Tag SNPs選取問題，由於DNA單點發生突變的機率很低，可以推論同一 點發生兩次突變的可能性十分渺小，因此學者通常會假設單點上僅可能發生 一次突變( 0 → 1 )，故我們可將Haplotype的SNP鹼基用0、1表示，標記為0代 表主要等位基因(major allele)，標記為1代表次要等位基因(minor allele) [17]。
一列Haplotype是由多個SNP鹼基組成之序列，因此 個Haplotype : 1, … , 內含 個SNP S : 1, … , 可表示為一個 的0、1資料矩陣，如
圖5矩陣 , 所示。
為了比較Haplotype間之差別，我們可將任兩個Haplotype 與 配對成
, ，而令 , : 1, … , ; 1, … , 代表所有可能的 Haplotype配對所構成之集合。舉例來說， 與 可配對形成 , ； 與 可 配對形成 , 。圖5有四個Haplotype，總共形成 6種配對方式，因此集合
, , , , , , , , , , , 。另外，針對每一個 及 , 可定義一個 指標函數 , , ∈ 0,1 ，其中若 , , , ∈ 0,0 , 1,1 時， 將無法 被用來辨識該組Haplotype配對 , ，因此 , , 0；相反地，假若
, , , ∈ 0,0 , 1,1 時， 可被用來辨識該組Haplotype配對 , ，而
, , 1 。 如 圖 2.1 以 、 與 之 鹼 基 交 集 位 置 為 例 ， 由 於
, , , 0,0 ，代表 不能被用來辨識 , ，因此 , , 0；同理，
由於 , , , 1,1 ，代表 不能被用來辨識 , ，因此 , , 0；反 之， , , , 0,1 ，代表 可被用來辨識 , ，因此 , , 1。以此 類推，可得 可否被用來辨識 中所有Haplotype配對的狀態，如圖5所示。
圖 5 SNP 及其所能辨識的 Haplotype 配對
針對所有的SNP( )重複其與所有 , 的比對步驟，可建構一個Haplotype
配對與SNP間的比對矩陣 ，該矩陣內的元素即為其所對應的 , , 之值，
如圖6之矩陣 經轉換後可得比對矩陣 。
圖 6 比較 Haplotype 配對差異與轉換矩陣
若將 視為一個bipartite網路圖 , 的相鄰矩陣(adjacency matrix)，
我們可將所有的SNP( )與Haplotype配對( , )視為 節點與 節點，亦即
∪ ；針對所有 , , 1之關係，我們可將其所對應之 、 節點
連結，亦即 , , : ∀ , , ∈ ；反之，對所有 , , 0之關
係，其所對應之 、 節點將不被連結。如此一來即可將SNP與Haplotype配對
的 比 對 關 係 以 一 個bipartite 網 路 圖 , 表 示 ， 並 將 各 節 點 ∈ 的 degree( deg(k ) )記錄於其旁。舉例來說，圖7即為圖6的 矩陣所對應之 bipartite網路圖 , 。
圖 7SNP 與 Haplotype 配對辨別關係 bipartite 網路圖
由圖7可觀察出，當 被挑選時， , 、 , 、 , 皆可被其所辨識。選取 Tag SNPs之主要限制在於所選出之SNP集合必須保證可以辨識 集合內的所 有元素；此外，在所有滿足此限制條件的候選SNP集合中，Tag SNPs所包含 的SNP個數必須為最少。以圖8與圖9為例，選擇 , , 可以辨識出所有的 元素;同理，選擇 , 也可以 辨識出所有的 元素;由於 , 的個數為所 有可辨識 集合全部元素之SNP集合中最小者，因此 , 將被選為Tag SNPs。
值得注意的是，在Tag SNPs的選取問題中，其最佳的Tag SNPs解可能不只一 個。
圖 8 選取 S1、S2、S4 Tag SNPs 之圖示
圖 9 選取 S3、S5 Tag SNPs 之圖示
2.5 以多目標求解Tag SNPs選取問題
上一章節介紹了Tag SNPs選取問題是一種集合覆蓋問題，在大量的單核 苷單酸多型性中選取最少的強固型Tag SNPs解集和。本研究制定最小化強固 型Tag SNPs問題作為二進制目標問題，另外還包含兩個新目標，考慮單倍型 之間的區別。
數學模式定義Tag SNPs [8, 24]：給一組集合 ，SNP , … , 和 個等 位基因類別 , … , 。 , 表示等位基因 中有 的元素。 為Tag SNPs的集 合， 為辨識任何兩個等位基因類別的子集合。也就是說，對於任何兩個等位 基因 與 ，至少存在一個Tag SNPs ∈ ，這樣 , , 。
四個目標方程式定義如下 [8]：
2.5.1 最小化強固型Tag SNPs
第一個目標找出Haplotype配對上涵蓋所有重要的SNP。假設一個集合 表示所選擇的Tag SNPs， , 表示Haplotype樣式 與 則代表Haplotype矩陣 中的維度；其中要找到最少的Tag SNPs，目標方程式如下 [24]：
minimize ‖ ‖ (1)
‖ ‖ , , 1, 1 (2)
該Haplotype配對維度是指可以識別並區分SNP的個數，由於每個SNP包 含兩個等位基因，Tag SNPs可以視為一個二進制的Haplotype，因此集合 所
代表的最小基數至少為log 。
2.5.2 容錯(Tolerance)
第二個目標主要計算Haplotype樣式中SNP的遺失資料部分，我們又可稱 為計算Tag SNPs的容錯。經由SNP微陣列所獲得的資料，而每個微陣列中都 會有SNP的遺失資料部分，為了防止資料遺失所造成計算Tag SNPs的複雜度，
容錯應的越大越好。目標方程式如下 [24]：
maximize min, (3)
方程式中， 表示 為Tag SNPs一個集合，可以識別等位基因 與
。
2.5.3 Haplotype的相異性
第三個目標主要是為了避免相似的Haplotype中獲得Tag SNPs。因Tag SNPs已經轉成二進制編碼，本研究採用漢明距離量化Haplotype樣式之間的相 似性，並對所有Haplotype配對計算平均的漢明距離。由於在演化式計算中會 求出不同的Tag SNPs解，因此Haplotype配應對Tag SNPs的每個解都必須正規 化。目標定義方程式如下：
⋃ ∈ (4)
其中， 表示 的索引集合。兩個等位基因 與 在漢明距離表示如下：
, ∑ ∈ , , (5) 每個等位基因配對最大平均漢明距離方程式如下：
maximize (6)
∑ , (7)
2.5.4 Haplotype的多樣性
除了上面敘述的計算Haplotype的相異性外，第四個目標主要計算平衡 SNP檢測在每個等位基因類別。這樣的現象可以獲得漢明距離的最小變異值，
在全部的Haplotype配對背景中定義一個標籤的解。因此，識別Tag SNPs結果 是對每一個等位基因都有充足的採樣。目標定義方程式如下：
minimize Var (8)
Var ∑ , (9)
三、最佳化演算法之應用
智慧型基因演算法(Intelligent Genetic Algorithm；IGA) [10] 和一般基因 演算法最大的不同之處在於，IGA 在交配(crossover)的過程使用直交表 (Orthogonal Arrays)挑選好的參數，使得 IGA 能克服參數過多染色體過長的問 題。直交表(OA)與因素分析常用在品質控制的方法中 [30]，也可運用於很有
直交因素實驗為一種部分因素實驗方式，可以有效減少參數設計時的實 驗次數，並同時考慮實驗因素之間的交互作用。將直交因素實驗後的數據經 過主效果分析，便可以將每個因素對於設計目標的貢獻優劣計算出來，推論 出最佳解的實驗參數。
表 3 2 直交表
3.1.2 智慧型交配運算
智慧型基因演算法與傳統基因演算法最大的不同，乃是已智慧型交配取 代一般的單點交配或多點交配。傳統的交配方式無法評估染色體中參數個別 的優劣，加上交配點是隨機方式產生，得到的後代染色體品質不容易提昇。
事實上，我們可以將染色體交配過程視為一種實驗因素；將來自父代的 兩個染色體已切割好欲交配的片段，做為直交實驗的因素，並以染色體片段
「互換」或「不換」作為兩種水準值。如此，以兩水準值交實驗產生出優良 品質的染色體的機率便可大幅提昇，進行步驟如下：
步驟一：令產生染色體中的由交配點所切割出的基因片段為實驗因素；
假設因素數目為 欄作為實驗之用，其中β 2 。
步驟二：令因素 的水準1 與水準 2 分別表示來自父代染色體 與 第 個 基因片段。
步驟三：根據直交表，計算個因素組合實驗的評估值 ， 1,2, … , 。 步驟四：計算個因素之主效果 ， 1, 2, 3, … , ； 1, 2。
步驟五：決定各因素的最佳水準。在評估函數望大時，則選擇主效果值 較大之水準；在評估函數望小時，則各因素的最佳水準為主效
果值較小之水準。如評估函數望大且 ，則因素 的最佳
水準為1；反之則最佳水準為 2。
1, 2, 3, … , 1。 (Generalized Pareto-based Scale-Independent Fitness Function，GPSIFF)作為評 估函數[10]。
3.3.1 基於 Pareto 理論通適化且不因尺度影響之評估函數
函數
為了分辨出各染色體之間的優劣，本論文應用了基於 Pareto 理論為基礎 的記分方式以避免受到尺度因素的影響，並且對於被支配解(dominated)和未
被支配解(non-dominated)給於具有區分能力的適應函數值，用以取代傳統有 失準確性的排名法和距離方式，稱之GPSIFF。
GPSIFF 使用類競爭式(Tournament-Like)的記分方式來評估 Pareto 解集中 染色體個體 x 的適應值，GPSIFF 的數學式如下：
Score (11)
其中 表示在目前欲評估的解集中 所支配的個體數目， 表示在目前欲 評估的解集中能夠把 支配的個體數目， 是一個較大的正整數，以保證求出 的適應值為一正整數。通常以目前參與評估運算的所有個體的數目作為正整 數 的值。
GPSIFF 的優點如下：
(a) 不需調整權重值：基於 Pareto 理論來評估解的好壞，沒有權重加總法需決 定權重值的困難，也不會受到人為主觀判斷的影響。
(b) 不需考量尺度因素：由於各目標函數值的尺度適應值不盡相同，在權重加 總法中需考慮到尺度因素，以免使得權重設定失之準確。
(c) 以積分方式有效辨識不同解的優劣程度：取代傳統排名法可能將不同的解 給予相同的排名，以及距離法有尺度因素影響的缺點，以精確的記分評估 解的優劣程度。
圖 10 支配與被支配關係示意圖
我們用圖 10 表示出在兩個目標中同時做最小化問題之說明，在 Pareto 解集中所有個體在雙目標軸的關係。我們以點B 為例，點 B 之 1和 2同時都
比點A 小，所以點 A 被點 B 所支配；同理，點 C 與點 D 位於點 B 之左下角，
點B 就被點 C 與點 D 所支配，所以點 B 將不會被收在 Pareto 解集中。
圖 11 GPSIFF 之示意說明圖[10]
同樣的最小化問題，在圖 11 中點上的數字為適應值 。以 A 為例，其 12， 是未被支配解 是被支配解， 3， 2，所以適應值為 13。
3.3.2 演算法流程
圖 12 智慧型多目標基因演算法流程圖
輸入： 族群大小
最大容量的菁英集合 選擇比例
交配機率 突變機率
γ IGC 運算因素個數
輸出： 未被支配解集
智慧型多目標基因演算法之流程，其步驟詳細敘述如下：
步驟一：(初始化，Initialization)亂數產生初始用的族群數量 個染色 體以及兩個空的優秀基因集合，一個是 ；一個是 ′。
步驟二：(評估初始值，Fitness Evaluation)計算族群裡全部染色體的兩項 目標函數值，並藉由GPSIFF 分配每條染色體一個評估值。
步驟三：(更新優秀基因集合，Elite sets)將未被支配(non-dominated)的染 色體同時丟入 和 ′，然後清空 ′。考量 中的所有染色體，將 被支配(dominated)的染色體移除。若 的數量大於原本的所設
定數量，則將從亂數去除超過的部分。
步驟四：(挑選，Selection) 從族群裡用 binary tournament selection 挑選出
個染色體，並從 中亂數挑選出 個染色體形成一
組新的群組。其中 ，若 ，則令 。
步驟五：(重組，Crossover) 藉由 Intelligent Gene Collector (IGC)運作從 選擇親代。每次 IGC 皆是由 OA 重組因子(副產物)找 出未被支配的染色體以及兩個子代加入至 ′。
步驟六：(突變，Mutation)根據 對整個族群進行突變機制。
步驟七：(終止條件，Termination Test)假設已滿足停止條件即可停止演算，
反之回到步驟二。
四、實驗結果與討論
4.1 實驗資料蒐集
本實驗數據來源為國際單型圖譜計畫網站(International HapMap Project)
本實驗數據來源為國際單型圖譜計畫網站(International HapMap Project)