人類基因體計畫(Human Genome Project)在 2000 年完成，基因體分析的 相關研究剛開始發展的時候，是以如何儲存 DNA、RNA 及蛋白質序列等各 式各樣的生物資料庫為當時生物資訊學的發展重點；其後，研究焦點即移轉 至如何由資料庫中尋找出有用的資訊並藉由分析及解釋核苷酸序列、蛋白質 序列等資訊，以找出序列中影響疾病發生的不正常變異所在。近年來許多學 者致力於探究基因體與序列中SNP(Single Nucleotide Polymorphism；SNP)對 人類疾病的發生與特徵性向的表現之影響 [1, 2]。相關文獻中顯示 SNP 是影 響疾病與特徵發生的主因，因此本研究將針對SNP 作探討，為方便闡述本論 文及研究主題，以下我們將先針對一些相關的分子生物等專有名詞加以介 紹。
1.1.1 DNA、變異(Variation)、突變(Mutation)
去氧核醣核酸(Deoxyribo Nucleic Acid；DNA)是一種呈現雙股螺旋結構 的遺傳因子，存在於各種生物細胞的染色體上，其主要功能在於影響生物體 基因發生變異(genetic variation)所致，譬如 DNA 的構造或排列方式發生改變 等。倘若這些變異使生物性狀改變，則稱之為突變(mutation)。一般而言，突
1.1.2 單核苷酸多型性(SNP)、單型(Haplotype)
在正常細胞上，染色體(chromosome)以成對(一條來自於父親，另一條來 自於母親)的方式存在，因此稱為雙套染色體。染色體由DNA序列構成，不同 個體的DNA序列各有不同。在DNA序列上單一核苷酸鹼基對(base pair)發生 的變異(亦即鹼基上A、T、C、G的改變)，是一種常見的遺傳變異，稱之為 SNP(Single Nucleotide Polymorphism；SNP)，而此鹼基對於染色體上之對應 位置稱為基因座(gene locus)。SNP的發生率頻繁，至少佔總DNA序列的0.1%，
(1) Non-coding SNP：意指在非基因編碼區域之 SNP。
(2) Coding SNP：意指位於基因編碼區域內之 SNP。但在這區域內之突變，
並不一定會影響胺基酸型態。所以根據對胺基酸合成的影響程度可再進一 步區分為以下兩種型態。
(a) 同義 SNP (Synonymous SNP)：此種 SNP 上不同之核苷酸，並不會改 變胺基酸型態。例：CUU 和 CUC，第三個位置雖然有 SNP，但其合 成出的胺基酸依然是Leucine。
(b) 非同義 SNP (Non-synonymous SNP)：此種 SNP 上不同之核苷酸，會造 成胺基酸的改變，進而可能造成蛋白質結構或是功能之改變。例：CUU
和CUG，所造成的胺基酸就會不同。若進一步根據胺基酸改變的幅度
區分，通常稱單純只造成胺基酸改變之突變型態為錯義(missense)。若 會造成 stop codon，使得整條序列無法繼續轉譯成蛋白質之突變，則 稱為無義突變(nonsense mutation)。
單 套 染 色 體 上 相 鄰 的 SNP 鹼 基 所 組 成 之 序 列 稱 之 為 基 因 組 單 型 (Haplotype)，以將圖 1 (a)為例，其雙套染色體可拆成兩條單套染色體，假若 擷取四個不同個體其在chromosome 1a 中的 locus 1 到 locus 10，我們可得到 圖1 (b)中的四條 DNA 序列。從圖 1 中可觀察出 locus 2、4、9 在不同個體上 之鹼基各有不同，因此該DNA 序列具有 3 個 SNP，而這些 SNP 可形成一組
Haplotype 序列。舉例來說，圖 1 在右方所顯示的四個 Haplotype 序列分別為 {AAA}、{TAC}、{ACA}及{AAA}。
(a)、雙套染色體。
(b)、單套染色體
圖 1 SNP、Haplotype 與 Tag SNPs 之說明
1.1.3 連鎖不平衡(Linkage disequilibrium) 大因此在進行Genotyping 的過程中必然會花費大量的金錢和時間；因此，我 們從所有和疾病相關聯的 SNP 中挑選出部份的 SNP 子集合，並且將這個子
(2)Haplotype 相異性最大化。(3)Haplotype 多樣性最小化 [8]。本論文將由國 際單型圖譜計畫(The International HapMap Project) [9] 所取得的資料集進行 測試，並且以重建 Haplotype 的正確率來證明利用智慧型三目標演算法確實 能夠達到挑選出較好的Tag SNPs。