（一）血管內皮功能
內皮細胞在調控血壓的恆定上扮演著一個重要的角色，它不僅是血液 和周圍組織間的一個屏障，也分泌各種調節血管張力因子來維持血壓的恆
定。內皮細胞所分泌的舒張因子包括內皮細胞衍生性舒張因子
（endothelium-derived relaxation factor; EDRF），此因子已被確定為內皮細胞 衍生性一氧化氮（endothelium-derived nitric oxide; EDNO），其他內皮細胞 舒張因子尚有內皮細胞衍生性過極化因子（endothelium-derived
hyperpolarizing factor; EDHF）、前列環素（prostacyclin; PGI2）等，而內皮 細胞衍生性收縮因子（endothelium-derived contracting factors; EDCFs）則包 括內皮素（endothelin; ET）、凝血素 A2（thromboxane A2）、前列素H2
（prostaglandin H2; PGH2）等（Guerci, Kearney-Schwartz, Bohme, Zannad, ＆ Drouin, 2001a）。
EDNO 的分泌可經由受體依存型協同劑（receptor-dependent agonists）
的刺激而產生，是主要的內生性血管放鬆因子，可拮抗由交感神經系統及 腎素-血管加壓素系統（renin-angiotensin system）所引起的血管收縮反應。
內生性受體依存型協同劑包括了凝血（thrombin）、5’-雙磷酸根
（5’-diphosphate）、舒緩激肽（bradykinin）、組織胺（histamine）、P 物質及 蕈毒鹼協同劑（muscarinic agonists）等物質。當內皮細胞接受這些協同劑 刺激後，則會促進內皮細胞一氧化氮合成（endothelial constitutive NO synthase; ecNOS），本身是一個鈣離子-攜鈣素複合體依存型酵素
（Ca2+-calmodulin-dependent enzyme），當內皮細胞接受協同劑刺激後，會 使得內皮細胞細胞內鈣離子濃度（endothelial cell intracellular calcium;
EC[Ca2+]i）增加而和攜鈣素結合，因此形成了鈣離子-攜鈣素複合體
（Ca2+-calmodulin complex），此複合體會和 ecNOS 結合使其活化進而產生 NO。一般狀態下，內皮細胞內之鈣離子濃度低時，ecNOS 是處於不活化的 狀態，而此時的ecNOS 會與細胞膜上 caveolae 中的一種特殊蛋白質 caveolin 結合在一起。當內皮細胞接受刺激而使細胞內鈣離子濃度上升時，此鈣離 子的和攜鈣素子會和攜鈣素形成複合體而和 caveolin 競爭在 ecNOS 的結合 位，因而使得 ecNOS 從細胞膜上轉移至細胞質內，而得以將細胞內精胺酸 轉化成 NO。當細胞內的鈣離子降低時，則會導致攜鈣素離開在 ecNOS 的 結合位置，因此 ecNOS 又再度回到細胞膜上。在整個過程中尚需要一些輔 因子的參與，這些輔因子包括了菸鹼醯胺腺嘌呤核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide; NADPH），5.6.7.8-四氫生物蝶呤
（5.6.7.8-tetrahydro-biopterin; BH4），黃素單核苷酸及黃素腺嘌呤二核苷酸
（flavin adenine mononucleotides/flavin adenine dinucleotides; FMN/FAD）。內
皮細胞所產生的 EDNO 具有親脂性（lipophilic），因此可直接並迅速地擴散 至血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell）內，透過和血管平滑肌細 胞內的可溶性鳥嘌呤環化（soluble guanylyl cyclase）結合將鳥糞嘌呤核苷三 磷酸（guanosine triphosphate, GTP）轉化成環化鳥糞嘌呤核苷單磷酸（cyclic guanosine monophosphate; cGMP）而使得血管平滑肌細胞放鬆，因而維持血 管的基本張力。此外，EDNO 尚有其他幾個重要的影響如下；抑制血小板
的黏著（adhesion）、活化（activation）、分泌作用（secretion）、凝集（aggregation）
及促進血小板的去凝集作用、抑制白血球黏著至內皮細胞、抑制血管平滑 肌細胞之移行及增生等（Guerci 等, 2001a）。
內皮細胞製造的另一種血管平滑肌細胞放鬆因子稱為 EDHF。當協同劑 刺激內皮細胞時，會使得內皮 EDHF 釋放出來，隨後擴散至血管平滑肌細 胞而導致細胞膜短暫性的過極化（hyperpolarization）。而過極化的發生是 EDHF 透過促進血管平滑肌腺嘌呤核苷三磷酸敏感性鉀離子通道（ATP sensitive potassium channels）及鈉鉀離子幫浦（sodium-potassium ATPase）
之活化而產生的，最後會導致電壓依存性鈣離子通道（voltage-dependent Ca2+ channels）的關閉，因此降低了血管平滑肌細胞內的鈣離子濃度，隨後 導致血管放鬆。至目前為止，EDHF 是何種物質及如何產生的尚不清楚，多
數研究指出，由細胞色素 P-450 環氧（cytochrome P-450 epoxygenase pathway）代謝花生四烯酸（arachidonic acid; AA）產生的環氧二十碳酸
（epoxyeicosatrienoic acids; EETs），最可能是 EDHF，但它在生理、病理上 的角色釐清尚須進一步的研究。
PGI2為最先被確認由內皮細胞所衍生出來的血管平滑肌放鬆因子，
PGI2的產生通常是局部性的，當 PGI2產生後會導致血管平滑肌細胞放鬆，
也因此改變了區域性的血流。PGI2的產生乃是內皮細胞接受刺激後活化了 環氧化（cyclooxygenase; COX）而以 AA 作為受質代謝而來的，隨後 PGI2
會和血管平滑肌細胞的 PGI2接受器（IP receptors）結合，因而活化了 G 蛋 白（G protein）進而活化了腺嘌呤環化（adenylate cyclase），而使得腺嘌呤 核苷三磷酸（adenosine triphosphate; ATP）轉化成環化腺嘌呤核苷單磷酸
（cyclic adenosine monophosphate; cAMP），因而導致血管平滑肌細胞放鬆。
除了造成血管平滑肌細胞放鬆外，PGI2也可有效的抑制血小板凝集，因此，
在血管平滑肌細胞及血小板上皆有 PGI2的接受器。然而，在許多血管中發 現 PGI2對於血管內皮依存性放鬆反應（endothelial- dependent relaxations）
的貢獻是很少的（Guerci 等, 2001a）。上述之內皮細胞依存性舒張反應機制
如圖 2-4。DM 病患其血管床過度充血，與 NO、PGI2 與 EDHF 三種血管舒 張因子參與血管調控之角色與比重可能不同於常人。
R
Ca
Smooth muscle cell
Agonists
Endothelial cell
Soluble Guanylate cyclase
Relaxation Adenylate
cyclase
cGMP GTP hyperpolarization ATP cAMP
Ca2+
（cyclooxygenase; COX）而以 AA 作為受質代謝而來的，隨後 PGI2會和血管平滑肌細 胞的PGI2接受器（IP receptors）結合，因而活化了 G 蛋白（G protein）進而活化了腺嘌 呤環化（adenylate cyclase），而使得腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate; ATP）轉
化成環化腺嘌呤核苷單磷酸（cyclic adenosine monophosphate; cAMP），因而導致血管平 滑肌細胞放鬆。
（二）NO 與運動誘發之充血
NO 是一種內生性的自由基，為較小的生氣活性分子，可自由穿過細胞 膜，作用於細胞內的靶分子。NO 在生物體內的主要反應包括 NO（1）與蛋
白質輔基裡的金屬離子，特別是血紅蛋白裡的鐵形成亞硝酸化合物；（2）
與超氧陰離子（O2-）反應生成過氧亞硝酸根（ONOO-）；（3）與蛋白質或 肽裡的硫醇基反應生成 S-亞硝酸化合物。NO 生成有一氧化氮合成酶（NOS）
及 L-精胺酸轉運兩關鍵，NOS 將 L-精胺酸氧化產生 NO 及 citrulline。目前 已經確定的 NOS 亞型有 3 種，分別稱為神經元型 NOS（neuronal NOS;
nNOS），誘導型NOS（inducible NOS; iNOS），和內皮型NOS（endothelial NOS;
eNOS），nNOS 和 eNOS 在細胞處于生理狀態下即有表現，又合稱為結構型 NOS（constitutive NOS; cNOS），而iNOS 初始認為其在生理狀態下不表現，
但可被細胞因子如腫瘤壞死因子、干擾素 G 及缺血等誘導激活，iNOS 持續 產生大量的 NO，具有細胞毒性和細胞保護的雙重效果。大量生成 NO 則不 僅可激活鳥酸環化酶，還可產生抑制粒線體呼吸以及降低鐵硫蛋白的活 性；與超氧陰離子相互作用，產生過氧化亞硝酸基因，還可擴散到鄰近組 織，從而使 NO 成為毒性致病因素（圖 2-5）。NOS 參與數種心血管調控，
冠狀動脈擴張也是 NO 依賴性的副交感刺激的效果。血管中的 NO 不只是血 管擴張劑，也能保護管壁免於巨噬細胞的黏著與聚集，降低VSMC 的生長，
降低血小板附著於內皮細胞。血小板內結構型NOS 依賴鈣離子及鈣離子調 節蛋白，在血小板內產生 NO，增加 cGMP，從而抑制血小板的激活及聚集，
減少顆粒及活性物質的釋放，包括5-羥色胺、β 血栓球蛋白及血小板因子 4，
使血小板膜表面 P 選擇素( p-selectin)及醣蛋白 IIb/IIIa 受體與纖維蛋白結合 減少，降低巨噬細胞附著於內皮細胞等作用，在動脈粥狀硬化的病生理機 制中扮演重要的角色（Williams, I.L., Wheatcroft, Shah, ＆ Kearney, 2002）。
SOD
INSULIN PI3-KINASE PKB/AKT
GTPCH-1
GTP BH4
PEROXYNITRETE INACTIVATED NO
AGONIST [Ca+]
L-ARGININE L-ARGININE L-CITRULLINE +NO eNOS
SUPEROXIDE H2O+O2 CATALASE
H2O2
ADMA NAD(P)H
OXIDASE
XANTHINE OXIDASE
Ə SOD
INSULIN PI3-KINASE PKB/AKT
GTPCH-1
GTP BH4
PEROXYNITRETE INACTIVATED NO
AGONIST [Ca+]
L-ARGININE L-ARGININE L-CITRULLINE +NO eNOS
ADMA NAD(P)H
OXIDASE 徑形成。不對稱的dimethyl arginine（ADMA）會與 L-arginine 競爭 eNOS。內皮細 胞內的一氧化氮酶（eNOS）其活性會被以下四種方式活化（1）鈣離子依賴路徑（2）
胰島素路徑（3）血流造成的剪力路徑（4）非 Ca++依賴性路徑活化。氧化物也會與 ＮＯ結合，使其不活化和產生過氧化硝基（peroxynitrite）游離基。糖尿病患上述的 四種eNOS 活化路徑都有相當程度的缺損。
運動誘發 NO 增加充血性反應可能的機制:1、神經肌肉接合處的 Ach
擴散到血管內膜，活化蕈毒鹼素受器，促進 NO 釋出。2、肌肉產生的代謝 物誘發微血管擴張，造成微血管與阻力型動脈間的壓力梯度，此壓力梯度 形成剪力，使管壁釋出 NO。3、中樞和肌原性增加交感神經的活性，使阻 力型動脈內皮釋出 NO，NO 抑制α2 adrenoreceptor 媒介的平滑肌收縮。4、
肌肉收縮誘發胞內鈣濃度上升，使骨骼肌合成NO，其擴散進入阻力型動脈 性增加交感神經的活性，使阻力型動脈內皮釋出NO，NO 抑制α2 adrenoreceptor 媒介 的平滑肌收縮。4、肌肉收縮誘發胞內鈣濃度上升，使骨骼肌合成 NO，其擴散進入阻力 型動脈的平滑肌中使血管擴張。
（三）β-endorphin 與糖尿病
β-endorphin，乃體內形成的一種神經傳導物質，主要是由腦垂體產生，