真實世界研究是對來自於常規健康照顧產生的臨床數據進行系統性收集 與 分 析 的 研 究 。 研 究 設 計 可 為 介 入 性 (interventional) 或 觀 察 性 (observational)，亦可為前瞻性(prospective)或回溯性(retrospective)。沒有 任何一種研究設計可以解決所有法規問題，也沒有任何一種研究設計絕對 優於其他設計。研究者應根據其欲探討的特定法規問題，選擇研究設計及 數據來源與類型。
6.1 臨床試驗
臨床試驗之定義為受試者預先被決定於試驗中將接受何種治療，為介入性 研究。傳統臨床試驗所得之數據結果，即便透過適當的分析方式，仍不能 稱之為真實世界證據。然而，若研究方式為務實性臨床試驗(pragmatic clinical trial)或混合型臨床試驗(hybrid clinical trial)，則可能產生真實世界 證據。
6.1.1 務實性臨床試驗(pragmatic clinical trial)
所謂務實性臨床試驗，係指設計臨床試驗時融入務實元素，使其更為接近
臨床醫療情境。務實性臨床試驗可簡化受試者納入排除條件，使臨床上所 有可能接受到該治療之病人族群皆有機會被納入試驗中；務實性臨床試驗 會減少對於治療的限制，試驗期間臨床醫師可依病人用藥反應隨時增減試 驗藥品劑量，或給予其他所需要的併用治療；務實性臨床試驗會避免過於 密集的返診追蹤，並減少不必要的檢驗或檢查。此外，利用現有的真實世 界數據，例如電子健康紀錄或健康保險給付資料庫，可大幅減少臨床試驗 所需額外收集的資訊，例如基期的疾病特性、治療過程中實驗室數據變化 或影像學檢查結果等。
大型簡單試驗(large simple trial)屬於務實性臨床試驗的一種，有時若希望 能於臨床試驗中評估某個極為重要的臨床事件，然而其發生率極低，或需 要長期觀察才會發生，則試驗可能需要收納極多的受試者才能觀察到所關 切的臨床指標，例如：死亡、腦出血、心肌梗塞皆屬此類臨床事件。為了 增加試驗效率及可行性，可考慮大型簡單試驗的研究方式，即為因應大量 的受試者，簡化試驗程序，減少不必要的返診及檢查，只收集重要療效或 安全性指標。若為一次性的介入治療或預防措施，例如疫苗施打，亦適用 此種研究方式。
務實性臨床試驗的優點，除了可增加試驗效率及可行性、減少研發成本，
亦可提高臨床試驗結果之外推性。傳統的隨機分派臨床試驗，往往對於受 試者的納入排除條件有較嚴格限制，對於試驗過程中的併用藥品種類、試
驗藥品的劑量調整原則、不良事件的處理流程有完整的規範，上述的設計 除了希望能維護受試者於試驗期間安全性，也希望能在一個同質性較高的 族群中評估藥品療效。在這樣理想化的情境中所觀察到的療效及安全性結 果，未必能外推至一般病人族群，務實性臨床試驗所產生的真實世界證 據，則可以彌補傳統臨床試驗在此方面的不足。
然而，務實性臨床試驗也並非沒有使用上之限制，主要結果變項須客觀且 不會因評估者不同而有明顯改變，才較適合此種研究方式，例如：死亡、
心肌梗塞、中風、出血、腫瘤體積等。
6.1.2 混合型臨床試驗(hybrid clinical trial)
混合型臨床試驗綜合了傳統設計及務實元素，試驗架構及設計大致依照傳 統隨機分派臨床試驗的精神，然而一部分的療效或安全性評估指標可由真 實世界數據收集，例如：可以用行動穿戴裝置收集受試者的心率、步行距 離；也可以利用電子健康紀錄或醫療保險給付資料庫，來收集受試者因疾 病急性發作而住院或至急診就醫的紀錄。混合型臨床試驗所得到的數據結 果，透過適當的分析方式，可以產生真實世界證據。
6.1.3 單一組別臨床試驗之外部對照組
不論是傳統臨床試驗、務實性臨床試驗或混合型臨床試驗，理想上需設立 對照組，以客觀評估試驗藥品療效及安全性。但有時基於疾病本身特性或
倫理考量，執行對照性臨床試驗並不可行，例如罕見疾病或某些特定的癌 症。在僅有單一組別的情況下，欲評估治療效果及安全性須仰賴外部資訊 作為對照。此外部資訊可來自於其他已完成之臨床試驗，將過往的試驗結 果與目前單一組別的結果進行跨試驗的數據比較；而外部資訊亦可來自於 真實世界數據，例如電子健康紀錄、健康保險給付資料庫、或各種整合型 的健康資料庫。
真實世界證據可作為外部對照，以與臨床試驗所觀察到的療效及安全性結 果相比較。前提是須注意來自外部的真實世界數據與目前臨床試驗的數據 之間是否具有可比性，例如：資料庫中是否有完整的病人人口學特徵、基 期器官功能、疾病特性及治療史等資訊，以便能選取與臨床試驗受試者族 群條件相似的對照組；此外需考量該資料庫資料收集的時間及來源，因為 不同的年代、不同的地區對於疾病的診斷標準及常規治療可能不同。而對 於主要關切的結果變項，則應了解該資料庫對此結果變項的定義及資料收 集的方式，以評估是否可能在兩方進行分析比較時造成偏差，例如若為無 惡化存活期(progression-free survival)等與時間相關的結果變項，則需注意 由該資料庫既有的資料中，是否能合理定義開始及結束時間。此外，資料 庫本身最好具有相當的規模，以便經由與臨床試驗受試者類似條件篩選 後，仍能有合理的人數，使該外部對照組具一定代表性。若單一來源的真 實世界證據無法完全滿足上述條件，則須有多個不同來源的真實世界證
據，而這些不同來源的證據與試驗組相比較，須呈現相當一致而穩健的結 果。
6.2 觀察性研究(observational study)
觀察性研究指不主動介入或分配每位患者所接受的治療，而僅觀察研究族 群接受治療後產生之結果變項，如世代研究(cohort study)，或是依據結果 變項去分析過往曾接受的治療，如病例對照研究(case-control study)。若研 究開始時，尚未接受治療且尚未發生結果變項時，稱之為前瞻性
(prospective)研究；反之，若研究開始時，研究族群已接受治療且結果變 項已發生，則稱為回溯性(retrospective)研究。此處所指之結果變項，可以 是治療效果，亦可為因為治療而產生之不良事件。
觀察性研究也應如同臨床試驗有完善的研究計畫，數據收集及數據分析的 方法皆必須於研究執行前確認，如果該研究之結果欲用以作為藥品查驗登 記或適應症變更之申請，強烈建議將研究計畫書事先提交法規單位，並與 法規單位討論其研究方法是否適用於相關法規用途。數據收集及數據分析 的各個環節一有更動，皆可能會影響研究的結果，甚至產生完全相反的結 論，尤其是回溯性研究，由於所有的治療結果皆已發生，更需避免此爭議。
目前國內僅規定經衛生福利部核准執行之藥品臨床試驗計畫需於「台灣藥 品臨床試驗資訊網」公開(衛授食字第 1061412167 號公告)，對於觀察性 研究則尚無相關要求，但為增加所提交研究結果之可信度，申請方仍應盡
力確保研究方法之公開透明。
觀察性研究與臨床試驗最大的不同在於患者所接受的治療由醫師決定，然 而臨床實務上醫師的決策並非隨機，往往會依據患者的疾病狀態、年紀、
重要器官功能等因素，決定患者應接受何種治療，因此無可避免地將產生 適應症干擾(confounding by indication)的問題。此外，每位臨床醫師也可 能依據過往藥品使用經驗或對不同治療之熟悉程度，而有各自的偏好。上 述的適應症干擾，或其他的選樣偏差(selection bias)、數據偏差(information bias)尚可於數據收集或分析階段以各種方法盡量加以控制，然而，無法被 測量的干擾因子(unmeasured confounders)既無法被控制也無從估計其對 分析結果的影響。臨床試驗中可透過隨機分派的方式使各種可能影響預後 的因子於不同組別之間盡量平衡，然而觀察性研究中則難以解決此問題。
由於研究方法學上的限制，觀察性研究對於因果關係之確立，甚至關係強 弱之判定較為困難。因此，觀察性研究之結果並不適合單獨作為藥品療效 的確認性證據，但事先定義且執行良好的觀察性研究，其產生的真實世界 證據或可做為療效之支持性證據。