細胞色素 P450

細胞色素P450 是由許多單氧酶 (monooxygenase) 組成之酵素 superfamily，當 氨基酸序列相似度大於40%時分為同一 family (如 CYP1)，大於 55%時則分為同一 subfamily (如 CYP1A)。目前在人類基因中已發現 18 個以上的 CYP family，合計超 過57 種 CYP 酵素 (Nebert and Russell, 2002)。不同 CYP 酵素對基質具有不同選擇 性，分別在生物體中參與不同生理機制，如人體中CYP11, CYP17 及 CYP19 參與 性賀爾蒙生合成、CYP24 代謝維生素 D 並調節相關的生理反應等，而體內內生之 atRA 濃度則由 CYP26 代謝調控 (Lewis, 2004; Nebert and Russell, 2002; Sakaki et al., 2005; Thatcher and Isoherranen, 2009)。

此外，CYPs 也是第一階段代謝 (phase I metabolism) 中重要的氧化酵素，可 藉由氧化作用代謝外來物質，產生親水性較高之代謝產物，或產生高反應性代謝 產 物 以 利 第 二 階 段 代 謝 (phase II metabolism)，進而促進代謝產物排出體外 (Honkakoski and Negishi, 2000)。但在代謝過程中也可能會活化 (bioactivation) 外

來物質的毒性，或是影響藥物及外來物質在生物體內的相互作用，故瞭解CYP 之

作用機制為毒理研究中重要的議題。

人體中主要進行第一階段代謝的CYP 酵素包括了 CYP1, CYP2 及 CYP3，分 別 可 代 謝 不 同 的 外 來 物 質 (Lewis, 2003) 。 其 中 CYP1A 可 代 謝 多 環 芳 香 烴 (polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs)、異環芳香胺 (heterocyclic aromatic amines) 等物質 (Monostory et al., 1996; Smolowitz et al., 1992)。當這些物質進入人體後，會 與核受體 (nuclear receptor) aryl hydrocarbon receptor (AhR) 結合，調控 CYP1A 基 因及蛋白表現，進而氧化代謝外來物質 (Tompkins and Wallace, 2007)。然而在許多 PAH 的代謝中，由 CYP1A 氧化產生的高反應性代謝產物會和 DNA 作用，並進而 造成致癌性，此現象即為CYP1A 對 PAH 致癌性之生物活化 (Ma and Lu, 2007)。

在目前使用的人類用藥中，CYP2C 可代謝的種類僅次於 CYP3A，而 CYP2B

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表現量雖較少，但也參與活化古柯鹼 (cocaine) 的肝毒性及黃麴毒素 (aflatoxins) 的致肝腫瘤性等機制 (Boelsterli et al., 1992; Guengerich, 2003; Robertson et al., 1983)。CYP2B 及 CYP2C 在人類及許多哺乳動物中主要由核受體 constitutive androstane receptor (CAR) 調控誘發，但目前在魚類中仍未發現 CAR, CYP2B 及 CYP2C 的存在 (Tompkins and Wallace, 2007)。

CYP3A 為人類肝臟中表現量最大的 CYP 酵素，可代謝的藥品種類也最多 (Williams et al., 2004)。文獻指出，CYP3A 主要由核受體 pregnane X receptor (PXR) 調控誘發，但因PXR 與 CAR 之功能有部分重疊，故也可經由 CAR 途徑誘發 CYP3A 表現 (Nannelli et al., 2008; Tompkins and Wallace, 2007)。由於 CYP3A 參與多種藥

物代謝，因此 CYP3A 活性會影響藥物及環境毒物在生物體中之相互作用，如

CYP3A 活性被抑制時可能會導致其他藥物或環境毒物累積而產生毒性，CYP3A 活 性被誘導時則可能會引起活化黃麴毒素B1的基因毒性及troglitazone (糖尿病用藥) 的肝毒性等現象 (Kassahun et al., 2001)。目前在水生生物中已發現多種 CYP3A 形 式 (isoform)，如在青鱂魚中即有 CYP3A38 及 CYP3A40 兩種形式，雖然現今對於

水生生物中不同形式的CYP3A 酵素可代謝基質種類的瞭解相當有限，但已有研究

指出不同物質對不同形式CYP3A 的誘發效果不盡相同，因此不同形式 CYP3A 對 不同內生及外來物質可能具有不同之代謝能力 (Kashiwada et al., 2007; Yamauchi et al., 2008)。

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瞭解外來物質如何影響CYP 的表現及活性在毒理研究中具有重大的意義。

雖然目前並無文獻探討三泰芬及邁克尼對魚類CYP 表現及活性的影響，但已 有許多研究證實撲克拉 (prochloraz)、克康那唑等康唑類殺真菌劑會干擾青鱂魚、

虹鱒等魚類中CYP 的表現情形 (Hasselberg et al., 2008; Zhang et al., 2008a)，顯示

康唑類殺真菌劑具有影響水生生物CYP 表現的可能性，以及相關研究的急切與必

要性。

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運作 (Blomhoff and Blomhoff, 2006)。Theodosiou 等學者回顧並發表了維生素 A 於

人體內之轉化、運作及代謝機制，動物在攝入維生素 A 前驅物或酯質型態維生素

A 後，經由一連串的代謝反應，最後由 aldehyde dehydrogenases 1a (ALDH1A) 酵 素生成具有生理活性的atRA 或 9-cis retinoic acid (9-cis RA)，而 atRA 和 9-cis RA 在與核受體retinoic acid receptor (RAR) 和 retinoid X receptor (RXR) 結合後，可調 控相關基因表現 (Theodosiou et al., 2010)，並藉由不同濃度的 atRA 調控胚胎發育、