Robert Burns Woodward 被公認為有機合成之父，曾經作過許多傑出的有機合成，
例如葉綠素、維生素B12 和番木鱉鹼等等。其它的例子包括 K. C. Nicolaou 和 P. A.
Wender 在紫杉醇 1（Taxol）合成上的研究[2]（式一）。
式一、紫杉醇全合成路線
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1-2 有機催化
有機催化（Organocatalysis）是指以只含碳、氫、硫和其他非金屬元素的小分 子，「催化」化學反應。有機小分子催化成為有機合成熱門的領域之一。此不包括 金屬有機分子（Metal-Mediated Organic Molecules）的催化方法，與金屬催化反應 相輔相成。在許多情況下，這些小化合物產生極高的鏡像選擇性，優點顯著：反應 操作簡單，容易進行、便宜、比酶或其他生物有機催化劑更實用。有機催化與現有
方法 [5]。
有機催化分為以下不同催化形式：
1. 非共價催化：藉由催化劑的親核/親電性來活化反應，手性催化劑在反應中不消 耗，與路易斯酸/鹼（Lewis Acid/ Base）活化有很多共同點。
2. 共價催化：催化劑與反應物形成中間體而消耗，最後在反應循環中再生。
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對掌異構物有相同的物理與化學性質，例如，酒石酸（Tartaric Acid）的三個 立體異構物中，有兩個互為對掌異構物，這兩個異構物具有相同的熔點、密度與溶 解度（圖二）。
圖二、酒石酸的三個立體異構物
文獻上，很早即有不對稱有機催化的報導，20 世紀 70 年代發現的 Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert 反應，此反應是利用脯氨酸 3 與化合物 2 環外的酮基，
形成烯胺（Enamine）分子並進行分子內的羥醛反應（Aldol Reaction），生成具有 雙環酮醇結構的產物4，得到極好的產率（100 %）及鏡像超越值（Enantiomeric Excess）（93.4 % ee）[6]。（式二）。
式二、Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert 反應
2000 年，List 教授等利用脯氨酸（L-proline）3 催化丙酮（Acetone）5 與對硝 基苯甲醛（p-nitrobenzaldehyde）6，進行羥醛反應，生成化合物 7，得到了 68 ％ 的產率及76％ 的鏡像超越值 [7]（式三）。
式三、脯氨酸催化的直接不對稱羥醛反應
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List 教授於 2007 年發表期刊回顧中，統計自 2000 年以來，在文獻上標題或摘 要中使用“有機催化”一詞的出版物數量（圖三）。有機催化的發展非常迅速。但該 領域絕對不應該被視為“成熟”，甚至應該被視為“青少年”。相關領域尚待開發，新 概念必將更可促使領域的發展領域，有許多有機催化反應被使用在製藥和化學工業 中[8]。
圖三、自2000 年以來，在標題或摘要中使用“有機催化”一詞的出版論文數量
1-2-2 有機非共價催化
常見的有機非共價催化催化，是藉由氫鍵作用力活化起始物分子。質子酸或路 易斯酸對羰基與亞胺（Imine）的選擇性活化。羰基與亞胺作為氫鍵受體，質子酸 或路易斯酸做為氫鍵給體，降低了氧或氮的電子密度，使親核試劑更容易進行加成 反應。硬度小的路易斯酸，例如：在氫鍵受體的活化方面特別有效。而質子是最好 的例子之一[9]（圖四）。
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圖四、路易斯酸活化羰基示意圖
Göbel 團隊在 2000 年報導了氫鍵誘導的對應選擇性狄-阿反應（Diels-Alder Reaction）[10]。他們使用軸向手性脒離子（Amidine）8，由脒離子產生氫鍵吸引雙 酮化合物9，降低其雙鍵電子密度，誘導化合物 10 的二烯與 9 進行具有鏡像選擇 性的狄-阿反應，得到 20-89 %產率及 39-43% ee（式四）。
式四、手性脒離子誘導狄-阿反應
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1-2-3 有機共價催化
有機共價催化是催化過程中，與反應物形成共價鍵，藉此活化反應。常見的有 機共價催化劑為二級胺，其氮上具有親核性的孤電子對，加成至反應物羰基
（Carbonyl Group）的碳，脫水後得到亞胺離子（Iminium Ion）的中間體，LUMO
（Lowest Unoccupied Molecular Orbital）的能階較原本的反應物低，使親電性上 升，更容易與親核試劑反應，為亞胺離子催化。若化合物在被去質子化，電子共振 回到氮原子上，形成烯胺中間體，則提高了HOMO（Highest Occupied Molecular Orbital）能階，造成中間體能量更高，提升親核性，為烯胺催化[11]（圖五）。
圖五、亞胺離子、烯胺催化過程
2000 年，McMillian 教授使用二級胺作為催化劑，先和丙烯醛，形成亞胺離子 中間體，被活化的親二烯（Dienophile）類在和二烯（Diene）類：1,3-環戊二烯
（1,3-cyclopentadiene）進行了狄-阿反應，此過程為亞胺離子催化[12]（式五） 。
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式五、二級胺進行亞胺離子催化狄-阿反應
掌性二級胺催化被應用在多種α-官能基上的醛類，形成各種類型的鍵結。2005 年Jørgensen 教授[13]和Hayashi 教授[14]以含有三甲基矽醚官能基的脯胺酸12 進行催 化（圖五），得到產物13-18。在多項案例中。因為苯環及三甲基矽醚產生的巨大立 障[11]（圖五下），可藉此產生更好的不對稱選擇性，得到優異的產率與鏡像超越 值。
圖五、三甲基矽醚官能基的脯胺酸催化案例
10 種不同的模式：（1） Domino Reactiom、（2） Cascade reaction、（3）Tandem Reaction。
1-3-1 Domino Reaction
Domino Reaction 可以被定義為：在同樣反應條件下，反應至少生成兩個以上 的鍵結（尤其是碳碳鍵），下一個反應鍵結，受上一個鍵結出的官能基影響，反應 過程中不可添加反應試劑、添加劑或催化劑。Domino Reaction 稱為骨牌反應，該 名稱是從遊戲名稱中來的。Tietze 教授在 1996 年發表的文獻回顧中，就以此遊戲 比喻此種反應：其中一個玩家將多個骨牌（鍵結）拼成一排，所有骨牌所待的環境
（反應條件）一致，如果一個人推倒第一個骨牌（反應開始），在骨牌接續著被推 倒（上個鍵結影響下個鍵結生成）的過程中 [15]。
1982 年，Tietze 教授於利用一鍋法，香茅醛（Citronellal）19 與 5-戊基-1,3-環 己二酮（5-pentyl-1,3-cyclohexanedione）20 的混合物，在 EDDA
（Ethylenediaminediacetic Acid）作用下。形成亞烷基-1,3-二羰基（Alkylene-1,3-dicarbonyl）中間體，接著進行環加成，再經由芳香化（Aromatization），合成具光 學活性的六氫大麻酚（Hexahydrocannabinol）21，得到 70 %的產率[16]（式六）。
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式六、利用domino reaction 合成出六氫大麻酚
1-3-2 Cascade Reaction
文獻中，Domino Reaction 和 Cascade Reaction 常常被混用，皆是反應條件不改 變，反應之後不可添加試劑，不必分離中間產物。2012 年，Pelllissier 教授對 Cascade Reaction 提出定義：催化劑參與連鎖反應中的每一步活化，影響每一步的 反應[17]。
2010 年，Wang 教授利用利用二級胺催化劑 22 與炔醛化合物 23 反應，形成亞 胺離子-重烯胺的 Cascade Reaction，與化合物 24 進行多步的麥可加成反應
（Michael Addition），成功建構出多取代的苯并哌喃（Chromene）25，並有良好的 產率（92-97%）以及鏡像超越值（98-99% ee）[18]（式七）。
式七、亞胺離子-重烯胺的 cascade reaction 建構苯并哌喃
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1-3-3 Tandem Reaction
1996 年，Denmark 教授發表的文獻回顧中將 Domino Reaction 的定義擴大，將
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1977 年，Danishefsky 教授發表的一篇全合成中，由二烯酮酯（Dienone
Ester）衍生物 26 為起始物，經由 17 步合成步驟，得到天然物化合物 Vernolepin 27 和Vernomenin 28。
化合物26 就是以兩步狄-阿反應得到。第一步為丙炔酸甲酯（Methyl
Propiolate）29 與丁二烯（Butadiene）30 進行狄-阿反應，形成中間體 31，在加入 2-三甲基矽醚基丁二烯（2-trimethylsilyl butadiene）32，再進行一次狄-阿反應，合 成化合物26（式九） [20]。
式九、利用兩步狄-阿反應合成環己烯酮衍生物
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1-4 Michael Addition
麥可加成，也稱為共軛加成，是將碳負離子或親核試劑，加成到α,β-不飽和羰 基化合物上。是溫和形成C-C 鍵的最有用方法之一[21]。一般機制中，親核試劑
（Michael Donnor）上的 R1和R2 取代基是吸電子基團，例如醯基（Acyl Group）
和氰基（Cyano Group），使亞甲基氫酸性提高，與鹼反應形成碳負離子。烯烴上的 R3取代基（Michael Accepter）的系統可以提供電子共軛，通常是使用酮基使之形 成烯酮，也有些例子是利用是硝基（Nitro Group）或苯磺醯基（Phenylsulfonyl Group）（式十）。
式十、麥可加成反應機制
1884 年，Conrad 和 Kuthzeit 教授發表的 二溴丙酸乙酯（Ethyl
2,3-dibromopropionate）33 與丙二酸二乙酯鈉 34（Diethyl Sodiomalonate）形成環丙烷
（Cyclopropane）衍生物 35 的反應[22]（式十一）。
式十一、2,3-二溴丙酸乙酯與丙二酸二乙酯鈉反應式
Michael 使用 2-溴丙烯酸乙酯（2-bromacrylic Acid Ethylester）36 代替 33，得 到同樣的產物35（式十二），該反應只能通過對丙烯酸的雙鍵，進行加成反應[21]。
式十二、2-溴丙烯酸乙酯丙酸酯得到相同環丙烷衍生物
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然後，通過使丙二酸二乙酯（Diethyl Malonate）37 與肉桂酸乙酯（Ethyl Ester Cinnamic Acid）38 反應，形成麥可加成物 39，證實了由雙鍵進行加成反應的這一 個過程（式十三）。
式十三、第一個麥可加成反應式
1-4-1 氫鍵催化模式
常見的有機非共價催化催化，是藉由氫鍵作用力活化起始物分子[9]。2010 年，
S. Luo 和 J. P. Cheng 教授利用簡單的烷基硫脲 40a、40b、40c 催化 3-甲基吲哚（3-methylindole）41 與 β-硝苯乙烯（β-nitrostyrene）42，進行麥可加成反應。合成多 個具有兩個相鄰的四級、三級碳掌性中心的3,3'-取代的吲哚衍生物 43，產率高達 96％，非鏡像異構物比例 4：1 和 93％的鏡像超越值[23]（式十四）。
式十四、氫鍵催化進行麥可加成反應
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1-4-2 共價鍵催化模式
共價鍵的催化模式是利用胺催化劑，與多不飽和羰基的共軛π 系統作用，形成 烯胺或是亞胺離子（即HOMO、LUMO 的活化效應），使在羰基化合物的 γ 位、ε 位和δ 位官能化 [24]（圖八）。
圖八、二級胺催化建立的活化模式
2015 年，Jørgensen 教授團隊發表了新穎的不對稱有機催化的 1,6-加成/ 1,4-加 成，使用2,4-二烯醛（2,4-dienals）為起始物，基於 1,6-Friedel–Crafts / 1,4-oxa-Michael 連鎖反應，有機催化劑可誘導羥基芳烴與乙烯基亞胺離子（Vinylogous Iminium Ion）中間體反應，僅產生四種可能異構體中的一種，此外；作者也提出了 幾種轉化，形成具光學活性的大環內醯胺（Macrocyclic Amide）。（式十五）[25]。
式十五、乙烯基亞胺離子的四種不同的選擇性反應
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2015 年，Enders 教授利用一鍋化將 β-二羰基化合物（β-dicarbonyl
Compounds）44、化合物 42 和 4-硝基-5-苯乙烯基噁唑（4-nitro-5-styrylisoxazoles）
45 三個化合物，進行 1,4- / 1,6- / 1,2-加成反應，通過方醯胺（Squaramide）催化劑 46 和非手性鹼添加劑。得到六個連續的立體中心（包括一個四取代碳）的產物 47。而產物能達到 49-73%產率，大於 20：1 的非鏡像比例及 91-99%鏡像超越值[26]
（式十六）。
式十六、一鍋法 1,4- / 1,6- / 1,2 加成反應
反應機構如下（式十七），首先催化劑 46 與化合物 42 的硝基產生氫鍵作用 力，使化合物 44 加成至雙鍵，進行 1,4 加成，中間體 44’加成至 45 苯基上的碳，
電子共振到氧原子上，完成 1,6 加成，接下來中間體 45’加成至 44 的酯基上，完成 分子內的 1,2 加成反應，得到產物 47。
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式十七、1,4- / 1,6- / 1,2-加成反應機構
1-4-3 有機連鎖 1,6-加成反應
由於電子效應，共軛π 系統的傳遞較差者具較低的反應性，造成區域選擇性 的問題。1,6-加成反應，需要擴展到共軛體系的 δ 碳原子。在選擇性 1,6-加成反應 的開發中，對底物和催化劑設計非常重要，實驗和計算研究表示，有機催化1,4-加
由於電子效應，共軛π 系統的傳遞較差者具較低的反應性，造成區域選擇性 的問題。1,6-加成反應，需要擴展到共軛體系的 δ 碳原子。在選擇性 1,6-加成反應 的開發中，對底物和催化劑設計非常重要，實驗和計算研究表示，有機催化1,4-加