反應，得兩性離子化合物 129，可經純化而得，其化學結構由 X-ray 單晶結構確認 CCDC 881549 (圖十二)；其後，反應中所產生的 ylide 試劑 131 會選擇性的與醯化而得的酯基進行分子內 Wittig 反應，則得四取代的呋喃分子 128aa (Path B)。相同地，以下每個例子中，皆將產物利用甲醇鈉進行去保護，以更進一步確認每個產物的結構以及反應的選擇性。. 52.

(58) 式四十四、反應機構之證明. 圖十二、化合物 129 之 X-ray 單晶結構 (CCDC number 881549) 53.

(59) 以下為固定起始物為 127a 與芳香性醯氯進行反應之探討。首先，搭配苯醯氯 106a，反應時間為 15 分鐘，得產物 128aa，產率為 88% (entry 1，表十一)。若搭配 4-溴苯醯氯 106b，反應時間仍為 15 分鐘，得到產物 128ab，產率為 86% (entry 2)。其後，希望藉由立體障礙來反轉反應的化學選擇性以得到苯并呋喃分子，因此，選用 2-溴苯醯氯 106i 和 2-硝基苯醯氯 (4-nitrobenzoyl chloride, 106j)，反應時間一樣可在 15 分鐘內完成，但仍得到呋喃分子 128ai 和 128aj，產率分別為 92、88% (entry 3、 4)。嘗試降低酯基的親電子性，選用活性較低的 4-甲氧基苯醯氯 106e，反應時間為 30 分鐘，但仍得到呋喃分子 128ae，產率為 81% (entry 5)，產率相較於前者低。由以上實驗得知，若配合芳香性的苯醯氯，不論是控制立體障礙或是降低活性，都無法改變反應的選擇性。. 54.

(60) 表十一、起始物 127a 與不同芳香性醯氯 106 進行合環反應. 55.

(61) 表十中，擇一例子，為了觀察是否有苯并呋喃分子存在，將反應量由 0.3 毫莫耳放大至 3 毫莫耳。發現 entry 5 反應中，竟分離出副產物 135，產率為 2%，其化學結構由 X-ray 單晶結構確認 CCDC 881554 (圖十三)。式四十五為所推測的反應機構，首先，反應途徑仍先獲得關鍵的 ylide 試劑 132，其碳陰離子對酯基進行加成反應，得中間體 133，中間體 133 可進行分子內 Wittig 反應，獲得呋喃分子 128ae，但中間體 133 氧上的電子也容易回推，斷碳-氧鍵，得另一中間體 134，最後離去膦試劑，即得副產物 135。. 圖十三、化合物 135 之 X-ray 單晶結構 (CCDC number 881554). 56.

(62) 式四十五、合成化合物 135 之反應機構. 以下為固定起始物 127a (R1 = 4-BrC6H4) 與不同脂肪族的醯氯進行反應之探討。若搭配一級的乙醯氯 106f，反應時間為 15 分鐘，得呋喃產物 128af，產率僅為 45% (entry 1，表十二)。若搭配二級的異丁醯氯 106g，相同時間內，也得呋喃產物 128ag，產率為 74% (entry 2)。若搭配立體障礙較大的三級三甲基乙醯氯 (pivaloyl chloride, 106k)，相同時間內，令人意外的是竟得到苯并呋喃分子 128ak’，產率為 89% (entry 3)，其化學結構由 X-ray 單晶結構確認 CCDC 881553 (圖十四)，而產物上雙鍵的構型為 E-form。若使用起始物 127b (R1 = 4-NO2C6H4)，相同使用三甲基乙醯氯 106k，反應也得到苯并呋喃分子 128bk’，產率為 87% (entry 4)。以上實驗可推測，若使用立體障礙較大的脂肪族醯氯，有機會可反轉化學選擇性，而得苯并呋喃分子。 57.

(63) 接著，於苯環的鄰位上導入一個立障較大的酯基，若使用起始物 127c (R1 = C(CH3)3)，同樣搭配三甲基乙醯氯 106k，反應時間為 30 分鐘，此時反應的選擇性竟又反轉，而得到呋喃分子 128ck，產率為 77% (entry 5)。以上實驗得知，在選擇性上，若起始物上的酯基 (-OCOR1) 與醯化後得到的酯基 (-OCOR2) 取代相同，反應選擇性仍然趨向於得到呋喃分子 (entry 2，表十一、entry 5，表十二)。. 58.

(64) 表十二、起始物 127 與不同脂肪族的醯氯 106 進行合環反應. 圖十四、化合物 128ak’之 X-ray 單晶結構 (CCDC number 881553). 嘗試改變起始物苯環上的取代。若使用起始物 127a (R1 = H)、127d (R1 = OMe) 及 127e (R1 = NO2)，皆搭配 4-溴苯醯氯 106b，反應時間都為 15 分鐘，皆得到呋喃 59.

(65) 分子 128ab、128db 及 128eb，產率分別為 86、90 及 78% (entry 1、3、4，表十三)。若使用起始物 127d (R1 = OMe)，搭配苯醯氯 106a，反應時間 15 分鐘，得產物 128da，產率為 94% (entry 2)。由實驗得知，若改變起始物苯環上的取代基，對反應的選擇性並沒有太大影響。. 60.

(66) 表十三、起始物 127 與醯氯 106 進行合環反應. 1-4-15-2 起始物 127a 與三氟醋酸酐反應之探討假使使用起始物 127a，將搭配的醯氯改為三氟醋酸酐 (trifluoroacetic anhydride, 106l) ，期望於產物上可帶有三氟甲基取代，將膦試劑換成乙基二苯膦 (ethyl diphenylphosphine)，反應時間一樣為 15 分鐘，得到預期產物 128al，產率為 78% (式四十六)。由於三氟醋酸酐的活性極高，若使用三丁基膦，膦試劑很容易攻擊三氟醋酸，使反應無法進行，因此，選用親核性較低的乙基二苯膦，膦試劑可較容易地對起始物 127a 進行 1,4-加成以進行反應。. 式四十六、呋喃分子 128al 的合成方法. 1-4-15-3 起始物 136 與 4-溴苯醯氯 106b 反應之探討嘗試以 α 位置上具有酮基的化合物 136 為起始物進行反應。反應依序加入 1.1 當量的 4-溴苯醯氯 106b、1.2 當量的三丁基膦和 1.3 當量的三乙基胺，反應需加熱至 61.

(67) 60 ℃，反應時間為 1.5 小時，得呋喃分子 137，產率為 80% (式四十七)，其化學結構由 X-ray 單晶結構確認 (圖十五)。此反應嘗試在室溫下進行，但發現反應持續有中間體存在；推測需加溫的原因，是由於起始物上有兩個酮基可進行氧-醯化反應，若醯化至另一酮基，則可能不易進行合環。由實驗可知，若將 α 位置上的官能基改為酮基，反應的化學選擇性則趨向於得到呋喃分子。. 式四十七、呋喃 137 的合成方法. 圖十五、化合物 137 之 X-ray 單晶結構. 62.

(68) 1-4-15-4 起始物 138 之合成以上所討論的起始物 136 為 1,3-雙酮化合物，在此希望也可合成 1,3-酮酯的起始物 138 (圖十六)，來探討此合環反應之結果與選擇性。. 圖十六、起始物 138 結構. 嘗試利用起始物 139 與 1,3-酮酯的起始物 140 進行縮合反應，反應使用催化量的哌啶 (piperidine)，於溶劑乙腈 (acetonitrile) 下，發現竟得到香豆素的衍生物 141。由於起始物上鄰位的酯基易在反應中水解，因此容易與縮合後的酯基進行分子內的合環，而產生化合物 141。由此可知，欲合成 1,3-酮酯的起始物 138 較不容易，因此就不多做探討。. 式四十八、起始物 141 之合成反應. 63.

(69) 1-4-15-5 起始物 142 與 4-溴苯醯氯 106b 反應之探討嘗試以 α 位置上具有甲基的化合物 142 為起始物進行合環反應。反應依序加入 1.1 當量的 4-溴苯醯氯 106b、1.2 當量的三丁基膦和 1.3 當量的三乙基胺，溶劑為四氫呋喃，反應在室溫及 60 ℃下，起始物完全沒消耗；因此，試著將溶劑改為甲苯 (toluene)，溫度提高至 100 ℃，但實驗結果仍相同 (式四十九)。. 式四十九、起始物 138 與 4-溴苯醯氯 106b 進行反應. 1-4-15-6 起始物上不同官能基之化學選擇性探討統整以上不同官能基在反應中的化學選擇性 (式五十)。討論前，先設定起始物上的酯基與醯化而得的酯基取代要相同，如中間體 E 所示，如此才可清楚比較官能基對反應的選擇性有甚麼影響。當使用起始物 115 (FG = H) 時，發現產物易得到苯并呋喃分子 (式三十七)。使用起始物 127 (FG = CN) 時，化學選擇性則反轉得到呋喃分子 (entry 2、表十一)。使用起始物 136 (FG = COPh) 時，化學選擇性也是得到呋喃分子 (式四十七)。但若使用起始物 142 (FG = CH3) 時，反應則沒有得到任何產物 (式四十九)。推測若使用拉電子性的官能基 (FG = COPh, CN)，可增加酯基的親電子性，因此，反應的選擇性會較趨於得到呋喃分子。但若使用推電子性的官能基 (FG = CH3)，推測會降低起始物酮基的活性，導致三丁基膦無法順利的進行 1,4-加成反應，而無法得到產物；最後，若不放上任何官能基，反應則容易得到苯并呋喃分子。以上推測皆不包括有其他影響因素，但如果反應中加入具有立體障礙的醯氯， 64.

(70) 化學選擇性則有機會反轉成另一產物。. 式五十、起始物上不同官能基的化學選擇性. 1-4-15-7 起始物 143 及 144 與醯氯反應之探討由於 α 位置上具有甲基的起始物 138 無法進行合環反應，因此我們試圖解決此例子，並釐清原因。首先，嘗試改變起始物的架構，觀察是否也有類似現象。若將 α 位置的甲基與苯環綁在一起，則會形成如同 1-四氫萘酮 (1-tetralone) 的架構，接著將起始物 139 進行合環反應，溶劑為四氫呋喃，反應在室溫及 60 ℃下，起始物仍然完全沒消耗 (式五十一)；試著改變溶劑為 1,2-二氯乙烷 (1,2-dichloroethane)，反應溫度於 65 ℃下，仍毫無反應。但令人意外的是，本實驗曾合成 1-四氫萘酮架構的化合物 144，其與起始物 143 僅相差於苯環的鄰位上具有酯基取代；若將化合物 144 進行合環反應，反應竟可得到呋喃分子 145，產率為 67% (此實驗由蔡乙鈴學妹完成) 65.

(71) (式五十二)。. 式五十一、起始物 143 與醯氯 106b 進行合環反應. 式五十二、起始物 144 與醯氯 106b 進行合環反應. 由以上兩實驗得知，苯環上鄰位的酯基取代，推測其氧原子容易共振，而降低起始物的親電子性，導致膦試劑無法進行加成。但為了討論此反應的選擇性，酯基又必須存在，因此我們試著增加其活性，將 α 位置改為羰基（carbonyl group），即 1,3-茚滿二酮 (1,3-indandione) 架構，未來希望可合成起始物 146 (圖十七)，來進行合環反應，並探討其選擇性。. 66.

(72) 圖十七、化合物 146 分子結構. 67.

(73) 1-4-16 結論由以上實驗，我們成功地引入本實驗室合成呋喃分子的概念，將其運用在不同起始物上，可順利合成出兩種不同取代類型的苯并呋喃分子。我們從合成簡易的起始物 105 及 115 進行反應，加入醯氯與膦試劑，純化後可得到重要中間體 109 及 118，其後加入三乙基胺作為鹼試劑，最後進行分子內 Wittig 反應，即可得到苯并呋喃化合物，時間在 15 分鐘至 24 小時內，產率 27-98 %。我們也可以以化合物 113 及 122 作為起始物，經由單一步驟後，也可有效率地得到苯并呋喃化合物。對於反應機構的證明，可從純化後的中間體 109 及 118 得知，膦試劑可成功的加成到起始物上，並與醯氯進行醯化反應，由此可進一步佐證我們所推測的機構。相較於文獻的合成策略，此方法的起始物合成簡易，不需經過冗長的合成步驟，才可得到起始物。若要置換其他取代基，反應中只需要加入不同的醯氯試劑，即可有效率的獲得產物。以上反應的條件都相當溫和，反應無需金屬催化，也不需要在高溫或微波才可進行反應，因此又增加起始物官能基可容忍範圍。在第二部分合成苯并呋喃分子中，可利用立體障礙的因素，促使反應可選擇性的得到苯并呋喃或呋喃分子兩種不同化合物，若導入不同官能基，也會影響反應的選擇性；在目前文獻中，對於可控制化學選擇性來進行分子內 Wittig 反應的報導是相當少。除了發展以化合物 113 及 122 為起始物進行苯并呋喃分子的合成外，未來依然延續著這樣的合成概念，希望可藉由改變起始物的結構，能夠更進一步的合成吲哚 (indole)、苯并噻吩 (benzothiophene)，或是噁唑 (oxazole) 等雜環化合物。. 68.

(74) 1-5. 實驗部分. 1-5-1 分析儀器及基本實驗操作 1.. 核磁共振儀 (NMR)：以 Bruker Avance 400 及 500 MHz 核磁共振光譜儀做為測定儀器，樣品之溶劑為氘化氯仿 (CDCl3)。化學位移 (chemical shift) 以 ppm 為單位，1H-NMR 光譜化學位移以氯仿 (chloroform) 為內標準，定義其化學位移為 7.26 ppm。1H-NMR 光譜分裂形式的定義：s，單重峰 (singlet)；d，雙重峰 (doublet)；t，三重峰 (triplet)；q，四重峰 (quartet)；m，多重峰 (multiplet)。偶和常數以 J 表示，單位為 Hz。13C-NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。. 2.. 分析用之薄層色層分析片 (Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC)：使用 Silica gel 60 F254 Merck 之 TLC 薄片，展開後以紫外燈檢視。. 3.. 管柱色層分析 (Column Chromatography)：使用 Merck silica gel 60，40-60μm 的矽膠作為靜相吸附劑，用加壓快速層析 (flash column chromatography)依 Still 的操作方法來分離。沖提液 (eluent)，除了己烷是將工業級的己烷(hexanes) 利用簡單蒸餾去除部分雜質後就將其拿來使用，而其他溶劑則是直接使用試藥級的溶劑；若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配置，紀錄方法為兩種溶劑之體積比值。. 4.. 質譜 (Mass Spectroscopy，簡稱 MS)：使用 Finnigan TSQ 700 型質譜儀做測定儀器。係委託國科會台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。高解析質譜 (High Resolution Mass Spectroscopy，簡稱 HRMS)：使用 JMS-700 double focusing mass spectrometer (FAB 及 EI)、Applied Biosystems 4800 Proteomics Analyze (MALDI) 或 Waters LCT Premier XE (ESI)為測定儀器。係委託中央研究院儀器服務中心，化學所質譜服務中心代為測定. 5.. X 光單晶繞射：使用德國 Bruker Kappa APEX II 單晶繞射儀或荷蘭 Bruker Enraf-Nonius Kappa CCD 單晶繞射儀作為測定儀器，係委託國科會台灣師範大. 69.

(75) 學貴重儀器服務中心代為測定。 6.. 元素分析：使用義大利 thermo Flash 2000 型 (for NCSH)元素分析儀作為測定儀器，係委託國科會台灣大學貴重儀器中心代為測定。. 7.. 紅外線光譜儀 (IR)：使用 Perkin Elmer Spectrum 500 型紅外線光譜儀，以二氯甲烷溶解樣品置於 KBr 鹽片再讓溶劑揮發成薄膜狀態或是樣品與 KBr 固體混合壓片測定。. 8.. 所有反應物和溶劑均為試藥級或分析級，若需進一步純化與乾燥，純化方法依 D. D. Perrin 及 W. L. F. Armarego 所著 Purification of Laboratory Chemicals 的方法處理。. 9.. 熔點測定儀：將固體樣品置於毛細管中，使用 Fargo MP-2D 型熔點測定儀測定之。. 1-5-2 實驗步驟及光譜數據 1-5-2-1 化合物107、109、110、111及112 苯并呋喃標準反應實驗步驟 I 將起始物 105 (1.0 毫莫耳) 和磁石攪拌子置入 50 毫升圓底瓶，在真空氮氣系統下抽真空回填氮氣連續三次，再以乾燥四氫呋喃 (10.0 毫升) 將起始物溶解，接著加入醯氯 106 (1.1 當量)、三丁基膦 (375.0 微升，1.5 當量) 和三乙基胺 (349.0 微升， 2.5 當量)，於室溫下 (27-30 ℃) 攪拌數小時。之後，將四氫呋喃以減壓濃縮至乾，以管柱層析純化，得產物 107。. 苯并呋喃標準反應實驗步驟 II 將起始物 113 (1.0 毫莫耳) 和磁石攪拌子置入 50 毫升圓底瓶，在真空氮氣系統下抽真空回填氮氣連續三次，再以乾燥四氫呋喃 (10.0 毫升) 將起始物溶解，接著加入醯氯 106 (2.1 當量)、三乙基胺 (488.0 微升，3.5 當量) 和三丁基膦 (375.0 微升，. 70.

(76) 1.5 當量)，於室溫下 (27-30 ℃) 攪拌數小時。之後，將四氫呋喃以減壓濃縮至乾，以管柱層析純化，得產物 107。. Synthesis of 5-bromo-2-phenylbenzofuran-3-yl benzoate (107a): 根據標準反應實驗步驟 I可得 107a 為白色固體 (266.6 克，68%)。反應試劑:105a (304.0 毫克，1.0 毫莫耳)、苯醯氯106a (128.0 微升，1.1當量)、三丁基膦 (375.0 微升， 1.5 當量) 和三乙基胺 (349.0 微升，2.5 當量)。反應時間 1.0小時。分離條件:管柱層析純化 (沖提液為己烷 : 乙酸乙酯 = 20 : 1)。mp.: 237.5-238.2 °C；1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.32 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.74 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.67-7.52 (m, 3H), 7.50-7.31(m, 5H)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 163.5, 150.9, 145.0, 134.3, 130.5, 129.4, 129.0, 128.9, 128.8, 128.7, 128.3, 128.0, 125.8, 125.5, 121.8, 116.3, 113.2； MS (20eV, EI) m/z (%): 391 [M-1]+ (50), 105 (100)；IR (KBr) ~ (cm−1): 3070 (s), 1745 (s), 1590 (s), 1488 (m), 1258 (s), 1152 (s), 1008 (s), 798 (m)；HRMS (ESI) for C21H14BrO3, [M+H]+ (393.0126) found: 393.0127.. Synthesis of 5-bromo-2-(4-bromophenyl)benzofuran-3-yl 4-bromobenzoate (107b): 根據標準反應實驗步驟 I 可得 107b 為白色固體 (399.9 毫克，73%)。反應試劑:105b (381.9 毫克，1.0 毫莫耳)、 4-溴苯醯氯 106b (239.7 毫克，1.1 當量)、三丁基膦 (375.0 微升，1.5 當量) 和三乙基胺 (349.0 微升，2.5 當量)。反應時間 0.5 小時。根據標準反應實驗步驟 II 可得 107b 為白色固體 (394.4 毫克，72%)。反應試劑:113a (200.0 毫克，1.0 毫莫耳)、 4-溴苯醯氯 106b (457.6 毫克，2.1 當量)、三丁基膦 (375.0 微升，1.5 當量) 和三乙. 71.

(77) 基胺 (488.0 微升，3.5 當量)。反應時間 1.0 小時。分離條件:管柱層析純化 (沖提液為己烷 : 乙酸乙酯 = 20 : 1)。mp.: 231.5-232.4 °C；1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.19-8.12 (m, 2H), 7.79-7.70 (m, 4H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.45 (dd, 1H, J = 8.8, 1.9 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 8.8 Hz)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 162.8, 151.0, 144.1, 132.5, 132.2, 131.9, 129.9, 129.6, 128.5, 127.5, 127.0, 126.9, 125.5, 123.2, 121.9, 116.6, 113.4；MS (20eV, EI) m/z (%): 550 [M]+ (16), 183 (100)；IR (KBr) ~ (cm−1): 3070 (w), 1745 (s), 1590 (s), 1488 (s), 1262 (s), 1145 (s), 1008 (s), 798 (s)；HRMS (ESI) for C21H12Br3O3, [M+H]+ (551.0281) found: 551.0293.. Synthesis of 5-bromo-2-(4-chlorophenyl)benzofuran-3-yl 4-chlorobenzoate (107c): 根據標準反應實驗步驟 I 可得 107c 為白色固體 (308.2 毫克，67%)。反應試劑:105c (337.9 毫克，1.0 毫莫耳)、 4-氯苯醯氯 106c (141.0 微升，1.1 當量)、三丁基膦 (375.0 微升，1.5 當量) 和三乙基胺 (349.0 微升，2.5 當量)。反應時間 0.5 小時。根據標準反應實驗步驟 II 可得 107c 為白色固體 (248.4 毫克，54%)。反應試劑:113a (200.0 毫克，1.0 毫莫耳)、 4-氯苯醯氯 106c (270.0 微升，2.1 當量)、三丁基膦 (375.0 微升，1.5 當量) 和三乙基胺 (488.0 微升，3.5 當量)。反應時間 1.0 小時。分離條件:管柱層析純化 (沖提液為己烷 : 乙酸乙酯 = 20 : 1)。mp.: 234.3-234.7 °C；1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.23 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.47-7.37 (m, 4H)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 162.6, 151.0, 144.0, 141.2, 134.9, 131.9, 129.5, 129.2, 128.4, 127.1, 126.7, 126.5, 125.5, 121.9, 116.5, 113.3；MS (20eV, EI) m/z (%): 462 [M+2]+ (6), 460 [M]+ (10), 139 (100)；IR (KBr). ~ (cm−1): 3099 (m), 1741 (s), 1590 (m), 1491 (m), 1266 (s), 1155 (s), 1093 (s), 1011 (s), 823 (s)；HRMS (EI) for C21H11BrCl2O3, [M]+ (459.9269) found: 459.9275；Anal. Calcd. for C21H11BrCl2O3: C, 54.58; H, 2.40. found: C, 54.67; H, 2.29. 72.

(78) Synthesis of 5-bromo-2-(3-chlorophenyl)benzofuran-3-yl 3-chlorobenzoate (107d): 根據標準反應實驗步驟 I 可得 107d 為白色固體 (349.5 毫克，76%)。反應試劑:105d (337.9 毫克，1.0 毫莫耳)、 3-氯苯醯氯 106d (141.0 微升，1.1 當量)、三丁基膦 (375.0 微升，1.5 當量) 和三乙基胺 (349.0 微升，2.5 當量)。反應時間 1.0 小時。根據標準反應實驗步驟 II 可得 107d 為白色固體 (340.3 毫克，74%)。反應試劑:113a (200.0 毫克，1.0 毫莫耳)、3-氯苯醯氯 106d (269.0 微升，2.1 當量)、三丁基膦 (375.0 微升，1.5 當量) 和三乙基胺 (488.0 微升，3.5 當量)。反應時間 1.0 小時。分離條件:管柱層析純化 (沖提液為己烷 : 乙酸乙酯 = 20 : 1)。mp.: 223.7-224.3 °C；1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.31-8.26 (m, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.49-7.30 (m, 4H)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 162.3, 151.1, 143.6, 135.3, 135.1, 134.5, 130.5, 130.4, 130.2, 130.0, 129.9, 129.0, 128.7, 128.6, 125.6, 125.4, 123.5, 122.1, 116.6, 113.4；MS (20eV, EI) m/z (%): 462 [M+2]+ (16), 460 [M]+ (10), 139 (100)；IR (KBr) ~ (cm−1): 3077 (w), 1749 (s), 1594 (m), 1454 (m), 1244 (s), 1155 (s), 1045 (s), 735 (s)；HRMS (EI) for C21H11BrCl2O3Na, [M+Na]+ (482.9166) found: 482.9179；Anal. Calcd. for C21H11BrCl2O3: C, 54.58; H, 2.40. found: C, 54.46; H, 2.37.. Synthesis. of. 5-bromo-2-(4-methoxyphenyl)benzofuran-3-yl. 4-methoxybenzoate. (107e): 根據標準反應實驗步驟 I 可得 107e 為白色固體 (226.0 毫克，50%)。反應試劑:105e (334.0 毫克，1.0 毫莫耳)、4-甲氧基苯醯氯 106e (149.0 微升，1.1 當量)、三丁基膦 (375.0 微升，1.5 當量) 和三乙基胺. 73.

(79) (349.0 微升，2.5 當量)。反應時間 6.0 小時。根據標準反應實驗步驟 II 可得 107e 為白色固體 (235.1 毫克，52%)。反應試劑:113a (200.0 毫克，1.0 毫莫耳)、4-甲氧基苯醯氯 106e (285.0 微升，2.1 當量)、三丁基膦 (375.0 微升，1.5 當量) 和三乙基胺 (488.0 微升，3.5 當量)。反應時間 6.0 小時。分離條件:管柱層析純化 (沖提液為己烷 : 乙酸乙酯 = 10 : 1)。mp.: 186.6-187.0 °C；1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.53 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.06 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 164.4, 163.3, 160.0, 150.7, 145.2, 132.7, 128.1, 127.4, 127.1, 126.2, 121.5, 121.4, 120.6, 116.1, 114.3, 114.2, 113.0, 55.6, 55.3；MS (20eV, EI) m/z (%): 454 [M+2]+ (10), 452 [M]+ (5), 135 (100)；IR (KBr) ~ (cm−1): 3070 (m), 2833 (m), 1734 (s), 1605 (s), 1509 (s), 1251 (s), 1148 (s), 1034 (s), 787 (s)；HRMS (ESI) for C23H18BrO5, [M+H]+ (453.0338) found: 453.0345.. Synthesis of 2-(4-bromophenyl)-5-chlorobenzofuran-3-yl 4-bromobenzoate (107f): 根據標準反應實驗步驟 I 可得 107f 為白色固體 (352.7 毫克，70%)。反應試劑:105f (337.9 毫克，1.0 毫莫耳)、4-溴苯醯氯 106b (239.7 毫克，1.1 當量)、三丁基膦 (375.0 微升，1.5 當量) 和三乙基胺 (349.0 微升，2.5 當量)。反應時間 1.0 小時。根據標準反應實驗步驟 II 可得 107f 為白色固體 (307.4 毫克，61%)。反應試劑:113b (129.0 毫克，1.0 毫莫耳)、4-溴苯醯氯 106b (457.6 毫克，2.1 當量)、三丁基膦 (375.0 微升，1.5 當量) 和三乙基胺 (488.0 微升，3.5 當量)。反應時間 1.0 小時。分離條件 : 管柱層析純化 ( 沖提液為己烷 : 乙酸乙酯 = 10 : 1) 。mp.: 220.6-221.0 °C；1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 8.15 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.79-7.70 (m, 4H), 7.56 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 2.1 74.

(80) Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8.8, 2.1 Hz)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 162.8, 150.6, 144.3, 132.5, 132.2, 131.9, 129.9, 129.8, 129.2, 127.6, 127.0, 126.9, 125.8, 124.9, 123.2, 118.9, 112.9；MS (20eV, EI) m/z (%): 505 [M]+ (22), 183 (100)；IR (KBr). ~ (cm−1): 3084 (m), 1745 (s), 1590 (s), 1487 (s), 1266 (s), 1148 (s), 1067 (s)；HRMS (ESI) for C21H12Br2ClO3, [M+H]+ (506.5855) found: 506.5869 ； Anal. Calcd. for C21H11Br2ClO3: C, 49.79; H, 2.19. found: C, 49.64; H, 2.22.. Synthesis of 5,7-dichloro-2-methylbenzofuran-3-yl acetate (107g): 根據標準反應實驗步驟 I 可得 107g 為白色固體 (104.5 毫克，39%)。反應試劑:105g (242.0 毫克，1.0 毫莫耳)、乙醯氯 106f (79.0 微升，1.1 當量)、三丁基膦 (375.0 微升，1.5 當量) 和三乙基胺 (349.0 微升，2.5 當量)。根據標準反應實驗步驟 II 可得 107g 為白色固體 (112.5 毫克，42%)。反應試劑:113a (200.0 毫克，1.0 毫莫耳)、乙醯氯 106f (151.0 微升，2.1 當量)、三丁基膦 (375.0 微升，1.5 當量) 和三乙基胺 (488.0 微升，3.5 當量)。反應時間 5.0 小時。分離條件:管柱層析純化 (沖提液為己烷 : 乙酸乙酯 = 10 : 1)。mp.: 54.4-54.9 °C；1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 7.45 (d, H, J = 1.6 Hz), 7.32 (dd, 1H, J = 8.7, 1.6 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3, 25 °C) δ/ppm: 167.9, 150.8, 145.7, 129.1, 126.6, 125.1, 120.6, 115.8, 112.7, 20.3, 11.1；MS (20eV, EI) m/z (%): 267 [M]+ (10), 225 (100)；IR (KBr) ~ (cm−1): 3084 (m), 2915 (m), 1760 (s), 1653 (m), 1454 (s), 801 (s)；HRMS (EI) for C11H9BrO3, [M]+ (267.9735) found: 267.9732。. 75.