利用雙官能基硫脲為有機催化劑來進行Michael Addition並利用其產物來進行1,3-偶極環加成形成掌性異噁唑類衍生物之合成

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(1)國. 立. Department. 臺 of. 灣. 師. Chemistry,. 碩. 範. 大. 學. National. Taiwan. 士. 文. 論. 化. 學. 系. Normal University. 指導教授：洪偉修博士 (Dr. Wei-Hsiu Hung) 姚清發博士 (Dr. Ching-Fa Yao). 利用雙官能基硫脲為有機催化劑來進行 Michael addition 並利用其產物來進行 1,3-偶極環加成形成掌性異噁唑類衍生物之合成 Synthesis Chiral Isoxazole Derivatives via 1,3-dipolar Cycloaddition from Michael Adducts by Using Difucntional Thiourea an Organocatalyst. 研究生: 林宛諭 (Wan-Yu Lin) 中華民國 101 年 6 月.

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(3) 謝誌在研究所的日子以來，一切都是嶄新的開始以及學習，在研究所的進修過程中，多方面的學習是必需的，無論是生理或是心理層次及學術研究方面都有著無數的挑戰在這幾年間不斷地出現，雖然在遇到問題的當下，總是不知所措而想要逃離，但感謝上天出了這一道道地考驗，並在生活周遭安排貴人來幫助我解決問題，在每一次的回頭選擇面對問題的時候，我開始發現自己內心最想要的東西、了解自己的優點並嘗試想出方法克服自身的缺點，因此我相當地感謝這幾年來所發生的一切，感謝一切曾經幫助過我的所有人，謝謝你們，我才能走到這裡，謝謝！在此謝誌中，我要感謝師大化學系暨研究所的洪偉修教授及姚清發教授，感謝他們的包容與指導；研究所的同學：苔瑄學姐、緊張（晉豪）、靖衛、香香、琦珍、瑋君、施雅芳、淙祥、峻文、彥翔、含芳、郝婷、世濂、羽瑄、俞君、誌濠、柳帥、小乖（巧之）、莉茵、偉傑、育瑄、家銘、亭君、小貓咪（林綠）、振權、裕哥、翔啟、啟珩、棠皓、Kavala、Deepak、Mustafa、Ramesh、Reddy、Manoj、Sachin、 Raja、Koti，謝謝你們的陪伴及討論；也要感謝我的朋友們（緯婷、曉佳、婉萍、宜家、馨云、音因、聖淵、景翔、可昕、歆雅、珮瑩）總是在一旁關心及鼓勵我；特別要感謝瀠方與育淇學長鼎力相助，沒.

(4) 有你們的幫助，我真的會無所適從，另外也要大力感謝小郭學長及巧之對本實驗的幫助，感謝你們總是給予我最大的幫忙及鼓勵，也常受我叨嚘，真的非常感謝；還有我最愛的家人（爸爸、媽媽、妹妹及弟弟），你們的支持是我最大的力量，感謝你們在我最低潮的時候一直鼓勵我撐下去不要放棄，我才能從中獲取人生寶貴的經驗，謝謝你們；最後要謝謝在我做實驗的過程中幫助過我測量儀器的各位：清大 ICP-AES 的李采芸小姐、清大 ICP-MS 張文峰先生、台大 EA 陸靖蔚小姐、中山易雅姿小姐、台科大 TEM 吳盈瑩小姐及潘俊仁學長、台大 TEM 陳學人先生、及台大張志成學長，如果沒有你們的幫助，實驗無法如期完成，我發自內心的感謝大家的幫忙，謝謝你們。最後，除了感謝還是由衷的感謝，謝謝研究所的歷練，我看到了更遠的視野，對於事情所採取的角度也有所不同，在研究所的就讀過程中，我開始學習了如何控制自己的行為並使用自己的心，而不是總是想要控制自己的心，順從自己的心，感謝生活的大小人事物，逐步地拼湊屬於自己的人生，我相信只要相信自己的心，心就會帶領著自己前往屬於自己的地方，謝謝這些年來所發生的一切讓我有所體悟，謝謝所有的所有。. 林宛諭. 2012.6.

(5) 目錄中文摘要. ………………………………………………………… I. Abstract. ………………………………………………………… II. 利用雙官能基硫脲為有機催化劑來進行 Michael Addition 並利用其產物來進行 1,3-偶極環加成形成掌性異噁唑類衍生物之合成. 1.1. 前言 1.1.1 異噁唑類衍生物簡介…………………………………. 1. 1.1.2 利用 1,3-偶極環加成反應合成異噁唑類衍生物……. 3. 1.1.3 利用硝基烷化物生成氧化……………………………. 5. 1.1.4 合成雙環或多環系統的異噁唑類化合物.…………… 7 1.2. 研究回顧 1.2.1 有機催化劑(Organocatalysis)簡介……………………. 9. 1.2.2 有機不對稱合成………………………………………. 13. 1.2.3 硫脲及其衍生物之催化劑介紹………………………. 15. 1.3. 研究動機……………………………………………………… 25. 1.4. 結果與討論 1.4.1 合成掌性不飽和硝基烷化物…………………………. 26.

(6) 1.4.2 應用分子內1,3-偶極環化加成反應來合成掌性異噁唑及異噁唑化合物……………………………………. 38. 1.5. 結論…………………………………………………………… 46. 1.6. 實驗部分 1.6.1 一般實驗方法…………………………………………. 48. 1.6.2 藥品與試劑……………………………………………. 50. 1.6.3 實驗步驟………………………………………………. 51. 1.7. 參考資料……………………………………………………… 54. 1.8. 光譜資料……………………………………………………… 57.

(7) 中文摘要異噁唑及異噁唑啉類化合物於存在於自然界中，而由於其穩定的結構，使其可當作中間物且廣泛的應用在眾多的合成反應之中，而具有旋光性異噁唑及異噁唑啉類的化合物亦可應用於許多醫療治療中使用的藥物，因此合成具單一旋光性的化合物亦為研究合成的重要課題。為了合成具旋光性的異噁唑及異噁唑類化合物，首先，本實驗使用硝基苯乙烯類化合物與炔丙基丙二酸二甲酯（或烯丙基丙二酸二甲酯），並添加具掌性的雙功能硫脲催化劑，利用其雙重活化的性質，可以與反應物有效鍵結，並控制其反應物之反應位向行 1,4 Michael 加成反應，提高反應的立體選擇性及鏡像選擇性，而合成出具有高產率及高鏡像選擇性的硝基烷化物。接著再利用鹼性試劑 DBU (1,8-diazabicycloundec-7-ene) 及脫水劑 DFDNB(1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene)，在不破壞硝基烷化物的立體中心的條件下，行 1,3-偶極環內加成反應，產生高鏡像選擇性的異噁唑及異噁唑啉類化合物。. 關鍵字：鏡像選擇性、異噁唑、有機催化劑、硝基乙烯類、麥可加成反應、1,3偶極環加成反應. I.

(8) Abstract Isoxazole and isoxazoline derivatives are common and can be found in the nature compounds. The isoxazole derivatives structure are stable and facilitate for variety synthesis as intermediates. In medical system, enantiomeric isoxazole and isoxazoline are used in therapeutic process. Therefore, it becomes major tasks for synthesis enantiomeric isoxazole and isoxazoline. We have recently prepared nitrostyrene and dimethyl allyl malonate (and dimethyl propargyl malonate) with additive chiral bifunctional thiourea for 1,4-Michael addition. With H-bonding, the thiourea catalyst enhance the yield, stereo- and enantioselectivity of the reaction. At the next step, we use base reagent DBU (1,8-diazabicycloundec-7-ene) and dehydration. reagent. DFDNB. (1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene). for. synthesis of chiral isoxazole and isoxazoline. With 1,3-dipolar cycloaddition , we successfully synthesis high enantioselectivity isoxazole and isoxazoline. Keyword： Enantioselective 、 isoxazole 、 organocatalyst 、 nitroolefin 、 Michael reaction、1,3-dipolar cycloaddition. II.

(9) 1.1 前言 1.1.1 異噁唑類衍生物簡介噁唑類化合物(Oxazole)為一五員環包含氮原子及氧原子的雜環化合物，根據雜環上不同配置的氧原子及氮原子可形成三種不同的異構物，分別為噁唑(Oxazole)、異噁唑(Isoxazole)、異噁唑啉 (isoxazoline)、噁唑啉(Oxazoline)…等，結構如圖 1-1 所示。. 圖 1-1 噁唑類化合物結構. 而異噁唑及異噁唑啉類化合物被廣泛地應用在化學界及醫藥界中，在化學界中，由於異噁唑類之環系統的穩定性，常常被視為有用的反應中間體，因此常常利用異噁唑啉類化合物的雜環結構並施予不同的還原條件，可將雜環上的氮－氧單鍵開環轉換成一系列 1,3 位置具有不同官能基的有機化合物，如圖 1-2 所示，例如： γ-amino alcohols1 、 β-hydroxy ketones2 、 β-hydroxy nitriles3 、 α,β-unsaturated ketone、α,β-unsaturated oximes 和 β,γ-unsaturated oximes4 及 esters 等化合物。. 1.

(10) 圖 1-2 噁唑類化合物的應用. 而異噁唑類化合物廣泛的生物活性則可以應用在鎮痛、抗發炎 (如:Valdecoxib5)、抗菌(如:Sulfamethoxazole6)及抑制愛滋病毒的活性；此外，其於農業的發展則被用於農藥的除草及土壤殺菌方面及可當殺蟲劑使用，此外異噁唑類化合物亦被應用在染料、電氣絕緣油、高溫潤滑油；若異噁唑類形成聚合物，如 polyisoxazoles7，則可應用於半導體工業上。如圖 1-3 所示：. 圖 1-3 異噁唑類結構的應用 2.

(11) 圖 1-3 異噁唑類結構的應用. 1.1.2 利用 1,3-偶極環加成反應合成異噁唑類衍生物而合成異噁唑及異噁唑化合物常用的方法是將烯類(alkene)或炔類(alkynes)與氧化腈(nitrile oxides) 利用 1,3-偶極環加成反應 (1,3-dipolar cycloaddition reactions)8 來形成含氮及氧原子的異噁唑類化合物，也是本實驗使用的方法，會於後文介紹。一般來說，1,3-偶極環加成反應為利用具有雙偶極(dipolar)化合物，如：氧化腈(nitrile oxide)、亞胺腈(nitrilimines)、nitrile ylides、 silyl nitronate、重氮烷(diazoalkanes)及疊氮(azide)等化合物和具有有不飽和系統的親偶極試劑(dipolarphile)，如烯類(alkene)及炔類 (alkyne)來進行環加成反應，而此類反應又分為分子內合環及分子外合環，分子內合環依不同種類的雙偶極化合物分為四種不同類型為分子內 Nitrile oxide 環化反應、分子內 Silyl nitronate-Olefin 環化 3.

(12) 反應、分子內 Azide-Olefin 環化反應及分子內 Oxime-Olefin 環化反應，分別如下所示，而其反應反應機制如圖 1-4 所示:. (A) 分子內 Nitrile oxide 環化反應(INOC). (B) 分子內 Silyl nitronate-Olefin 環化反應(ISOC). (C) 分子內 Azide-Olefin 環化反應(IAOC). (D) 分子內 Oxime-Olefin 環化反應(IOOC). 圖 1-4 1,3-偶極環加成反應之分子內環化的四種途徑. 4.

(13) 而由四種途徑來看，若欲合成異噁唑類或異噁唑類衍生物，可採用 INOC 或是 ISOC 來合成，而兩者之中，INOC 為較為直接的合成方法，因此在合成此類衍生物的策略中，氧化腈(Nitrile Oxides) 則為一個很重要的中間產物，由文獻中可知，氧化腈之結構為一帶有 C-N-O 鍵結的結構，在此帶有高極性的 C-N 及 N-O 鍵，可為 CNO 官能基帶來立體遮蔽、原子間的電子效應 (donor-acceptor interation)及電子在 π 軌域的非定域性(delocalized)，由圖 1-5 可看到氧化腈之共振結構，這些特性可以增加氧化腈的穩定性，因此本篇論文則是利用氧化腈來進行 1,3-偶極環加成反應來合成異噁唑類衍生物。. 圖 1-5 氧化腈之共振結構. 1.1.3 利用硝基烷化物生成氧化腈為了生成氧化腈，可以利用硝基烷化物生成氧化腈，而最早在 1960 年時，日本的 Mukaiyama et al.9 利用三乙基胺(Et3N)當做鹼，再添加異氰酸苯酯(phenyl isocyannate)當作脫水劑，將一級的硝基 5.

(14) 烷化物脫水而形成氧化晴，這種利用脫水試劑進行脫水反應以形成氧化腈的方法，稱為 Mukaiyama 法，如圖 1-6 所示，但此法在反應過程中，由於會產生尿素類的副產物，再加上其需在高溫的條件下反應，易使氧化腈在反應的過程中聚合，導致產率下降，. 圖 1-6 Mukaiyama 法形成氧化腈的反應機制. 因此在 1998 年，Alfred Hassner et al.10 利用 4-二甲氨基吡啶 (4-dimethyl aminopyridine, DMAP)及二碳酸二叔丁酯(Di-tert-butyl dicarbonate, (BOC)2O)，可使反應的過程中產生醇類及二氧化碳的副產物，除了不降低產率亦減少純化的困難，反應如圖 1-7 所示。. 6.

(15) 圖 1-7 Hassner 法生成氧化腈. 1.1.4 合成雙環或多環系統的異噁唑類化合物在 2006 年，本實驗室利用三聚氫氯(2,4,6-tri) chloro-1,3,5triazine, TCT)當做脫水劑，以進行一鍋化反應來行合環反應以合成異噁唑類化合物，如圖 1-8(A)，但其副產物多，其異噁唑啉之產率並不高. 11. ；在 2009 年，本實驗室利用 DBU 當鹼及. DFDNB(1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene)當做脫水劑，使氧化腈成功合成具有高產率的的異噁唑化合物 11，其反應機制如圖 1-8(B)。. 7.

(16) (A) 一鍋化法合成異噁唑啉化合物. (B) 二步驟合成異噁唑化合物. 圖 1-8 本實驗室過去合成異噁唑類化合物之方法. 8.

(17) 1.2 研究回顧 1.2.1 有機催化劑(Organocatalysis)簡介長久以來，催化反應常常使用含金屬的化合物(Metal-based)來進行催化，例如：鉑、金等，而金屬催化劑往往具有毒性、易受潮、價格昂貴，因而有破壞環境生態、製備不易及成本無法降低等影響。然而有機催化劑(organocatalysis)為只含碳、氫、硫、氮及不包含金屬元素所組成的有機化合物，相較於含金屬的催化劑，有機催化劑的優點為價格便宜、低污染、製備容易較不受潮或受氧化影響且低用量可回收，因而被使用於有機催化(Organocatalysis)12 領域。在有機催化領域中，又根據有機催化劑反應機構，可分為兩大類型，分別為共價有機催化反應(covalent organocatalysis)及非共價有機催化反應(noncovalent organocatalysis)。. 圖 2-1 共價有機催化反應之脯胺酸於 aldol 反應中的反應機制 9.

(18) 共價有機催化反應指的是在催化的過程中，催化劑與反應物會因彼此具路易士酸鹼對的作用下形成具共價性的中間產物，其催化機制如圖 2-1，在 aldol reaction 中利用脯胺酸當做路士酸，形成具共價性的中間產物如 enamine，由此可控制產物的鏡像選擇性，而達到有機不對稱合成的作用。依照催化反應機制可以分為烯胺活化 13. (enamine activation)、亞胺離子活化 14(iminium activation)、SOMO. 活化 15(SOMO activation)。例如烯胺活化是利用脯胺酸(proline)催化可形成親核性的醯胺(enamine)；而亞胺離子活化則利用二級胺類化合物催化可形成親電性的亞胺離子(iminium ions)；而 SOMO 活化則是改良烯胺活化及亞胺離子活化後，使催化劑形成 somophile，其反應途徑如圖 2-2。. (A) Enamine activation. 10.

(19) (B) Iminium Ion Activation. (C) SOMO activation. 圖 2-2 共價有機催化反應之不同催化機構. 而非共價性有機催化反應的過程中，催化劑與反應物間只會產生氫鍵(H-bonding)或是離子對(ion-pairs)。氫鍵活化(H-bonding activation)若根據催化劑結構則包含硫脲催化 16（thiourea）、手性質子酸催化 17（chiral Bronsted acid）、寡肽催化 18（Oligopeptide）、金雞納生物鹼催化 19（Modified Cinchona Alkaloids）；手性相轉移催化劑活化 20(Chiral phase transfer catalyst activation)和氮雜環卡賓活. 11.

(20) 化 21(N-heterocyclic carbene activation)等催化機制則是反應過程中會產生離子對的非共價有機催化反應，如圖 2-3。. (A) 氫鍵活化之硫脲催化劑. (B) 氮雜環卡賓活化催化劑. (C) 手性相轉移催化劑活化. 圖 2-3 非共價有機催化反應之不同催化機構或催化劑而通常非共價有機催化劑因為具有較低的熵鍵結 (enthalpic binding)，使其在行催化反應時，較不易與反應產物鍵結而降低其. 12.

(21) 催化劑用量，也因此非共價有機催化劑的用量比共價有機催化劑所需的量低。 1.2.2 有機不對稱合成由於具有不同鏡像異構物的化合物在醫藥用途上有著不同的療效，例如沙利竇邁（Thalidomide）為消旋藥物的例子，如圖 2-4 所示，它的其中 R-thalidomide 用於降低懷孕婦女噁心嘔吐的效果，但另一種鏡像異構物 S-thalidomide 則具有毒性，若誤食，可能會造成胎兒畸型的可能；D-penicillamine 可治療關節炎，L-penicillamine 則具有毒性，S-verpamil 可治療狹心症的心臟血管擴張；R-verpamil 則可治療癌症；而在麻醉藥 Levobupivacaine (Bupivacain 的 R 型鏡像異構物) 、瘦肉精 Levosalbutamol（Salbutamol 的 S 型鏡像異構物）或安眠藥 Eszopiclone（Imovane 的 R 型鏡像異構物），這些具有單一鏡像異構物的醫療用藥物，不勝枚舉，因此隨著醫療進步，鏡像異構物的純度分離及合成顯得更加重要，也使得有機不對稱合成(Asymmetric Synthesis)也隨之興起。而當下最技術純熟的不對稱合成技術，存在於生物體內的酵素 (enzyme)，而化學家仿效其機制並利用各種不同的技術製備所要的化合物，以得到高純度的單一鏡像異構物，其可利用高效液相層析. 13.

(22) 儀(high performance liquid chromatography,HPLC)來觀察是否得到高的鏡像異構物過量值（enantiomeric excess）來判斷。. 圖 2-4 日常生活中常見的鏡像異構物. 14.

(23) 1.2.3 硫脲及其衍生物之催化劑介紹長久以來，科學家通常利用含金屬(metal-based)的路易士酸 (Lewis acidic additive)來活化親電性反應物(eletrcophilic reaction component)，在不考慮反應物離子化的情況下，大部分反應之速率及選擇性的提升與金屬催化劑在與當作路易士鹼的化合物中的異原子與催化劑的配位時之降低 LUMO(Lowest unoccupied molecular orbital)能量有關。雖然金屬催化劑在有機合成領域使用廣泛，其廣泛的應用性雖然便於反應，但亦有一些潛在的缺點，例如:其反應完成後產物會與催化劑結合在一起，而限制催化劑的催化度(turnover)，因此需要較多的催化劑量才能達到不錯的催化性; 而金屬催化劑 (e.g.Fe3+、Al3+、B3+、Sn4+及 Ti4+)的強親氧性(oxophilicity)可能會因需嚴格的排除空氣及溼氣，而限制了官能基及反應溶液的相容性。為了解決這些問題，並考慮設計更具選擇性、穩定性高、具環保性的催化劑，因此科學家開始考慮使用最基本的路易士酸：質子（the proton），然而雖然布忍羅瑞酸催化劑被應用於多種反應（例：fischer esterification , acetal/ketal formation and ester hydrolysis），但使用強酸催化劑的缺點是缺乏選擇性，例如反應產物的去質子化（ deprotonation ）會導致親核性（或是鹼性物）反應物的分解. 15.

(24) (decomposition) 、差向異構化 epimerization 、產生聚合物 (Polymerization)或失去活性(inactivation)，在參考天然酵素催化機制系統下，科學家開始尋找弱酸－鹼交互作用且具氫鍵之物質來設計催化劑。最早的尿素及硫脲化合物被用作辨識碳酸、硫酸或硝酸等的工作，原因是因為尿素及硫脲化合物與這些物質之間會產生氫鍵鍵結而有此作用，在利用此項特徵於有機催化領域下，尿素及硫脲化合物始具有其他的用途。 Hine et al.22 在 1985 年利用 1,8-biphenylenediol 可與具有氧原子的路士酸物質如 HMPA(hexamethyl phosphoramide)、1,2,6-trimethyl4-pyridone 形成兩個強而有力的氫鍵，也因為此特點，可有效的提高 phenyl glycidyl ether 於丁酮中的胺解反應(aminolysis)，因為氫鍵的參與，比 phenol 當酸有效率 600 倍。1990 年，Kelly et al.23 報導了 3,6-dipropyl 衍生物可提升 cyclopentadiene 、 α,β-unsaturated aldehydes 及酮類的 Diels-Alder 反應，推測其雙氫鍵可提供電子給親雙烯(dienophile)，而降低親雙烯的 LUMO 值，而有利於反應。之後的 Jorgensen et al.24 利用電腦理論計算亦證明了此實驗，其化合物如圖 2-6。. 16.

(25) 圖 2-6 催化劑利用氫鍵鍵結反應物模型. 然而 Etter et al.25 在 1985 年觀察到 N,N'-diarylureas(特別是 3,3’-dinitrocabanilide)與酮類化合物有氫鍵導向的共結晶現象，如圖 2-7，此具尿素官能基的催化劑可與苯硝酸類、酮類、酯類及硝類等路易士鹼化合物作用，其開啟了以尿素為有機催化劑的大門。. 圖 2-7 Etter et al.研究的尿素催化劑. 17.

(26) Curran et. al.26 承龔 Kelly、Etter 及 Jorgensen 的研究，於 1995 年，在尿素或硫脲催化劑中的苯環上加入 trifluoromethyl(CF3)官能基及 octyl ester，以提高溶解度，如圖 2-8 所示，並於 radical-mediated allylation 反應中，由於尿素與反應中間物產生氫鍵鍵結，並屏障中間物的某一邊，使得產物的順式/反式比的比例提高，此外其反應中間物在與尿素鍵結情況下，擁有較高的親電性，因此也得以加速此催化反應，亦提高反應的立體選擇性，使得此種尿素或硫脲催化劑在反應的過程中占有一重要的角色。. 圖 2-8 Curran 的反應. 18.

(27) Schreiner et.al.27 接著將接上-CF3 的官能基之硫脲催化劑，添加入進行 Diels-Alder 反應的 enone 及 cyclopentadiene，如圖 2-9，發現-CF3 在某環的間位及對位時，可加速其反應速率，原因可能是因為催化劑的剛性結構可降低催化劑與羰基化物(carbonyl compound) 配位時的熵損失(entropic penalty)，而仍能維持其反應的檼定性。而值得注意的是，當使用 cyclopentadiene 來進行 Diels-Alder 反應時，當不添加催化劑時，反應需加熱以達到產物 1c 比 1d 為 36:64，若添加金屬催化劑（如 AlCl3）後，則會提高其立體選擇性至 92:8，而若添加具-CF3 的硫脲催化劑，亦有不錯的立體選擇性，由實驗可以了解其硫脲催化劑可與路易士鹼產生氫鍵鍵結，並同時降低 HOMO-LUMO 之間的能量間差，因此可產生與以往用來當路易士酸的金屬催化劑有同樣的催化效果。. 19.

(28) 圖 2-9 Schreiner 的硫脲催化劑進行 Diels-Alder 反應. Jacobsen et al.28 為第一個使用含 Schiff-base 的尿素/硫脲催化劑來進行掌性不對稱反應，如圖 2-10，其利用此類型的催化劑來進行 Strecker、Mannich、hydrophosphonylation、nitro-Mannich 及 acyl Pictet-Spengler 等反應。Jacobsen et al.於 1998 年時，利用含 Schiffbase 的尿素催化劑與 N-allyl aldimines 進行 Strecker 反應，結果可以得不錯鏡像選擇性的產物。接著又發現其若移除尿素/硫脲催化劑上的 Schiff-base 部分，則可提升 acyl-Pictet-Spengler 反應。. 20.

(29) 圖 2-10 以含 Schiff-base 的尿素/硫脲催化劑來進行不對稱 Strecker 反應. 根據一連串的研究可知，此尿素(urea)及硫脲(thiourea)催化劑由於具有較弱的熵鍵結(enthalpic binding)使其在催化過程不因與產物鍵結而具有較低的使用量，而在各種反應中可當酸催化劑來使用，而尿素及硫脲衍生物也成功的在立體選擇及鏡像選擇 (diastereo- or enantioselective)反應中頗具成效，然而由於而尿素衍生物在不對稱催化反應中，尿素衍生物的酸性顯然比金屬性路易士酸要來得小，因此使反應有所限制，為了提升產率及反應性，也因此設計了雙功能性硫脲催化劑 29（bifunctional thiourea catalyst）來解決此問題，圖 2-11 中為雙功能硫脲催化劑，其構想為利用雙功能硫脲催化劑的硫脲官能基來產生氫鍵，活化反應物使之更具親電 21.

(30) 性，而催化劑上的鹼官能基亦可使其他反應物的親核性增強，此雙功能硫脲催化劑於反應中具有活化反應物的功效，除了提高其反應性外，其所產生氫鍵亦可控制反應物方位的功能，此雙重活性 (dual-activation)的特點可應用於不對稱反應中，此外，若使用具有掌性的尿素及硫脲衍生物當催化劑，則可以控制其鏡像選擇性。. 圖 2-11 雙功能性硫脲催化劑. 然而藉由 Jacobsen 的研究，發現尿素及硫脲催化劑衍生物與適當的胺基酸(amino acid)結合使用可產生極佳的鏡像選擇性，然而這些物質對於 aldimines 及 ketoimines 卻無法結合使用，但藉由發展雙功能性尿素及硫脲催化劑，可克服這項問題。也因此 Michael 加成反應在這些催化劑的使用下，可使缺電子性的烯類，雖帶有硝基、酮基及羰基衍生物，仍可順利進行反應並得到不錯的產率及鏡像選擇性。. 22.

(31) 由於帶硝基的化合物可藉由氫鍵與尿素及硫脲化物有良好的鍵結，在 2003 年的研究中，Takemoto et al.30 發現利用硫脲催化劑來進行 Michael 加成，可得到 93%的 e.e.值，而利用 X-ray 晶體繞射儀可以發現，在反應的過程中，硫脲催化劑的 N-H 及胺基朝向相同方向，由於 N-H 可以 nitroolefins 的-NO2 形成氫鍵，同時胺基可與親核基產生氫鍵，因此可讓親核基在攻擊 nitroolefins 時有效控制其攻擊位向，因此產生鏡像選擇性。而在我們利用 γ,δ-unsaturated β-ketone 與 nitroolefins 進行 Michael 加成反應，亦得到很好的鏡像選擇性。. 圖 2-12 利用雙功能尿素/硫脲催化劑來進行 Michale 加成反應因此，Nagasawa et al.31 發展了利用雙硫脲官能基當做催化劑來行不對稱 Baylis-Hillman 反應，同樣的，雙硫脲官能基亦與苯甲醛. 23.

(32) 及環已酮產生雙鍵，可嵌制住兩化合物的位向，控制其進行方應的位向，因此亦可得到當高的鏡像選擇性。. 圖 2-12 利用雙硫脲催化劑來進行 Baylis-Hillman 反應. 而 Soos’et al.32 的團隊利用 quinine 取代硫脲催化劑苯環上的 -OH 基，目的是為了提高其路易士酸的酸性，以得到較佳的反應性，結果顯示其不僅提高了反應產率亦增加其鏡像選擇性。. 24.

(33) 圖 2-13 利用 quinines 取代硫脲催化劑上的氫氧基在發展硫脲催化劑的近幾十年當中，發現其可藉由氫鍵鍵結方式而視為路易酸催化，在經過適當設計後，於硫脲催化劑上方設計 Schiff-base 之胺化合物，使硫脲催化劑具有雙重活化功能，具雙功能性的硫脲催化劑在合成不對稱催化反應中，藉由其同時具有路易士酸鹼之功能，可控制反應的立體選擇性及鏡像選擇性，其成效彰益，在有機催化領域及綠色化學領域，可望有效運用，並期許各種不同的設計以有效利用各種催化反應。 1.3 研究動機根據本實驗室先前的文獻指出，利用 β-硝基苯乙烯與丙二酸酯類衍生物，在雙官能基硫脲催化劑的作用下，提供不對稱環境來進行 Michael 共軛加成反應時可引進一個立體化學中心來生成一具有光學活性的起始物，再利用此具有光學活性的起始物進行分子內氧 25.

(34) 1.7 參考資料 1.. Maimone, T. J.; Shi, J.; Ashida, S.; Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 17066–17067.. 2.. Curran, D. P. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4024–4026.. 3.. Wade, P. A.; Bereznak, J. F.; Palfey, B. A.; Carroll, P. J.; Dailey, W. P.; Sivasubramanian, S. J. Org. Chem. 1990, 55, 3045–3051.. 4.. Johnson, C. R.; Zeller, J. R.. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4021–4023.. 5.. Di Nunno, L.; Vitale, P.; Scilimati, A.; Tacconelli, S.; Patrignani, P. J. Med. Chem. 2004, 47, 4881–4890.. 6.. Ma, M.; Cheng, Y.; Xu, Z.; Xu, P.; Qu, H.; Fang, Y.; Xu, T.; Wen, L. Eur.J. Med. Chem. 2007, 42, 93–98.. 7.. Koyama, Y.; Suzuki, Y.; Asakawa, T.; Kihara, N.; Nakazono, K.; Takata, T. Polym. J. 2011, 44, 30–37.. 8.. Kozikowski, A. P. Acc. Chem. Res. 1984, 17, 410–416.. 9.. Mukaiyama, T.; Hoshino, T. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 5339–5342.. 10. Basel, Y.; Hassner, A Hassner. Synthesis 1997, 309.. 11. 張耀昌，nitronate 的轉換，第一部分，國立台灣師範大學化學系碩士論文，民 92[2003] ; 施妤璇，利用 1,5-二氟基-2,4-二硝基苯作為脫水劑來合成異噁唑類衍生物的研究，國立台灣師範大學化學系碩士論文，民 98[2009] 54.

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(37) cis (unseparated peak). trans . trans . . 302.

(38)

利用雙官能基硫脲為有機催化劑來進行Michael Addition並利用 其產物來進行1,3-偶極環加成形成掌性異噁唑類衍生物之合成

利用雙官能基硫脲為有機催化劑來進行Michael Addition並利用其產物來進行1,3-偶極環加成形成掌性異噁唑類衍生物之合成