真實世界研究是對來自於常規醫療診治所產生的臨床數據進 行 系 統 性 蒐 集 與 分 析 的 研 究 ， 研 究 設 計 可 為 介 入 性 或 觀 察 性 (observational)，亦可為前瞻性(prospective)或回溯性(retrospective)。
沒有任何一種研究設計可以解決所有法規問題，也沒有任何一種研 究設計絕對優於其他設計。研究者應根據其欲探討的特定法規問題，
選擇研究設計、數據來源與統計分析方法。
(一) 臨床試驗
臨床試驗之定義為受試者預先被決定於試驗中將接受何 種治療，為介入性研究。傳統臨床試驗所得之數據結果，即使 透過適當的分析方式，仍不能稱之為真實世界證據。然而，若 研究方式為務實性臨床試驗(pragmatic clinical trial)或混合型臨 床試驗(hybrid clinical trial)，則可能產生真實世界證據。
1. 務實性臨床試驗(pragmatic clinical trial)
所謂務實性臨床試驗，係指設計臨床試驗時融入務實元 素，使其更為接近臨床醫療情境。務實性臨床試驗可簡化受 試者納入排除條件，使臨床上所有可能接受到該治療之病人 皆有機會被納入試驗中；務實性臨床試驗會減少對於治療的 限制，試驗期間臨床醫師可依病人用藥反應隨時增減試驗藥 品劑量，或給予其他所需要的併用治療；務實性臨床試驗可 避免過於密集的返診追蹤，並減少不必要的檢驗或檢查。此 外，利用現有的真實世界數據，例如電子病歷、電子健康紀 錄或健康保險給付資料庫，可大幅減少臨床試驗所需額外蒐 集的資訊，例如基期的疾病特性、治療過程中檢查數據變化 或影像學檢查結果等。
大型簡單試驗(large simple trial)屬於務實性臨床試驗的 一種，例如，規劃於臨床試驗中評估某個極為重要的臨床事 件，因其發生率極低，或需要長期觀察才會被發現，則試驗 可能需要收納極多的受試者才能觀察到所關切的臨床指標，
例如：死亡、腦出血、心肌梗塞，皆屬此類的臨床事件。為 了增加試驗效率及可行性，可考慮大型簡單試驗的研究方式，
即為因應大量的受試者，簡化試驗程序，減少不必要的返診 及檢查，只蒐集重要療效或安全性指標。例如：一次性的介 入治療或預防措施，如疫苗施打，可適用此種研究方式。
務實性臨床試驗的優點，除了可增加試驗效率及可行性、
可將臨床試驗之結果外推至臨床上所有可能使用該藥品之 對象，也可能減少研發成本。傳統的隨機分派臨床試驗，往 往對於受試者的納入/排除條件有較嚴格限制，對於試驗過 程中的併用藥品種類、試驗藥品的劑量調整原則、不良事件 的處理流程，有完整的規範，其目的在於維護受試者於試驗 期間之安全，同時能在同質性較高的研究群體中評估藥效。
在設計下，理想化的情境中所觀察到的療效及安全性結果，
未必能外推至一般病人，務實性臨床試驗所產生的真實世界 證據，則可以彌補傳統臨床試驗在此方面的不足。
然而，務實性臨床試驗也並非沒有使用上之限制，主要 結果變項須客觀且不會因評估者不同而有明顯改變，例如：
死亡、心肌梗塞、中風、出血、腫瘤體積等，才適合此種研 究方式。
關於務實性臨床試驗的特色及設計方式，將於後續公告 的指引中進一步探討。
2. 混合型臨床試驗(hybrid clinical trial)
混合型臨床試驗綜合了傳統設計及務實元素，試驗架構 及設計大致依照傳統隨機分派臨床試驗的精神，然而一部分 的療效或安全性評估指標可由真實世界數據蒐集，例如：可 以用行動穿戴裝置蒐集受試者的心率、步行距離；也可以利 用電子病歷、電子健康紀錄或醫療保險給付資料庫，來蒐集 受試者因疾病急性發作而住院或至急診就醫的紀錄。混合型 臨床試驗所得到的數據結果，透過適當的分析方式，可以產 生真實世界證據。
3. 無對照組臨床試驗之外部對照組
不論是傳統臨床試驗、務實性臨床試驗或混合型臨床試 驗，基本上需設立對照組，以客觀評估試驗藥品療效及安全 性。但有時基於疾病本身特性或倫理考量，執行對照性臨床
試驗並不可行，例如罕見疾病或某些特定的癌症。在缺乏適 當對照組的情況下，欲評估治療效果及安全性須仰賴外部資 訊作為對照。此外部資訊可來自於其他已完成之臨床試驗，
將過往的試驗結果與目前試驗藥物治療的結果進行跨試驗 的數據比較，亦可來自於使用真實世界數據之研究，數據來 源如電子病歷、電子健康紀錄、健康保險給付資料庫、或各 種整合型的健康資料庫。
真實世界證據可作為外部對照，用來與臨床試驗所觀察 到的療效及安全性結果相比較。前提是須注意來自外部的真 實世界數據與目前臨床試驗的數據之間是否具有可比性，例 如資料庫中是否有完整的病人人口學特徵、基期器官功能、
疾病特性及治療史等資訊，以便能選取與臨床試驗研究群體 條件相似的對照組。此外需考量該資料庫資料蒐集的時間及 來源，因為不同的年代、不同的地區對於疾病的診斷標準及 常規治療可能不同。而對於主要關切的結果變項，則應了解 該資料庫對此結果變項的定義及資料蒐集的方式，以評估是 否 進 行 分 析 比 較 時 造 成 偏 差 ， 例 如 若 為 無 惡 化 存 活 期 (progression-free survival)與時間相關的結果變項，需注意由 該資料庫既有的資料，是否能合理定義開始及結束時間。資
料庫本身最好具有相當的規模，以便經由與臨床試驗受試者 類似條件篩選後，仍能有合理的人數，使該外部對照組具一 定代表性。若單一來源的真實世界證據無法完全滿足上述條 件，則須有多個不同來源的真實世界證據，而這些不同來源 的證據與試驗組相比較，須呈現相當一致而穩健的結果。後 續將公告採用真實世界數據作為外部對照組的相關注意事 項。
(二) 觀察性研究(observational study)
觀察性研究指不主動介入或分配每位病人所接受的治療，
而僅觀察研究群體接受治療後產生之結果變項，如世代研究 (cohort study)，或是依據結果變項分析過往曾接受的治療，如 病 例 對 照 研 究 (case-control study) 。 藥 物 流 行 病 學 (pharmacoepidemiology) 研究即為一種觀察性研究。若研究開 始時，研究群體尚未接受治療且尚未發生結果變項時，稱之為 前瞻性研究；反之，若研究開始時，研究群體已接受治療且結 果變項已發生，則稱為回溯性研究。此處所指之結果變項，可 以是治療效果，亦可為因為治療而產生之不良事件。
觀察性研究也應如同臨床試驗有完善的研究計畫，數據蒐 集及數據分析的方法皆必須於研究執行前確認，如果該研究之
結果欲用於藥品查驗登記或適應症變更之申請，建議將研究計 畫書事先提交法規單位，並與法規單位討論其研究方法是否適 用於相關法規用途。數據蒐集及數據分析的各個環節一有更動，
皆可能影響研究結果，甚至產生完全相反的結論，尤其是回溯 性研究，由於所有的治療結果皆已發生，更需避免因而發生爭 議。
觀察性研究與臨床試驗最大的不同在於病人所接受的治 療由醫師決定，然而臨床實務上醫師的決策並非隨機，而是依 據病人的疾病狀態、年紀、重要器官功能等因素，決定病人應 接受何種治療，因此無可避免地將產生適應症干擾(confounding by indication)的問題。此外，每位臨床醫師也可能依據過往藥 品使用經驗或對不同治療之熟悉程度，而有各自的偏好。上述 的適應症干擾，或其他的選樣偏差(selection bias)、數據偏差 (information bias)，尚可於數據蒐集或分析階段以各種方法盡量 加 以 控 制 ， 然 而 ， 無 法 被 測 量 的 干 擾 因 子 (unmeasured confounders) 既無法被控制，也無從估計其對分析結果的影響。
臨床試驗中可透過隨機分派的方式，使各種可能影響結果的因 子於不同組別之間盡量平衡，但觀察性研究則較難解決此類問 題。
由於研究方法學上的限制，觀察性研究對於因果關係之確 立，甚至關係強弱之判定較為困難。因此，觀察性研究之結果 並不適合單獨作為藥品療效的確認性證據，但事先定義且設計 及執行良好的觀察性研究，其產生的真實世界證據或可作為療 效之支持性證據。觀察性研究的相關注意事項將於後續指引中 進一步闡述。