第貳章 文獻探討
本研究的目的在探討運動合併穴位電刺激對第2型糖尿病患之血液動 力與心跳變異的影響。所以本章說明與目的相關的文獻，內容包括：第一 節、運動中自律神經對循環的調控；第二節、增進循環的電刺激方法；第 三節、中、西醫對穴位電刺激的觀點；第四節、糖尿病患之自律神經病變；
第五節、糖尿病患之血管內皮功能缺損。
第一節 運動中自律神經對循環的調控
（一）運動時自律神經對心跳、血壓的調控
運動中自律神經對心跳、血壓是採雙相調節，首先是大腦預警，看到 跑步機就降低迷走神經興奮性到心臟，產生增加心跳的效果。運動時頸動 脈竇、主動脈及肺部血管內有對血壓敏感的巴氏反應器（baroreceptors），
其會因應運動強度暫時性重設到較高閾值，使壓力受器可容忍一定範圍內 的心跳增加（70-140 下 分）。其訊息是由迷走神經與 Hering’s 神經（舌 咽神經的分支）將訊息上傳至延腦，而產生同時增加心跳、血壓的反應。
隨著運動量之增加會使動脈中的氧分壓下降，二氧化碳及氫離子的濃度增 加，進而誘發增加換氣3~5 倍，運動持續 1-2 分鐘後，因局部肌肉缺氧及代 謝產物刺激骨骼肌內化學性或機械性接受器，由第Ⅲ、Ⅳ群神經上傳至延 腦心跳中樞，而增加交感神經興奮，增加心跳及血壓。持續運動到重度負 荷會啟動頸動脈竇及主動脈體內的化學性受器，經由舌咽神經的分支經上
傳至延腦，使交感神經興奮，增加腎上腺、副腎上腺素釋出，使心跳率、
心收縮能力及血壓上升。已知動態運動中整個 HRV 功率都增加，增加交感 而降低副交感神經的張力。若在相同的相對負荷，靜態與動態運動之吸呼 速率和巴氏受器敏感性差不多，但靜態運動有較低的心跳與較高的血壓。
而 24 小時耗竭性運動會增加迷走神經的張力，降低交感性刺激的敏感度。
所以由低到將近 100% V•O2 max 強度的腳踏車運動，頸動脈竇的巴氏反射器 會隨運動強度而重設（Gallagher 等, 2001; Ogoh 等, 2002; Perini 等, 2003;
Dicarlo 等, 2001）。也就是說，當動脈壓由正常 100 mmHg 升到 160 mmHg 時，起初巴氏反應器有相當多的神經衝動傳出，但數秒後其放電速率就會 大減，儘管動脈壓仍處在160 mmHg，放電速率仍會回復到原來的正常值。
人體的巴氏反應器是位於某些動脈壁上的小枝狀神經末梢，它們受牽扯時 即被興奮。巴氏反應器在下列二處特別多：（1）位於頸動脈分枝上方的內 頸動脈壁上，稱為頸動脈竇（carotid sinus），（2）主動脈弓（aortic arch）的 管壁。訊號由頸動脈竇傳出，經赫林氏神經（Hering’s nerve），到達舌咽神 經，然後再傳到延腦的孤立徑核（the nucleus of the tractus solitarius）。而由 主動脈弓傳出的訊號，則經由迷走神經也同樣到達延腦的孤立徑核。一般 來說，血壓若只有 0~60 mmHg，並不能刺激頸動脈竇上的壓力感受器。一 旦超過 60 mmHg，反應才會逐漸加強、加快，而在 180 mmHg 時，達到最 高峰。主動脈的巴氏反應器的反應除了反應範圍比頸動脈內的高30 mmHg
左右之外，其他反應幾乎相同。巴氏反應器的訊號在傳至延腦孤立徑核之 後，接著會抑制延腦的血管收縮中樞，並興奮迷走中樞。產生淨反應是：（1）
整個周邊循環系統的靜脈與微動脈皆擴張；（2）心跳速率及心臟收縮力降 低。因此動脈的壓力上升時，會激發巴氏反應器產生反射作用，使周邊阻 力及心輸出量減少，而降低動脈壓。相反地，血壓降低時，會經由相反的 反射作用，使動脈壓恢復正常（Gallagher 等, 2001; Dicarlo 等, 2001）。
（二）運動時血壓、阻力和血流之間的關係
血液的流動有部份是依賴血管兩端的壓力差（△壓力）。假如血管兩端 的壓力相等，血液就不會流動。相反的，如果血管一端的壓力高於另一端，
血液將從高壓力區流向低壓力區。在休息狀態下，體循環系統驅使血液流 動的“壓力源頭”（pressure head）為平均動脈壓 100 mm Hg，而循環的另
一端（右心房的壓力）為0 mm Hg，因此驅使通過循環系統的壓力為 100mm Hg（100-0=100）。血流速率與血管兩端之間的壓力差成正比，但與阻力成 反比。血流、壓力、和阻力之間的關係可得到下面的公式。血液流速 =△
壓力÷阻力。不論是藉由血壓增加，或阻力減少都會使血流增加。血液流速 增加五倍可能是由於壓力增加五倍；然而，血壓大量的增加對健康會有危 險的，還好運動時血流速的增加主要是藉由阻力的減少來達成。什麼因素 造成血流阻力呢？由下列公式
阻力 =8* 管長 * 黏稠度 / 圓週率* 半徑4
說明血流阻力與血管長度和血液的粘滯性成正比。然而，決定血管阻力的 最重要變數是血管的直徑，因為血管阻力與血管半徑的四次方成反比。在 劇烈運動時，肌肉需要大量增加其本身的血流量，其中一部分的血流增加 量是由於肌肉細胞代謝增加導致局部血管擴張所引起。然而，另一部分的 血流增加量則是由於在運動時所引發的動脈壓增加而導致。在劇烈運動 時，動脈壓會增加 30~40%，血流量因而增加約 2 倍之多。運動時因增加心 輸出量及不活動區的血管阻力，使收縮壓上升值可能大於200 mmHg。因為 活動的肌肉內動脈擴張使周邊阻力下降，所以舒張壓及平均動脈壓稍增 加，甚至在高度訓練的耐力運動員，其舒張壓低於 50-60 mmHg。隨運動量 增加，心臟負荷增加，正常人休息時心肌攝氧量為 10ml/min/ 100g，運動時 可增加至 50ml/min/100g，臨床以心跳和收縮壓的乘積的百分之一（rate pressure product，RPP）為心肌攝氧量的指標（Guyton ＆ Hall, 2000, 20 章）。
運動時血流重新分佈：在血液動力學的探討上，血壓每升高 1mmHg 可使循環系統的某部位儲存多少總血量（total quantity of blood）稱做血管
的「順應性」（compliance）或「容納量」（capacitance）。公式如下：血管順 應性=體積增加量/壓力增加數。交感神經受到刺激時，伴隨血管壁平滑肌張 力的增加，使得動、靜脈每一點容積所對應的壓力相對升高；相反地，交 感神經受抑制時，會降低每點容積所應對的壓力。交感神經這種控制血管 的方式，對於運動時血流分佈很重要。靜脈的順應性十分巨大，而此一性
質會使得循環系統內過多的血液被儲存在靜脈系中；因此經由靜脈收縮，
即使此一收縮十分微小，仍足以將靜脈中多餘的血液強迫輸送到心臟，因 此引起心臟輸出更多的血液到循環系統內，提高心輸出量。在最大運動時 收縮的肌肉可接受到 85~90% 血液，約 25L min 的心輸出量有 22L min 到運動的肌肉上。當心跳率大於 100 時，交感神經使不活動區的動脈血管 收縮，將血液集中到收縮的肌肉區。所以運動時的血流調整，須要經由所 有層次的微循環整合，使收縮肌肉內的血流在 1 秒內增加，而動態性的收 縮則在 30 秒內達穩定。收縮的肌肉快速的血流反應，收縮肌肉局部的因子 可能是啟始者，而傳導性血管擴張 （conducted vasodilation） 和血流媒介
（flow mediated）造成的血管擴張，可解釋未直接曝露於血管擴張因子的血
管也會擴張的機制。除了動作電位傳導性，肌原性的或血流媒介機制會調 控較大的小動脈（feed arteriole）直徑，微靜脈內皮細胞釋出的落花生酸
（arachidonic acid）的代謝物也提供額外的血流調整機制。另外紅血球細胞 對運動造成的局部缺氧、二氧化碳上升、K+離子、H+離子及adenosine、乳 酸濃度上升的刺激而釋放出 ATP，ATP 刺激內皮細胞製造 PGI2使血管擴 張。所以在小靜脈的內皮細胞上可能有對代謝物敏感的受器，當肌肉增加 代謝需求時，其釋出血管擴張因子到鄰近小動脈增加血流（Hester 等, 2002;
Clifford 等, 2004; Kamper 等, 2005; Valic 等, 2005 ）。所以微循環整合的機制 如圖 2-1 由 1.肌原性因子。2. 物理性刺激如血管內的血流量或剪力增加等，
使動脈血管內皮細胞所分泌的血管舒張因子增多，產生動脈血管擴張的反 應。3.自律神經參與調節。
運動時血流調節的機制
血流媒介 交感神經
肌原性
傳導性 剪力、紅血球 缺氧
代謝物
中樞： 神經性：增加心跳、
心輸出量、
血壓 體液性。
局部：交感神經節後纖維。
1
2
血管通透性 改變
血管調節
血管舒張因子 血管收縮因子
NO PGI2 EDHF
ET
Thromboxane A2 PGH2
非作功區的血管收縮 運動時血流調節的機制
血流媒介 交感神經
肌原性
傳導性 剪力、紅血球 缺氧
代謝物
中樞： 神經性：增加心跳、
心輸出量、
血壓 體液性。
局部：交感神經節後纖維。
1
2
血管通透性 改變
血管調節
血管舒張因子 血管收縮因子
NO PGI2 EDHF
ET
Thromboxane A2 PGH2
非作功區的血管收縮
圖2-1 運動時血流調節機制
（三）DM 運動時自律神經對心跳、血壓的調控
由Raber, Raffesberg, Waldhausl, Gasic, and Roden （2003）的研究顯示 DM 合併高血壓患者在 15 分鐘 75%V•O2max 運動過程中，血壓及血漿中未 鍵結的 normetanephrine 濃度高於未合併高血壓者；而 Turgan 等（1996 ） 的研究也顯示：運動中 DM 血漿中的腎上腺素的濃度較早升高且持續較久，
所以 DM 患者其交感皮質的張力可能過高。Bottini 等（1995）與 Radice 等
（1996）的研究則顯示第 2 型 DM 合併自律神經病變者其運動中收縮壓、
心跳、腎上腺素的濃度變化非常少；但運動中會突然增加心跳與血壓，且
心跳恢復較慢。上述的文獻顯示：第 2 型糖尿病患合併自律神經病變者，
其運動中自律神經對心血管的調控能力減弱；但血糖控制水準對運動中的 收縮壓、心跳、腎上腺素的濃度變化是否有差異缺乏相關的文獻。
第2 型 DM 患者其血管內皮細胞功能有缺損（Kawano 等, 1999; Guerci 等, 2001; Singleton 等, 2003; Kingwell 等, 2003; Skyme-Jones 等, 2003），相關
研究顯示 DM 血管內皮對運動刺激的反應能力比正常人低（Stansberry 等, 1999; Kingwell 等, 2003）；而第 1 型 DM 患者（HbA1c值8.5%）對等長運動 的充血反應則呈現比正常人高（Skyrme-Jones, Berry, O'Brien, ＆ Meredith, 2000a）。上述文獻顯示 DM 患者其對運動刺激其的血管反應不一；除 DM 類型不同，兩研究受試者的血糖控制水準也不同。第 2 型 DM 患者之血糖 控制水準於運動中自律神經對循環的調控是否有差異缺乏相關的文獻。
第二節 增進循環的電刺激方法
（一）電針應用於糖尿病
以糖尿病鼠的實驗顯示單次或五週電針（electric acupuncture, EA）刺 激中脘（Zhongwan , CV12）、胃脘下俞（Weiwanxiashu, EX-B3）及足三里
（Zusanli, ST36）等穴有改善運動神經的傳導速度、止痛、降低血糖及升糖 激素的作用，而β-endorphin 參與其中的調控（Zeng 等, 2002; Chang 等, 1999;
Mo 等, 1996）。Erdek＆ Staats（2003）的研究顯示：一般外科無法處置的 下肢缺血性疼痛，用植入脊神經電刺激（Spinal cord stimulation, SCS）能有
效降低休息狀況缺血性疼痛，但對於糖尿病與高血壓患者的效果不好。相 對於 EA 與 SCS 屬於侵體性的處置，易增加感染機會；TENS 將電極貼於皮 膚表面，提供生理範圍電刺激，減少感染風險，但增加電流通過組織的阻 抗。有氧運動可以增加糖尿病患血管的傳導性，但血管擴張因子的缺損及 神經病變使病患的反應比正常人減弱（Skyme-Jones 等, 2000 ; Colberg 等, 2002, 2003; Kingwell 等, 2002, 2003; Maiorana 等, 2001）；將 TENS 應用於 DM 患者心血管調控的相關文獻極少，是否運動輔以電刺激能產生加成反 應？需要進一步研究。
（二）引發心血管反應的電刺激參數
應用電針以 0.5 毫秒的波寬，5Hz 頻率，前腳有中度抽動的電流強度，
刺激心肌缺血貓的正中神經 30 分鐘後，可降低 rate pressure product（RPP）
與舒張壓，但冠狀血流速度沒有改變。電針刺激內關與足三里穴，可以降 低交感神經誘發的心肌缺血反應，以長時間低強度刺激其機制是經由第 II、
III 類型的傳入性纖維，抑制延腦吻端腹外側（rostral ventrolateral medullary，
rVLM）的心血管中樞，活化 rVLM 內的 µ 和 δ 型的鴉片受器，進而抑制交 感神經放電產生降血壓的作用（Li 等, 1998, 2004）。相反的若以高強度刺激
興奮 IV（疼痛受器）類傳入纖維，產生增強交感神經的活性及升血壓的效 果（Backer 等, 2002; Li 等, 2002）。相關的文獻以 10Hz 電針刺激，興奮第 II（肌梭）、III（肌肉內深壓覺受器）及 Aδ 群感覺神經強度，刺激未麻醉老
鼠腓神經或坐股神經 20 分鐘，可降低 50％因刺激中腦大腦導水管旁
（periaqueductal）灰質神經核誘發的升血壓反應，而這種反應可被 naloxone 阻斷，顯示β-endorphin 與 enkephalin 參與調控機制（Yao 等, 1982; Lovick 等, 1995; Li 等, 2002）。以電針刺激肌肉產生局部小動脈舒張及平均動脈壓
增加，是經由局部 NO 釋出與刺激到血管內的交感神經，產生上述的反應
（Loaiza 等, 2002）。
Lin, T.B., Fu, Chen, Lin, Y.J. ＆ Chien 等（1998）及 Liao 等（2002）的 研究以電針刺激老鼠的合谷穴，以 5 倍以上動作閾值的強度，0.05 毫秒的 波寬，發現2 Hz 的刺激頻率產生血壓上升、腸胃蠕動減緩及迷走神經興奮 性降低，此種反應保持穩定狀況直到刺激停止；20Hz 反應快速發生但在電 刺激過程逐漸的恢復到刺激前狀況。且上述的反應不受腎上腺切除影響，
但會被 Regitine 阻斷。顯示此種刺激引發血壓上升的反應兩個可能的路徑：
一為體液性的興奮腎上腺性神經，使腎上腺髓質釋出兒茶酚胺至循環中，
切除腎上腺後並未阻斷這反應；但停止電刺激就停止血壓上升的反應，顯 示體液性機制非主要作用。第二種路徑是刺激到交感性的血管收縮神經。
依據上述的實驗結果顯示：以電刺激產生循環的改變，不同的作者其使用 電刺激的參數不一樣，但原則皆以類針灸的低頻2 至 10Hz，刺激的強度與 深度皆以興奮到第 II 與 III 群神經，較可能產生調整心血管的作用。不管刺 激電極是擺在穴位上或與支配穴位的體神經，要達到肌肉收縮的程度，較
可產生局部小動脈舒張及血流改變的效果。所以穴位刺激產生循環改變，
部分的機制也有可能是透過興奮神經肌肉的路徑。有部分的研究顯示直接 穴位刺激效果較好，認為穴位有較豐富的感覺神經受器（Williams 等, 1991;
Peuker 等, 2003）；然而其他研究卻顯示刺激正中神經比合谷穴對局部血流 的反應更強（Cramp, Noble, Lowe, ＆ Walsh, 2001）。有些穴位與特定肌肉 的動作點相符，此種穴位要產生肌肉收縮所需的電刺激強度較低，例如合 谷、魚際、腕骨、瞳子髎、陽白、風池、扶突、天柱、太谿、肩井、中注、
血海等穴位。但內關與足三里穴並非肌肉的動作點，要產生肌肉收縮所需 的電刺激強度較高，甚至可能產生不適與痛覺。雖然電刺激強度足以興奮 第 II 與 III 群神經是較可能產生交感神經的反應，但可能與經由痛或不適感 覺引發的交感神經活化路徑相同。Janssen and Hopman 等（2003）研究以 3
或 30Hz，達肌肉收縮強度的經皮電刺激下肢大肌肉 5 分鐘，刺激 6 秒休息 20 秒，可以誘發股動脈血流的增加。Sherry 等（2001）以 80-100 Hz 載波，
2-5 Hz 脈波叢，250 毫秒波寬，120％可見肌肉收縮的強度，電刺激腓、脛 神經及腓腸肌 5 分鐘，可使腓腸肌內血管血流增加，血管阻力下降；低於 肌肉收縮強度的電刺激無法增加局部血流。由相關研究顯示對中風或脊髓 損傷造成肢體偏癱予功能性電刺激使偏癱肌肉收縮可以改善局部血管的傳 導性（Wang, Chen, Lan, Wong, and Lai, 2004），但電刺激及運動對糖尿病的 血管傳導性缺乏相關文獻。
（三）穴位電刺激對運動能力的影響
相關的研究顯示針刺或電刺激內關穴可以降低安靜時的心跳次數、增 加心跳變異與副交感神經的興奮性（林昭庚等, 1995; Lin 等, 1995; 侯宏志, 2002; 張明金, 2003）。針灸是否能增強運動表現？Karvelas, Hoffman, and Zeni（1996）評估單次同時針灸十個穴點 20 分鐘，每 10 分鐘轉動針 15 至 20 秒，休息 10 分鐘後做非最大運動（submaximal）測試，結果顯示最大攝 氧量、心跳、呼吸商、換氣量與控制組沒有差異。Ehrlic and Haber（1992）
的研究顯示針灸能降低心跳次數、增加心搏量，同時增加周邊血管擴張、
增加血流量、降低血壓，進而提升耐力。Chung 等（2002）以針刺老鼠兩 側足三里 20 分鐘，因 5HT 表現增加會抑制運動表現，針刺後其腦內背側縫 核 （dorsal raphe nucleus ） 的 血 清 素 （ 5-hydroxytryptamine; 5HT ） 及 trytophanhydroxylase 的表現降低，使老鼠跑步時間延長。刺激缺血性心臟
病患者之內關穴，有降低心絞痛次數與增加耐力運動的時間，對心肌缺血 後再灌流的傷害有保護性作用（田岳風、林亞平與嚴洁，2002），因針刺使 cAMP 升高，－氧化氮合成酶升高，增加 NO 合成使冠狀或小動脈產生舒張 的作用。另外熊克仁與汪桐（1998）指出內關穴區與頸部迷走神經節有部 分神經路徑是相通的，所以刺激後增加心臟迷走神經的興奮性。Loaiza 等
（2002）以 5mA，5ms，5Hz 的電針刺激老鼠的血海穴，使股內側肌收縮 30 分鐘，老鼠的平均動脈壓上升 26％，及局部動脈擴張 17％；做局部神經
阻斷後，平均動脈壓仍會上升 24％但局部動脈沒反應。若同時給予 L-NAME
（Nω-nitro-L-arginine methyl ester）則產生局部動脈收縮；上述研究結果顯 示：電針刺激經由自律神經與 NO 的釋出調節局部的血流。
針灸對疲乏度的影響由 Lin J.G. and Yang（1999）的研究顯示：針灸可 降低運動後的肌肉酸痛但對血清中肌酸激酶没顯著影響。若以耳穴按壓 5 分鐘可以降低最大運動測試中第 5 及 30 分鐘的血乳酸值（Lin J.G.等, 1995）。上述研究顯示予正常人體單次針灸刺激對運動中攝氧量、心跳沒明 顯改變，但對血壓及最大功率有影響。對心肌缺血患者穴位或正中神經刺 激可能經由體交感神經反射，調節心臟迷走神經的興奮性，降低 RPP 與舒 張壓，同時增加血管內皮細胞產生 NO 以促使血管平滑肌擴張的效果，保 持循環供需與能量應用在平衡狀態，所以雖未產生明顯的心跳及血壓改 變，最後呈現耐力增加的效果。
（四）電刺激作用的神經傳導與神經化學途徑
針刺穴位時除興奮軀體或血管的自律神經、淋巴等組織，也可能分泌 多種神經傳遞物質如 β-endorphins 和 enkaphalin 進入血液或腦中，作用於與 穴 位 神 經 或 循 環 相 應 器 官 。 各 種 傷 害 性 刺 激 能 誘 發 fos-like-immuno- reactivity（FLI）在脊髓背角 I、II、 V 層的表達。在無刺激下 c-fos 表現很 低；在只插針而未合併電刺激的動物c-fos 表現也較低；電刺激後包括中大 腦導水管周圍的灰質（periaquaductal gray, PAG）、弓狀核、橋腦藍斑、延髓
中大縫核等鎮痛相關結構的激活，也包括脊髓III-IV 層、薄束核、外側楔束 核、下橄欖核、小腦皮層、大腦運動皮質等區域 c-fos 表現增強，顯示電針 刺激可能激活了本體傳導通路（Vianna 等, 2003；Hayward 等, 2003；Lue 等, 2002）。Pickel, Chan, Kash, Rodriguez, and MacKie （2004）等發現藍斑 區富含有正腎上腺素性（Noradrenergic）神經元與血清素性（Serotonergic）
神經元分布，電針刺激使 5-HT 釋出活化了位於延腦中的縫大核下行抑制系 統，同時也抑制了藍斑核處之正腎上腺素性神經元，引起血壓下降。
綜合上述的文獻電刺激肢體產生血流增加的效應，其機制可能是經 由：增加（1）肌肉收縮（Sherry 等, 2001; Janssen 等, 2003），（2）刺激興奮
神經末梢釋放 P 物質、降鈣素相關之胜肽（calcitonin gene-related peptide；
CGRP）及局部組織釋放出血管擴張因子，作用於血管平滑肌，使之舒張，
（3）刺激軀體神經，經由肌肉中的第 II、III 及Ⅳ類型的傳入性纖維，抑制 延髓的心血管中樞，活化其內的µ和δ型的鴉片受器，進而抑制交感神經的 放電及降血壓（Li 等, 2001；2002），（4）直接刺激了支配血管內的交感神 經（Sherry 等, 2001; Loaiza 等, 2002）。如圖 2-2。將電刺激應用於 DM 心血 管調控的相關文獻極少，是否輔以電刺激能產生加成反應及其機制需進一 步的實驗證實。
Inhibit medulla CV center↓sympathetic 用痛覺,強烈收縮,波叢
電刺激
肌肉收縮 組織 軀體神經Ⅱ，
Ⅲ，fiber
刺激血管內的交感神 經
>125%可見收 縮
NO，PGI2,EDHF 血管張力因子
μ，δopiate receptor
游離神經末梢
Substance P, GRP
圖 2-2 應用電刺激增加循環之機制電刺激肢體產生血流增加的效應，其機制可能是經由 增加（1）肌肉收縮，（2）局部組織釋放出局部血管擴張因子，（3）刺激軀體神經，經 由肌肉中的第 II、III 類型的傳入性纖維，抑制延髓的心血管中樞，活化其內的µ和δ 型的鴉片受器，進而抑制交感神經的放電及降血壓，（4）直接刺激了支配血管內的交感 神經，（5）刺激興奮神經末梢釋放 P 物質、CGRP 作用於血管平滑肌，使之舒張。
第三節 中、西醫對穴位電刺激的觀點
（一）中醫對穴位的觀點
由解剖生理學的分類，人體中有血管、神經、淋巴管及內分泌系統，
能將特定的物質（如血球、養分等）運送散發全身；在傳統醫學上則把這 些功能及結構系統合併而劃分為經絡系統。健康的人，陰陽平衡，氣血充 盈，經絡擔任正常的運輸和聯繫，發揮營養補給及調整的作用。經絡遍佈 全身，是人體氣、血、津液運行的主要通道，人體所有的臟腑、器官、孔 竅以及皮毛、筋肉、骨骼等組織，就是依靠經絡的溝通和連結而成為一個 統一的整體。經絡包括經脈和絡脈兩個部分：經脈是經絡中的主幹，有如 大川一般，有一定的循行徑路，大多循行於深部。主要分為十二正經和奇
經八脈。絡脈有如許許多多的支流一樣，為大經脈布於全身的細小分支。
經脈大致可劃分為十二條主經即肺、心包、心、脾、肝、腎、大腸、三焦、
小腸、胃、膽、膀胱等。前面六條屬陰經，凡屬六臟及循行於肢體內側的 經脈為陰經，其走向是由內臟相應器官發源，向身體外圍行走分佈。後面 六條屬陽經，凡屬六腑及循行於肢體外側的經脈為陽經。十二經脈的命名 以手足、陰陽、臟腑的名稱取名，如肺經其與肺器有關係，但並非全條經 脈都代表肺部的情況，負責運送肺的能量（氣血）。因為肺經（陰經）與大 腸（陽經）是互通的，中醫學稱之為表裡關係，所以肺經有問題亦可表示 大腸經的不平衡狀況（Norris, 2001）。
（二）穴位之解剖結構及位置
同一個經絡的穴位在解剖、電生理與功能上是相連的，超過 324 個穴 點位於神經通道上。穴位與肌筋膜痛點有 70％的相似性；而肌筋膜點包括 一個或數個傷害性感覺受器與運動終板，顯示穴位可能是較敏感的區域。
單一穴位的面積由 100-400 微米至一個區塊大小不等，84.36％靠近血管，
含多種的感受器包括神經束、游離神經末梢、神經支幹、環層小體、本體 受器、微血管及巨細胞，且其皮膚電阻低大約為非穴區的 1/20 等。其中傷 害多覺型感受器（polymodal receptor；PMR）重複給予相同刺激時，普通 感受器漸漸反應變得遲鈍，但 PMR 卻變得過敏，PMR 刺激興奮神經末梢 釋放 P 物質、CGRP 等傳達物質，使血管平滑肌舒張（Kramer, Schmelz,
Birklein ＆Bickel , 2004）。同時經由Ａδ、Ｃ fiber 向中樞傳遞訊息，激活廣 泛性抑制傷害反應；再刺激相鄰神經末梢，如此可能形成外周循經感傳，
同時信息傳入中樞神經系統參與整體性功能調節。針刺除了上述神經體液 性機制外，以中醫生物電學觀點，刺激穴位可以調整經絡的電磁能量。穴 位電刺激興奮到何種組織？依據電生理的觀點，每個穴位都有肌肉、血管、
神經、淋巴管的分佈，原則上只要電流的強度夠大，達到組織興奮的閾值 都會激發組織的反應。以下例舉本研究中依據相關文獻顯示與心血管調控 有關的穴位，說明其相關解剖的定位與電刺激時可能刺激到的組織（Norris, 2001）。
內關（Neiguan；P6，圖 2-3A）：屬於手厥陰心包經穴位之一，位於腕 橫紋上 2 身寸之皮下 1-1.5 寸深，掌長肌與橈側腕屈肌腱之間，較深層有屈 指淺肌、深肌，此區由前臂正中動靜脈，深層掌側骨間動脈供應血液，由 正中神經與深層掌側骨間神經支配。表面皮節為頸椎第六節至胸椎第一 節。電刺激時依據電流強度及電極的位置，可能會刺激到正中神經、掌長 肌、橈側腕屈肌腱、屈指淺肌、深肌與其內的血管平滑肌及交感神經。
曲澤穴（Quze；PC3，圖 2-3A） : 屬於手厥陰心包經穴位之一，定位
在肘橫紋上肱二頭肌腱的尺側緣。皮下 1 至 1.5 寸。淺層布有正中靜脈，前 臂內側皮神經。深層有肱動、靜脈、尺動、靜脈及正中神經。
陰陵泉穴（Yinlingquan；SP9，圖 2-3B） : 屬於足太陰脾經，定位在
小腿內側脛骨內側髁後下方凹陷處。皮下 1 至 2 寸。淺層佈有隱神經的小 腿內側皮支，大隱靜脈與膝降動脈。深層有膝下內側動、靜脈。
血海（Xuehai, SP10） : 屬於足太陰脾經，定位屈膝在髕骨內側端上 2 身寸，股四頭內側隆起處。皮下 1 至 1.5 寸。淺層佈有股神經的前皮支，大 隱靜脈分枝。深層有股動、靜脈的肌支合股神經的肌支（圖 2-3B）。
合谷穴（Hegu, LI4）:在大指骨之間，屬於手陽明大腸經原穴。位於在 第一骨間背側肌中，深層為拇內收肌，皮下 0.5 至 0.8 寸的深度。穴位有手 背靜脈網，近側正當橈動脈穿過手臂處，其淺層佈有橈神經淺支，深層有 正中神經。
足三里（Zusanli，ST36）：屬於足陽明胃經的穴位，位於脛骨前肌與趾 長肌之間，皮下 1-1.5 寸深，由腓長外側皮神經、隱神經、腓深神經支配，
附近有脛前動靜脈。表面皮節為第五腰椎。電刺激時依據電流強度及電極 的擺位，可能會刺激到隱神經、腓深神經、脛骨前肌、趾長肌與脛前動靜 脈（Peuker ＆ Cummings, 2003）。
A B
圖2-3：相關穴位之表面解剖位置 A 曲澤與內關穴，B 血海與陰陵泉穴。
（三）西醫對穴位的觀點
針灸應用在疼痛控制機制已獲得相當多研究的支持；應用功能性核磁 共振造影顯示，以 2Hz 電針刺激合谷穴，於腦皮質邊緣區（Limbic area）、
皮質下區（subcortical area）的訊號降低，若針只到皮下並無此效果，顯示 反應主要經由肌肉而非皮膚淺層的感覺性輸入。經由針刺產生神經體液改 變，常被探討的有內生性鴉片效應、中腦內的單胺及垂體下視丘的荷爾蒙。
不過神經體液改變通常是短效的，但中樞神經傳導物質的改變能調整細胞 內訊息的傳遞，進而產生較長效的中樞神經的塑性改變。針灸對自律神經 的影響與止痛的神經傳遞物及神經路徑有相同的部分。至目前的研究結果 顯示疼痛控制機制為：1.經由疼痛門閥理論：穴位刺激經由興奮肌肉內機械 性受器或痛覺接受器（nociceptor），與痛覺競爭，關閉疼痛上傳的門。2.提 供過度刺激以止痛。3.增加止痛的神經傳遞物分泌：針刺感覺經由小的髓鞘
神經傳入脊髓，脊髓層次有enkephalin、dynorphin；傳入中腦有 enkephalin；
抑制中大縫核（nucleus raphe magnus）主要分泌 serotonin、norepinephrine；
傳入垂體下視丘分泌有 β-endorphin 等止痛神經傳遞物到腦脊髓液及循環中
（Bueno, Mamtani ＆Frishman, 2001）。綜合上述的文獻顯示：於穴位刺激 可能經由調整自律神經與 NO 的釋出，調節局部的血流。穴位刺激應用於 DM 血液動力與心跳變異調控的相關文獻極少，療效及其機制是否也經過調
整自律神經與 NO 的釋出調節局部的血流，需進一步的實驗證實。
第四節 糖尿病患之自律神經病變
（一）糖尿病之定義與神經病變
美國糖尿病協會建議診斷 DM 之標準為︰（1）有 DM 典型症狀且隨時 測得血漿葡萄糖濃度大於 200mg/dl，（2）空腹血糖大於 126 mg/dl，（3） 葡 萄糖耐受性測驗時，飯後兩小時血糖大於 200 mg/dl，符合上述任一標準達 兩次或以上者診斷為 DM。DM 治療目標仍維持為空腹血漿葡萄糖濃度
<120mg/dl 和 HbA1c<7%。HbAl c 是血紅素的 β 鏈被血漿中葡萄糖非酵素性
醣解的產物，可提供過去 3 個月平均血糖控制的訊息。維持 HbAl c濃度低 於 7%，可降低微細血管病變造成的神經病變，腎和視網膜疾患。然而飯後 2 小時血糖大於 140mg/dl，有正常的空腹血糖及 HbAl c仍有心血管病變機率
高於常人 2 倍。研究顯示飯後高血糖與心臟血管意外病變（cardiovascular accident; CVA）風險有線性關係，同時控制飯後血糖可降低 CVA 風險。流 行病學的研究顯示第 2 型 DM 人罹患心血管病變是正常人的 2~4 倍，且下 肢截肢率高達 10~15 倍 （Di Carli 等, 2003; Gerich 等, 2003）。神經病變是 DM 主要慢性併發症之一，亦為構成 DM 殘障及症狀受苦之主要原因之一，
其致病之原因與機轉在近年研究中有重要進展。盛行率可由初期之 7.5%
至 25 年後的 50%。就侵犯部位分類，則約 70%之病人屬於「感受--運動-- 自律混合型神經症」，即既有侵犯屬於糖尿病周邊神經病變（ diabetic
peripheral neuropathy; DPN ）之感覺神經與運動神經，也侵犯了自律神經系 統（ diabetic autonomic neuropathy; DAN ）。剩下的 30%之病人則屬於主 要侵犯感覺神經系統者，其中又以合併侵犯小纖維者居多。分別以缺血性 與代謝性為主之致病機轉。所引起代表性之糖尿病神經症，各為單一性神 經病變（ mononeuropathy ）以及多發性神經病變（ polyneuropathy ）。
（二）糖尿病患神經病變之檢測
評估周邊神經功能方法包括：1.電生理檢查，如感覺與運動神經傳導速 度（ nerve conduction velocity; NCV ），重複性最高，但與臨床相關性低。
2.振動感受閾（ vibration perception threshold; VPT ），代表大纖維感覺神 經，與糖尿病足部潰瘍發生率有密切關係。3.溫差試驗（ thermal
discrimination test; TDT ），測試小纖維感受神經，與痛感之神經病變有關。
4.糖尿病衛教學會推薦之 DM 門診神經病變篩檢（Neuropathy disability score;
NDS），NDS 包括檢測對（1）128Hz 震顫感覺（2）對冷熱音叉的感覺（3）
對尖銳刺覺（4）跟腱反射有無。最高 10 分，6 分以上有足部潰瘍比例上升。
皮膚的觸壓覺則用 Semmes—Weinstein monofilaments 測足部 5 個表皮分支 的感覺 11 點。本研究採用 NDS 與皮膚的觸壓覺評估做為糖尿病患簡易神 經病變篩檢。
50%以上的糖尿病患有 DAN，其發生時 5 年內的死亡率增加（ Jermendy, 2003; Tanikawa 等, 2004）。DAN 症狀包括休息時心跳增加、最大心跳較低、
調控血管神經缺損、姿位性低血壓等，所以 DAN 是除了能量代謝外使患者 的運動不耐的因子。研究顯示 DM 病人站立或休息時，交感神經的張力比 副交感強，且 24 小時的總功率比常人低，其副交感神經的張力也比常人低
（Rana 等, 2003; Carnethen 等, 2003; Melo 等, 2003; Tanikawa 等, 2004）。交 感神經系統參與動脈粥狀硬化的過程，其經由血小板活化啟動血小板驅動 的生長因子，造成血管壁機械性傷害而增加血壓和血流。交感神經也控制 冠狀動脈張力，當動脈內皮細胞受傷時，交感張力上升使冠狀動脈收縮，
心肌耗氧需求增加，發生心肌缺血，啟動數種神經荷爾蒙，如:循環中腎素- 張力素系統上升，形成一個惡性循環（Carnethon 等, 2003; Zvan 等, 2003）。
經由心跳、血壓變異分析可以知道一天當中，自主神經對心血管的調控
（Singh 等, 2003）。DM 患者其 baroreceptor 敏感性改變，使心臟對血壓的
變化，缺乏良好的神經反射調節，所以運動強度的訂定須參考受試者的自 覺疲乏指數（Colberg 等, 2003; Loimaala 等, 2003）。心跳因為受迷走神經控
制，深吸氣時會加速心跳、吐氣時會減緩心跳，所以本研究自主神經病變 的篩檢主要是利用深呼吸時心跳變化作為篩檢標準（Ravits, 1997）。
第五節 糖尿病患之血管內皮功能缺損
（一）血管內皮功能
內皮細胞在調控血壓的恆定上扮演著一個重要的角色，它不僅是血液 和周圍組織間的一個屏障，也分泌各種調節血管張力因子來維持血壓的恆
定。內皮細胞所分泌的舒張因子包括內皮細胞衍生性舒張因子
（endothelium-derived relaxation factor; EDRF），此因子已被確定為內皮細胞 衍生性一氧化氮（endothelium-derived nitric oxide; EDNO），其他內皮細胞 舒張因子尚有內皮細胞衍生性過極化因子（endothelium-derived
hyperpolarizing factor; EDHF）、前列環素（prostacyclin; PGI2）等，而內皮 細胞衍生性收縮因子（endothelium-derived contracting factors; EDCFs）則包 括內皮素（endothelin; ET）、凝血素 A2（thromboxane A2）、前列素H2
（prostaglandin H2; PGH2）等（Guerci, Kearney-Schwartz, Bohme, Zannad, ＆ Drouin, 2001a）。
EDNO 的分泌可經由受體依存型協同劑（receptor-dependent agonists）
的刺激而產生，是主要的內生性血管放鬆因子，可拮抗由交感神經系統及 腎素-血管加壓素系統（renin-angiotensin system）所引起的血管收縮反應。
內生性受體依存型協同劑包括了凝血（thrombin）、5’-雙磷酸根
（5’-diphosphate）、舒緩激肽（bradykinin）、組織胺（histamine）、P 物質及 蕈毒鹼協同劑（muscarinic agonists）等物質。當內皮細胞接受這些協同劑 刺激後，則會促進內皮細胞一氧化氮合成（endothelial constitutive NO synthase; ecNOS），本身是一個鈣離子-攜鈣素複合體依存型酵素
（Ca2+-calmodulin-dependent enzyme），當內皮細胞接受協同劑刺激後，會 使得內皮細胞細胞內鈣離子濃度（endothelial cell intracellular calcium;
EC[Ca2+]i）增加而和攜鈣素結合，因此形成了鈣離子-攜鈣素複合體
（Ca2+-calmodulin complex），此複合體會和 ecNOS 結合使其活化進而產生 NO。一般狀態下，內皮細胞內之鈣離子濃度低時，ecNOS 是處於不活化的 狀態，而此時的ecNOS 會與細胞膜上 caveolae 中的一種特殊蛋白質 caveolin 結合在一起。當內皮細胞接受刺激而使細胞內鈣離子濃度上升時，此鈣離 子的和攜鈣素子會和攜鈣素形成複合體而和 caveolin 競爭在 ecNOS 的結合 位，因而使得 ecNOS 從細胞膜上轉移至細胞質內，而得以將細胞內精胺酸 轉化成 NO。當細胞內的鈣離子降低時，則會導致攜鈣素離開在 ecNOS 的 結合位置，因此 ecNOS 又再度回到細胞膜上。在整個過程中尚需要一些輔 因子的參與，這些輔因子包括了菸鹼醯胺腺嘌呤核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide; NADPH），5.6.7.8-四氫生物蝶呤
（5.6.7.8-tetrahydro-biopterin; BH4），黃素單核苷酸及黃素腺嘌呤二核苷酸
（flavin adenine mononucleotides/flavin adenine dinucleotides; FMN/FAD）。內
皮細胞所產生的 EDNO 具有親脂性（lipophilic），因此可直接並迅速地擴散 至血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell）內，透過和血管平滑肌細 胞內的可溶性鳥嘌呤環化（soluble guanylyl cyclase）結合將鳥糞嘌呤核苷三 磷酸（guanosine triphosphate, GTP）轉化成環化鳥糞嘌呤核苷單磷酸（cyclic guanosine monophosphate; cGMP）而使得血管平滑肌細胞放鬆，因而維持血 管的基本張力。此外，EDNO 尚有其他幾個重要的影響如下；抑制血小板
的黏著（adhesion）、活化（activation）、分泌作用（secretion）、凝集（aggregation）
及促進血小板的去凝集作用、抑制白血球黏著至內皮細胞、抑制血管平滑 肌細胞之移行及增生等（Guerci 等, 2001a）。
內皮細胞製造的另一種血管平滑肌細胞放鬆因子稱為 EDHF。當協同劑 刺激內皮細胞時，會使得內皮 EDHF 釋放出來，隨後擴散至血管平滑肌細 胞而導致細胞膜短暫性的過極化（hyperpolarization）。而過極化的發生是 EDHF 透過促進血管平滑肌腺嘌呤核苷三磷酸敏感性鉀離子通道（ATP sensitive potassium channels）及鈉鉀離子幫浦（sodium-potassium ATPase）
之活化而產生的，最後會導致電壓依存性鈣離子通道（voltage-dependent Ca2+ channels）的關閉，因此降低了血管平滑肌細胞內的鈣離子濃度，隨後 導致血管放鬆。至目前為止，EDHF 是何種物質及如何產生的尚不清楚，多
數研究指出，由細胞色素 P-450 環氧（cytochrome P-450 epoxygenase pathway）代謝花生四烯酸（arachidonic acid; AA）產生的環氧二十碳酸
（epoxyeicosatrienoic acids; EETs），最可能是 EDHF，但它在生理、病理上 的角色釐清尚須進一步的研究。
PGI2為最先被確認由內皮細胞所衍生出來的血管平滑肌放鬆因子，
PGI2的產生通常是局部性的，當 PGI2產生後會導致血管平滑肌細胞放鬆，
也因此改變了區域性的血流。PGI2的產生乃是內皮細胞接受刺激後活化了 環氧化（cyclooxygenase; COX）而以 AA 作為受質代謝而來的，隨後 PGI2
會和血管平滑肌細胞的 PGI2接受器（IP receptors）結合，因而活化了 G 蛋 白（G protein）進而活化了腺嘌呤環化（adenylate cyclase），而使得腺嘌呤 核苷三磷酸（adenosine triphosphate; ATP）轉化成環化腺嘌呤核苷單磷酸
（cyclic adenosine monophosphate; cAMP），因而導致血管平滑肌細胞放鬆。
除了造成血管平滑肌細胞放鬆外，PGI2也可有效的抑制血小板凝集，因此，
在血管平滑肌細胞及血小板上皆有 PGI2的接受器。然而，在許多血管中發 現 PGI2對於血管內皮依存性放鬆反應（endothelial- dependent relaxations）
的貢獻是很少的（Guerci 等, 2001a）。上述之內皮細胞依存性舒張反應機制
如圖 2-4。DM 病患其血管床過度充血，與 NO、PGI2 與 EDHF 三種血管舒 張因子參與血管調控之角色與比重可能不同於常人。
R
Ca
Smooth muscle cell
Agonists
Endothelial cell
Soluble Guanylate cyclase
Relaxation Adenylate
cyclase
cGMP GTP hyperpolarization ATP cAMP
Ca2+
K+ K+ Cyclo-
oxygenase
PGl2 NO EDHF
PGl2 NO EDHF
NOS Calmodulin
L-Arg Ca2+
Ca2±
Ca2+
AA SR
Ca2+
AA
+ P-450?
圖2-4 內皮細胞對血管調控的機制：PGI2為最先被確認由內皮細胞所衍生出來的血管平 滑肌放鬆因子，PGI2的產生通常是局部性的，當PGI2產生後會導致血管平滑肌細胞放 鬆，也因此改變了區域性的血流。PGI2的產生乃是內皮細胞接受刺激後活化了環氧化
（cyclooxygenase; COX）而以 AA 作為受質代謝而來的，隨後 PGI2會和血管平滑肌細 胞的PGI2接受器（IP receptors）結合，因而活化了 G 蛋白（G protein）進而活化了腺嘌 呤環化（adenylate cyclase），而使得腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate; ATP）轉
化成環化腺嘌呤核苷單磷酸（cyclic adenosine monophosphate; cAMP），因而導致血管平 滑肌細胞放鬆。
（二）NO 與運動誘發之充血
NO 是一種內生性的自由基，為較小的生氣活性分子，可自由穿過細胞 膜，作用於細胞內的靶分子。NO 在生物體內的主要反應包括 NO（1）與蛋
白質輔基裡的金屬離子，特別是血紅蛋白裡的鐵形成亞硝酸化合物；（2）
與超氧陰離子（O2-）反應生成過氧亞硝酸根（ONOO-）；（3）與蛋白質或 肽裡的硫醇基反應生成 S-亞硝酸化合物。NO 生成有一氧化氮合成酶（NOS）
及 L-精胺酸轉運兩關鍵，NOS 將 L-精胺酸氧化產生 NO 及 citrulline。目前 已經確定的 NOS 亞型有 3 種，分別稱為神經元型 NOS（neuronal NOS;
nNOS），誘導型NOS（inducible NOS; iNOS），和內皮型NOS（endothelial NOS;
eNOS），nNOS 和 eNOS 在細胞處于生理狀態下即有表現，又合稱為結構型 NOS（constitutive NOS; cNOS），而iNOS 初始認為其在生理狀態下不表現，
但可被細胞因子如腫瘤壞死因子、干擾素 G 及缺血等誘導激活，iNOS 持續 產生大量的 NO，具有細胞毒性和細胞保護的雙重效果。大量生成 NO 則不 僅可激活鳥酸環化酶，還可產生抑制粒線體呼吸以及降低鐵硫蛋白的活 性；與超氧陰離子相互作用，產生過氧化亞硝酸基因，還可擴散到鄰近組 織，從而使 NO 成為毒性致病因素（圖 2-5）。NOS 參與數種心血管調控，
冠狀動脈擴張也是 NO 依賴性的副交感刺激的效果。血管中的 NO 不只是血 管擴張劑，也能保護管壁免於巨噬細胞的黏著與聚集，降低VSMC 的生長，
降低血小板附著於內皮細胞。血小板內結構型NOS 依賴鈣離子及鈣離子調 節蛋白，在血小板內產生 NO，增加 cGMP，從而抑制血小板的激活及聚集，
減少顆粒及活性物質的釋放，包括5-羥色胺、β 血栓球蛋白及血小板因子 4，
使血小板膜表面 P 選擇素( p-selectin)及醣蛋白 IIb/IIIa 受體與纖維蛋白結合 減少，降低巨噬細胞附著於內皮細胞等作用，在動脈粥狀硬化的病生理機 制中扮演重要的角色（Williams, I.L., Wheatcroft, Shah, ＆ Kearney, 2002）。
SOD
INSULIN PI3-KINASE PKB/AKT
GTPCH-1
GTP BH4
PEROXYNITRETE INACTIVATED NO
AGONIST [Ca+]
L-ARGININE L-ARGININE L-CITRULLINE +NO eNOS
SUPEROXIDE H2O+O2 CATALASE
H2O2
ADMA NAD(P)H
OXIDASE
XANTHINE OXIDASE
Ə SOD
INSULIN PI3-KINASE PKB/AKT
GTPCH-1
GTP BH4
PEROXYNITRETE INACTIVATED NO
AGONIST [Ca+]
L-ARGININE L-ARGININE L-CITRULLINE +NO eNOS
SUPEROXIDE H2O+O2 CATALASE
H2O2 H2O+O2 CATALASE
H2O2
ADMA NAD(P)H
OXIDASE
XANTHINE OXIDASE Ə
圖2-5 NO 的生物活性：NO 由精胺酸經由 eNOS 的作用產生，其含量會受到 L-arginine 的量、特定細胞膜上的胺基酸轉運器、輔助因子例如 BH4
（tetrahydrobiopterin, BH4），NADH 等的影響。BH4由GTP 經 GTP CH-1 的作用路 徑形成。不對稱的dimethyl arginine（ADMA）會與 L-arginine 競爭 eNOS。內皮細 胞內的一氧化氮酶（eNOS）其活性會被以下四種方式活化（1）鈣離子依賴路徑（2）
胰島素路徑（3）血流造成的剪力路徑（4）非 Ca++依賴性路徑活化。氧化物也會與 ＮＯ結合，使其不活化和產生過氧化硝基（peroxynitrite）游離基。糖尿病患上述的 四種eNOS 活化路徑都有相當程度的缺損。
運動誘發 NO 增加充血性反應可能的機制:1、神經肌肉接合處的 Ach
擴散到血管內膜，活化蕈毒鹼素受器，促進 NO 釋出。2、肌肉產生的代謝 物誘發微血管擴張，造成微血管與阻力型動脈間的壓力梯度，此壓力梯度 形成剪力，使管壁釋出 NO。3、中樞和肌原性增加交感神經的活性，使阻 力型動脈內皮釋出 NO，NO 抑制α2 adrenoreceptor 媒介的平滑肌收縮。4、
肌肉收縮誘發胞內鈣濃度上升，使骨骼肌合成NO，其擴散進入阻力型動脈 的平滑肌中使血管擴張（Kingwell, 2000），如圖 2-6。
NO NO
- ve NA - ve
3
內皮細胞 Endothelium
P1 2b
交感神經末梢
NO NO
- ve NA - ve
3
內皮細胞 Endothelium
P1 2b
交感神經末
P2
NO 2a NO
nNOS μ
NO
eNOS 1
ACH 4
P2
NO 2a NO
nNOS μ
NO
eNOS 1
ACH 4
神經肌肉接合處
圖2-6：運動誘發充血性反應 NO 的角色:1、神經肌肉接合處的 Ach 擴散到血管內膜，
活化蕈毒鹼素受器，促近NO 釋出。2、肌肉產生的代謝物誘發微血管擴張，造成微血 管與阻力型動脈間的壓力梯度，此壓力梯度形成剪力，使管壁釋出NO。3、中樞和肌原 性增加交感神經的活性，使阻力型動脈內皮釋出NO，NO 抑制α2 adrenoreceptor 媒介 的平滑肌收縮。4、肌肉收縮誘發胞內鈣濃度上升，使骨骼肌合成 NO，其擴散進入阻力 型動脈的平滑肌中使血管擴張。
（三）β-endorphin 與糖尿病
β-endorphin，乃體內形成的一種神經傳導物質，主要是由腦垂體產生，
而其他器官也會分泌內生性嗎啡；例如：腎上腺也是血中β-endorphin 的主 要來源之一。β-endorphin 的化學結構與麻藥的嗎啡相似，故稱為「腦內嗎 啡」。其前趨物質為prepro-opiomelanocortin（POMC），主要由三十一個胺 基酸所組成的多胜肽。在疼痛、運動和其他形式壓力下會產生出來，可媒 介許多生理功能，例如：具有舒解疼痛的作用、能控制人體對壓力的反應、
調節腸壁的收縮、促進舒暢愉快的感覺及控制情緒，並具有調節腦下垂體 釋放成長及生殖荷爾蒙的功能，對人體健康有很多助益。當從事跑步、游 泳、騎腳踏車或其他劇烈的耐力運動時，腦垂體會釋放β-endorphin，而且
會覺得全身舒暢愉快。嗎啡受體除了廣泛分部於腦部外，亦可存在於周邊 組織, β-endorphin 主要藉由活化嗎啡µ型受體，來產生各項生理作用(Akil, Young, Walker, ＆Watson., 1986)。有文獻指出，針刺大白鼠增加β-endorphin 分泌，而β-endorphin 可活化位於胰臟β細胞的嗎啡µ型受體，促進胰島素及 昇糖素（glucagons）的分泌（Chung 等, 1995; Cheng 等, 2002；Chang 等, 2005）。β-endorphin 的作用除降血糖，另外在前面文獻查證引發心血管反應 的電刺激參數章節中說明：動物實驗顯示電刺激產生降壓的反應
β-endorphin 與 enkephalin 有參與調控機制（Yao 等, 1982; Lovick 等, 1995; Li 等, 2002）。
（四）糖尿病患血管功能缺損之機制
糖尿病患其高血糖、高血脂氧化傷害會造成內皮細胞功能性損傷，
因此使得血管張力不正常。例如氧化低密度脂蛋白會使血管內皮細胞的通 透度及完整性產生改變，讓原本負責調控物質進出的細胞邊緣黏著蛋白 VE-cadherin 因氧化壓力的刺激造成內皮細胞骨骼收縮（F-action or stress fibers contraction），驅使細胞間隙變大，更容易誘發白血球攢入血管內皮細
胞。血管內皮細胞長期暴露在 ox-LDL 刺激下，血管內皮細胞的細胞膜成分 除了有明顯的脂質堆積外 （lipid deposition），細胞膜的流動性也明顯下降，
因此細胞膜表面接受器（receptor）的功能與溶質的運送都會受到影響，進 而讓細胞下層的基質裸露（exposure of subendothelial matrix），細胞形狀改 變，影響血管的完整性（Guerci 等, 2001）。同時在高血脂因血管內壁呈現 湍流狀況，使血小板膜受損，進而激活血小板使其聚集，增加血小板膜表 面 P 選擇素及醣蛋白 IIb/IIIa 受體表現增加，容易發生血栓併發症。如圖 2-6 說明高血糖增加心臟血管疾病的機制：因為組織浸潤在高血糖的環境下，
促使 DAG 和 PKC 的濃度增加，所以提高 B 生長因子、第四型膠原、血管 內皮生長因子、內皮素-1 （endothelin-1; ET-1）、caldesmon、A2磷脂酶、
E2磷脂酶、胞內附著分子和前列腺素E2等的形成。上述的因子造成動脈基 底膜厚度增加、胞外基質形成、血管增生、胞膜通透度增加、平滑肌細胞 增生、增加發炎性細胞附著和降低纖維的溶解，最後形成動脈粥狀硬化而 增加心血管疾患形成（Di Carli 等, 2003; Gerich, 2003），如圖 2-7。
高血糖(hyperglycemia)
Polyo1-己糖胺路徑
↑PKC/DAG
↓NO，↑基質性蛋白，
↑生長因子，↑PAH，↑ET-1
細胞增生，凝集，
↓纖維溶解，↑基質形成
↓血管擴張，↑通透性
增加動脈粥狀硬化風險 糖化作用
glycation
自由基(free radical)
圖2-7 高血糖增加心血管疾病之機制
多數的研究皆指出，第 2 型糖尿病患其由乙醯膽鹼誘發的內皮依賴性 的血管擴張反應下降，且其損傷與高血糖有正相關 （Kawano 等, 1999;
Guerci 等, 2001; Singleton 等, 2003; Kingwell 等, 2003; Skyme-Jones 等, 2003）。運動與注入內皮依賴性的血管擴張劑 acetylcholine，皆可以增加糖 尿病患下肢血流（Kingwell 等, 2003）。而部份的研究顯示第 1 型 DM 患者
其運動過度充血反應，與局部組織 NO 濃度無顯著相關，可能是經由 Prostanoids 因子產生血管擴張反應（Skyme-Jones 等, 2000; Peredo, 2001;
Colberg 等, 2003）。綜合上述的研究顯示：第2 型 DM 患者做腳踏車運動時，
其局部血管擴張與血流增加反應比正常人減弱，且此種反應與血糖值呈負 相關。相關的研究顯示穴位電刺激增加 NO 及調整高級自律神經活性；所 以本研究依據血糖控制之水準分組，探討運動與電刺激對循環及血漿中 NO 的影響，以進一步了解穴位電刺激應用於改善 DM 患者循環功能的效果。
