療效評估結論

(一) 參考品：

與本案藥品療效及安全性相關之臨床試驗共11個。其中僅一個試驗符合 GOLD 2010版之stage II或stage III病情嚴重度病患，其餘試驗均為GOLD 2008版 之中度至重度病患(SPARK試驗為重度至極重度病患)。試驗之活性參考品多為本 品與glycopyrronium、indacaterol單方比較或與antimuscarinic作用劑tiotropium之比 較 ， 有 一 試 驗 與 長 效β2 作 用 劑 salmeterol 併 用 吸 入 性 類 固 醇 fluticasone 比 較 (ILLUMINATE試驗，試驗期26週，療效評估指標：AUC_0-12h FEV₁)，而僅有一試 驗與本複方之二個單方於相同劑量的合併使用比較(BEACON試驗，試驗期4週，

療效評估指標：trough FEV1)。

在2014版GOLD指引中，對B群病患(症狀嚴重，但風險仍低)的建議起始藥 物治療：首選藥物為長效抗膽鹼藥物或長效β2型交感神經刺激劑；次要選擇為長 效抗膽鹼藥物及長效β2交感神經刺激劑。對C群病患(症狀輕微，但急性惡化風險 高)的建議起始藥物治療：首選藥物為吸入型類固醇+長效β2交感神經刺激劑或單 用長效抗膽鹼藥物；次要選擇為長效抗膽鹼藥物及長效β2交感神經刺激劑，或長 效抗膽鹼藥物及磷酸雙酯酶4抑制劑(phosphodiesterase-4 inhibitor)，或長效β2交感 神經刺激劑及磷酸雙酯酶4抑制劑。對於D群病患(症狀嚴重，急性惡化風險亦高) 的藥物治療建議：首選藥物為吸入型類固醇+長效β2交感神經刺激劑和/或單用長 效抗膽鹼藥物；次要選擇為四種藥物（吸入型類固醇／長效β2交感神經刺激劑／

長效抗膽鹼藥物/磷酸雙酯酶4抑制劑）不同組合的合併使用，包括吸入型類固醇 +長效β2交感神經刺激劑和長效抗膽鹼藥物，或吸入型類固醇+長效β2交感神經 刺激劑和磷酸雙酯酶4抑制劑，或長效抗膽鹼藥物和長效β2交感神經刺激劑，或 長效抗膽鹼藥物和磷酸雙酯酶4抑制劑。

臨床試驗結果：indacaterol/glycopyrronium相較於活性參考品(indacaterol、

glycopyrronium、tiotropium及fluticasone/salmeterol)，對於中度至極重度COPD病 患，在肺功能、呼吸困難，健康狀況和作為救援藥物等方面有達統計顯著之小的 改善效果。本案藥品與二個單方於相同劑量的合併使用比較，在4週試驗期內之 Trough FEV₁、FEV₁ AUC0-4 hours、COPD症狀指數、救援藥品之使用及副作用 發生率等均為類似。

綜 上 考 量 ， 基 於 有 臨 床 試 驗 直 接 比 較 證 據 ， 查 驗 中 心 建 議 indacaterol, glycopyrronium單方合併使用、indacaterol 150ug、glycopyrronium 50ug、tiotropium 18ug 及fluticasone/salmeterol 50/500ug複方均可考慮作為為療效參考品。

(二) 主要醫療科技評估組織之給付建議：

加拿大 CADTH 與蘇格蘭 SMC 至 6 月 20 日止尚未完成評估報告。澳洲 PBAC 至 2014 年 6 月 20 日止查無資料。

英國 NICE 於今 (2014) 年 2 月針對本案藥品｢indacaterol/glycopyrronium (Ultibro Breezhaler)｣用於 COPD 治療，發表一份新藥證據評估報告(NICE ESNM 33)。在此份證據評估報告，療效及安全性證據來自 SPARK、BLAZE、SHINE、

ILLUMINATE 與 ENLIGHTEN 五項臨床試驗報告，同時輔以歐洲藥品管理局 (EMA)對於本案的評估報告。評估報告結論如下：

療效方面：

Indacaterol/glycopyrronium 相較於活性參考品(indacaterol、glycopyrronium、

tiotropium 及 fluticasone/salmeterol)，對於中度至極重度 COPD 病患，在肺功能、

呼吸困難（dyspnoea），健康狀況和作為救援藥物等方面有達統計顯著之小的改 善效果。但此些差異的臨床意義尚不清楚，歐洲藥品管理局(EMA)認為，此降低 的程度不足以支持其降低病情急性惡化的訴求，以致這些評估指標改善的臨床效 益都不確定，因此 indacaterol/ glycopyrronium 的臨床治療定位在目前尚難以確 定。

安全性方面：

在為期 52 週的 ENLIGHTEN 安全性研究 中，不良事件的總發生率在 indacaterol/glycopyrronium 組 與 安 慰 劑 組 為 相 似 。 但 是 indacaterol and glycopyrronium (alone or in combination)相較於目前暨有的藥物諸如 formoterol, salmeterol 及 tiotropium 等之長期安全性仍不清楚，特別是在降低急性發作方面。

此外，固定劑量的複方吸入劑提供之臨床有效劑量(clinically effective dose) 雖與 indacaterol 單方使用相同，但與臨床實際處方(stated dose)之使用劑量仍可能 有差異，可能會混淆處方者及患者。 NICE 於 2010 年｢Chronic obstructive pulmonary disease｣(NICE clinical guideline 101)建議藥物治療的選擇應考慮個人 的症狀反應、喜好、藥物降低急性發作的可能性、副作用和成本。採用 LAMA 及 LABA 雙重治療應於 ICS (與 LABA 合併治療的情況下)效果下降或無法耐受 的情況下才考慮。

(三) 相對療效與安全性（人體健康）：

本案藥品 QVA149 (fixed-dose combination of indacaterol and glycopyrronium) 療效及安全性相關之臨床試驗共 11 個。其中有關安全性探討之試驗有 3 個，療 效探討之試驗有 8 個。

安全性方面

3 個安全性探討之試驗中，有一個為 QVA149 110ug/50ug (n=226)與安慰劑 (n=113)比較之試驗(ENLIGHTEN, 試驗期 52 週)；一個為在日本進行，QVA149 110/50 ug (n=121)與 tiotropium 18 ug (n=39)比較之試驗(ARISE, 試驗期 52 週)；

另一個為評估 QVA149 600/100 μg、300/100 μg 及 150/100 μg 相較於 indacaterol 300 μg 或安慰劑，相較於基礎值之 24 小時心律變化的研究(n=255)(試驗期 14 天)。受試病患均為 GOLD 2008 版本定義之輕度至重度的 COPD 病患。

ENLIGHTEN 試驗中，不良事件的總發生率在 indacaterol/glycopyrronium 組 與安慰劑組相似(未報告 p 值)。

ARISE 試驗中，整體不良反應發生率在 QVA149 組(84.9%)較 tiotropium 對 照組(71.8%)為略高，其中鼻咽炎通報在 QVA149 組為 40 例(33.6%)，tiotropium 對照組為 12 例(30.8%)；COPD 惡化在 QVA149 組為 32 例(26.9%)，tiotropium 對 照組為 8 例(20.5%)；肺炎在 QVA149 組為 9 例(7.6%)，tiotropium 對照組為 1 例 (2.6%)；上呼吸道感染在 QVA149 組為 9 例(7.6%)，tiotropium 對照組為 6 例 (15.4%)；嚴重不良反應(SAE)發生率在 QVA149 組亦較 tiotropium 對照組為高 (16.0% vs. 5.1%)。

在評估 QVA149 600/100 μg、300/100 μg 及 150/100 μg 相較於 indacaterol 300 μg 或安慰劑，相較於基礎值之 24 小時心律變化之為期 14 天的研究中，QVA149 的三個劑量組及安慰劑組與 indacaterol 對照組在用藥第 14 天時之 24 小時心律變 化無臨床顯著差異；用藥第 1 天、第 7 天及第 14 天之 QTc interval 在各試驗組及 對照組間也沒有臨床相關的差異被觀察到。

療效方面

八個試驗所收納之病患族群僅 BEACON 試驗符合 GOLD 2010 版之 stage II 或 stage III 病情嚴重度病患，其餘七個試驗均為 GOLD 2008 版之中度至重度病 患(SPARK 試驗為重度至極重度病患)，病患數量自 85 人至 2,224 人不等，試驗 期自 7 天至 64 週不等。試驗之活性參考品多為本品與 glycopyrronium、indacaterol 單方比較或與antimuscarinic 作用劑tiotropium 之比較，有一試驗與長效 β2 作用 劑 salmeterol 併用吸入性類固醇 fluticasone 比較(ILLUMINATE 試驗，試驗期 26

週，療效評估指標：AUC_0-12h FEV1)，僅有一試驗與本複方之二個單方的合併使 用比較(BEACON 試驗，試驗期 4 週，療效評估指標：trough FEV₁)。(參下表)

study

comparator

population P’t no.

very severe

2,224 64 wks Rate of

A: placebo; B: glycopyrronium; C: indacaterol; D: tiotropium 18ug;

E: Salmeterol /Fluticasone (SFC) 50/500ug;

F: indacaterol 150ug & glycopyrronium 50ug free combination

相關試驗設計及試驗結果請參考內文。依據 NICE 評估報告：indacaterol/

glycopyrronium 相較於活性參考品(indacaterol、glycopyrronium、tiotropium 及 fluticasone, salmeterol)，對於中度至極重度 COPD 病患，在肺功能、呼吸困難

（dyspnoea），健康狀況和作為救援藥物等方面有達統計顯著之小的改善效果。

但此些差異的臨床意義尚不清楚，歐洲藥品管理局(EMA)認為，此降低的程度不 足以支持其降低病情急性惡化的訴求，以致這些評估指標改善的臨床效益都不確 定，因此 indacaterol/ glycopyrronium 的臨床治療定位在目前尚難以確定。

與本複方之二個單方的合併使用比較之 BEACON 試驗結果： QVA149 較 IND+GLY 於試驗第四週時，Trough FEV1分別為 1.46 L ± 0.02 與 1.46 L ± 0.18；

第一天及第四週之 FEV1 AUC0-4 hours 在試驗組及對照組為類似；四周試驗期內

之 COPD 症狀指數、救援藥品之使用在試驗組及對照組亦為類似；副作用的發 生率在試驗組及對照組分別為 25.6%及 25.2%。

經諮詢胸腔科醫師，trough 及 peak FEV1僅作為 COPD 病患照護之參考指 標，真正的臨床指標除病患於喘、運動力及生活品質等方面的主觀感受外，還應 包括相較於其他對照藥品之肺功能長期改善情形及急性發作次數。

台灣有參與 SHINE 試驗，台灣之可評估受試者人數 55 人(試驗總人數 2,144 人)。