長久以來，科學家通常利用含金屬(metal-based)的路易士酸 (Lewis acidic additive)來活化親電性反應物(eletrcophilic reaction component)，在不考慮反應物離子化的情況下，大部分反應之速率 及選擇性的提升與金屬催化劑在與當作路易士鹼的化合物中的異 原子與催化劑的配位時之降低 LUMO(Lowest unoccupied molecular orbital)能量有關。 proton），然而雖然布忍羅瑞酸催化劑被應用於多種反應（例：fischer esterification , acetal/ketal formation and ester hydrolysis），但使用強 酸 催 化 劑 的 缺 點 是 缺 乏 選 擇 性 ， 例 如 反 應 產 物 的 去 質 子 化
（ deprotonation） 會 導 致 親 核 性 （ 或 是 鹼 性 物 ） 反 應 物 的 分 解
(decomposition) 、 差 向 異 構 化 epimerization 、 產 生 聚 合 物
Hine et al.22在 1985 年利用 1,8-biphenylenediol 可與具有氧原子 的路士酸物質如 HMPA(hexamethyl phosphoramide)、1,2,6-trimethyl- 4-pyridone 形成兩個強而有力的氫鍵，也因為此特點，可有效的提 高 phenyl glycidyl ether 於丁酮中的胺解反應(aminolysis)，因為氫鍵 的參與，比 phenol 當酸有效率 600 倍。1990 年，Kelly et al.23報導 了 3,6-dipropyl 衍 生 物 可 提 升 cyclopentadiene 、 α,β-unsaturated aldehydes 及酮類的 Diels-Alder 反應，推測其雙氫鍵可提供電子給 親雙烯(dienophile)，而降低親雙烯的 LUMO 值，而有利於反應。
之後的 Jorgensen et al.24利用電腦理論計算亦證明了此實驗，其化 合物如圖 2-6。
圖 2-6 催化劑利用氫鍵鍵結反應物模型
然而 Etter et al.25 在 1985 年觀察到 N,N'-diarylureas(特別是 3,3’-dinitrocabanilide)與酮類化合物有氫鍵導向的共結晶現象，如圖
2-7，此具尿素官能基的催化劑可與苯硝酸類、酮類、酯類及硝類 等路易士鹼化合物作用，其開啟了以尿素為有機催化劑的大門。
圖 2-7 Etter et al.研究的尿素催化劑
Curran et. al.26承龔 Kelly、Etter 及 Jorgensen 的研究，於 1995 年，在尿素或硫脲催化劑中的苯環上加入 trifluoromethyl(CF3)官能 基及 octyl ester，以提高溶解度，如圖 2-8 所示，並於 radical-mediated allylation 反應中，由於尿素與反應中間物產生氫鍵鍵結，並屏障中 間物的某一邊，使得產物的順式/反式比的比例提高，此外其反應 中間物在與尿素鍵結情況下，擁有較高的親電性，因此也得以加速 此催化反應，亦提高反應的立體選擇性，使得此種尿素或硫脲催化 劑在反應的過程中占有一重要的角色。
圖 2-8 Curran 的反應
Schreiner et.al.27接著將接上-CF3的官能基之硫脲催化劑，添加 入進行 Diels-Alder 反應的 enone 及 cyclopentadiene，如圖 2-9，發 現-CF3在某環的間位及對位時，可加速其反應速率，原因可能是因 為催化劑的剛性結構可降低催化劑與羰基化物(carbonyl compound) 配位時的熵損失(entropic penalty)，而仍能維持其反應的檼定性。而 值得注意的是，當使用 cyclopentadiene 來進行 Diels-Alder 反應時，
當不添加催化劑時，反應需加熱以達到產物 1c 比 1d 為 36:64，若 添加金屬催化劑（如 AlCl3）後，則會提高其立體選擇性至 92:8，
而若添加具-CF3的硫脲催化劑，亦有不錯的立體選擇性，由實驗可 以了解其硫脲催化劑可與路易士鹼產生氫鍵鍵結，並同時降低 HOMO-LUMO 之間的能量間差，因此可產生與以往用來當路易士 酸的金屬催化劑有同樣的催化效果。
圖 2-9 Schreiner 的硫脲催化劑進行 Diels-Alder 反應
Jacobsen et al.28為第一個使用含 Schiff-base 的尿素/硫脲催化劑 來進行掌性不對稱反應，如圖 2-10，其利用此類型的催化劑來進行 Strecker、Mannich、hydrophosphonylation、nitro-Mannich 及 acyl Pictet-Spengler 等反應。Jacobsen et al.於 1998 年時，利用含 Schiff- base 的尿素催化劑與 N-allyl aldimines 進行 Strecker 反應，結果可 以得不錯鏡像選擇性的產物。接著又發現其若移除尿素/硫脲催化 劑上的 Schiff-base 部分，則可提升 acyl-Pictet-Spengler 反應。
圖 2-10 以含 Schiff-base 的尿素/硫脲催化劑 來進行不對稱 Strecker 反應
根據一連串的研究可知，此尿素(urea)及硫脲(thiourea)催化劑 由於具有較弱的熵鍵結(enthalpic binding)使其在催化過程不因與產 物鍵結而具有較低的使用量，而在各種反應中可當酸催化劑來使 用 ， 而 尿 素 及 硫 脲 衍 生 物 也 成 功 的 在 立 體 選 擇 及 鏡 像 選 擇 (diastereo- or enantioselective)反應中頗具成效，然而由於而尿素衍 生物在不對稱催化反應中，尿素衍生物的酸性顯然比金屬性路易士 酸要來得小，因此使反應有所限制，為了提升產率及反應性，也因 此設計了雙功能性硫脲催化劑29（bifunctional thiourea catalyst）來 解決此問題，圖 2-11 中為雙功能硫脲催化劑，其構想為利用雙功 能硫脲催化劑的硫脲官能基來產生氫鍵，活化反應物使之更具親電
性，而催化劑上的鹼官能基亦可使其他反應物的親核性增強，此雙 功能硫脲催化劑於反應中具有活化反應物的功效，除了提高其反應 性外，其所產生氫鍵亦可控制反應物方位的功能，此雙重活性 (dual-activation)的特點可應用於不對稱反應中，此外，若使用具有 掌性的尿素及硫脲衍生物當催化劑，則可以控制其鏡像選擇性。
圖 2-11 雙功能性硫脲催化劑
然而藉由 Jacobsen 的研究，發現尿素及硫脲催化劑衍生物與適 當的胺基酸(amino acid)結合使用可產生極佳的鏡像選擇性，然而這 些物質對於 aldimines 及 ketoimines 卻無法結合使用，但藉由發展 雙功能性尿素及硫脲催化劑，可克服這項問題。也因此 Michael 加 成反應在這些催化劑的使用下，可使缺電子性的烯類，雖帶有硝 基、酮基及羰基衍生物，仍可順利進行反應並得到不錯的產率及鏡 像選擇性。
由於帶硝基的化合物可藉由氫鍵與尿素及硫脲化物有良好的 鍵結，在 2003 年的研究中，Takemoto et al.30發現利用硫脲催化劑 來進行 Michael 加成，可得到 93%的 e.e.值，而利用 X-ray 晶體繞 射儀可以發現，在反應的過程中，硫脲催化劑的 N-H 及胺基朝向 相同方向，由於 N-H 可以 nitroolefins 的-NO2形成氫鍵，同時胺基 可與親核基產生氫鍵，因此可讓親核基在攻擊 nitroolefins 時有效控 制其攻擊位向，因此產生鏡像選擇性。而在我們利用 γ,δ-unsaturated β-ketone 與 nitroolefins 進行 Michael 加成反應，亦得到很好的鏡像 選擇性。
圖 2-12 利用雙功能尿素/硫脲催化劑來進行 Michale 加成反應 因此，Nagasawa et al.31發展了利用雙硫脲官能基當做催化劑來 行不對稱 Baylis-Hillman 反應，同樣的，雙硫脲官能基亦與苯甲醛
及環已酮產生雙鍵，可嵌制住兩化合物的位向，控制其進行方應的 位向，因此亦可得到當高的鏡像選擇性。
圖 2-12 利用雙硫脲催化劑來進行 Baylis-Hillman 反應
而 Soos’et al.32 的團隊利用 quinine 取代硫脲催化劑苯環上的 -OH 基，目的是為了提高其路易士酸的酸性，以得到較佳的反應 性，結果顯示其不僅提高了反應產率亦增加其鏡像選擇性。
圖 2-13 利用 quinines 取代硫脲催化劑上的氫氧基
在發展硫脲催化劑的近幾十年當中，發現其可藉由氫鍵鍵結方 式而視為路易酸催化，在經過適當設計後，於硫脲催化劑上方設計 Schiff-base 之胺化合物，使硫脲催化劑具有雙重活化功能，具雙功 能性的硫脲催化劑在合成不對稱催化反應中，藉由其同時具有路易 士酸鹼之功能，可控制反應的立體選擇性及鏡像選擇性，其成效彰 益，在有機催化領域及綠色化學領域，可望有效運用，並期許各種 不同的設計以有效利用各種催化反應。