有機連鎖反應1,6/1,4-加成製備多取代香豆素衍生物

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文 Department of Chemistry National Taiwan Normal University Master’s Thesis. 有機連鎖反應 1,6/1,4-加成製備多取代香豆素衍生物. Synthesis of Polysubstituted Coumarin Derivative via Organodomino 1,6/1,4-Addition. 指導教授：陳焜銘. 博士. 研究生：黃昱捷中華民國一 ○ 九年七月. 0.

(2) 簡歷作者：黃昱捷生日：民國 83 年 12 月 18 日籍貫：雲林縣學歷：民國 102 年私立正心高級中學民國 106 年國立臺灣師範大學化學系學士班民國 109 年國立臺灣師範大學化學系碩士班. i.

(3) ii.

(4) 摘要香豆素及其雜環衍生物表現出有益和多樣化的生物學活性，包括抗腫瘤，抗菌，抗炎，抑制人碳酸酐酶和抗癌活性。最常用來作為抗凝血劑使用。故香豆素衍生物的製備及應用的成為許多人研究合成的目標。也有許多合成應用的例子，本研究使用香豆素為主體的衍生物，做為同時具有親核性與親電性的化合物，與雙烯化合物在 DABCO 的催化下，以硝基苯為溶劑，在 0 oC 條件下進行反應。經由 1,6Michael/1,4-Michael 連鎖反應得到產物，此產物具有五個連續的立體中心，在 8 個例子中，可得到中等智良好的產率（44-69%），非鏡像異構物比例達 10.7：1。期望此策略能運用在天然物合成與藥物製成。加入手性催化劑進行不對稱合成，合成具有高光學純度的產物。. 關鍵字：有機催化合成、有機連鎖反應、麥可加成、香豆素、苯磺醯基丁二烯. iii.

(5) iv.

(6) Abstract Coumarin and its heterocyclic derivatives exhibit beneficial and diverse biological activities, including anti-tumor, antibacterial, anti-inflammatory, human carbonic anhydrase inhibition and anti-cancer activities. It is most commonly used as an anticoagulant. Therefore, the preparation and application of coumarin derivatives has become the goal of many group's research and synthesis. There are also many examples of synthetic applications. In this study, coumarin-based derivatives were used as compounds with both nucleophilic and electrophilic properties, and diene compounds were catalyzed by DABCO with nitrobenzene as the solvent. The reaction was carried out at 0 oC. The product is obtained through the 1,6-Michael/1,4-Michael chain reaction. This product has five consecutive stereocenters. In 8 examples, a moderately good yield （4469%） can be obtained, non-mirror image The ratio of isomers reaches 10.7：1. It is expected that this strategy can be applied to the synthesis of natural products and the manufacture of medicines. Chiral catalysts are added for asymmetric synthesis to synthesize products with high optical purity.. Keywords: Organocatalysis, Domino Reaction, Michael Addition, Coumarin, Phenylsulfonyl Butadiene v.

(7) vi.

(8) 目錄第一章、緒論........................................................... 1 1-1 有機合成 ......................................................... 1 1-1-1 全合成 ....................................................... 1 1-1-2 合成方法學 ................................................... 2 1-1-3 不對稱合成 ................................................... 2 1-2 有機催化 ......................................................... 4 1-2-1 不對稱有機催化 ............................................... 4 1-2-2 有機非共價催化 ............................................... 6 1-2-3 有機共價催化 ................................................. 8 1-3 有機連鎖反應 .................................................... 10 1-3-1 Domino Reaction ............................................. 10 1-3-2. Cascade Reaction ........................................... 11. 1-3-3 Tandem Reaction ............................................. 12 1-4 Michael Addition ................................................ 14 1-4-1 氫鍵催化模式 ................................................ 15 1-4-2 共價鍵催化模式 .............................................. 16 1-4-3 有機連鎖 1,6-加成反應 ....................................... 18 1-5 Coumarin 合成與應用 ............................................. 21 1-6 研究動機 ........................................................ 25 第二章、結果與討論.................................................... 27. vii.

(9) 2-1 起始物的製備 .................................................... 27 2-1-1 3-（苯基乙醯基）香豆素 ...................................... 27 2-2 反應條件探討 .................................................... 28 2-2-1 溶劑的篩選 .................................................. 29 2-2-2 鹼性添加劑的篩選 ............................................ 31 2-2-3 鹼當量數、溫度的篩選 ........................................ 33 2-2-5 取代基效應 .................................................. 34 2-3 產物分子結構鑑定 ................................................ 36 2-3-1 X-ray 單晶繞射結構（產物） .................................. 36 2-3-2 NMR 光譜解析 ................................................ 38 2-4 反應機構探討 .................................................... 45 2-5 結論 ............................................................ 46 第三章、實驗流程與數據........................................................................................................ 47 3-1 分析儀器及實驗操作 .............................................. 47 3-2 反應之實驗步驟 .................................................. 49 3-3 光譜數據 ........................................................ 50 參考文獻.............................................................. 55 附錄一 1H-NMR、13C-NMR ................................................. 59 附錄二 X-ray 結構解析與數據........................................... 79. viii.

(10) 試劑縮寫對照表依照試劑縮寫首自英文字母順序排列試劑縮寫. 英文全名. ACN. Acetonitrile. DABCO. 1,4Diazabicyclo[2.2.2]octane 1,8-. DBU. Diazabicyclo[5.4.0]undec7-ene. DCE. 1,2-Dichloroethane. DMSO. Dimethyl sulfoxide. DMF. Dimethylformamide. TEA. Triethylamine. THF. Tetrahydrofuran. ix. 結構.

(11)

(12) 第一章、緒論 1-1 有機合成有機合成是化學領域重要的研究領域，主要探討有機反應建構官能基。有機分子結構上包含碳、氫及其它原子，組成複雜，有機合成的發展對製藥、生醫、材料等產業有重要的關係。. 1-1-1 全合成全合成[1]是從簡單購得或天然存在的有機分子開始，有策略合成複雜的目標分子。在線性合成中，由起始物開始，經由化學反應一步一步建構目標分子，而每一步所得到的產物分子稱為合成中間體。合成複雜的目標分子，通常需要將數個合成中間體結合，以線性合成組合。經由線性合成，組合出目標分子的，然後經官能基轉換製備最終產物，這樣的合成策略稱為收斂性合成。通常收斂性合成是常用有效率的合成方法，除了有較高的總產率之外，也可以減少溶劑、管柱用矽膠以及其他化學原料的使用。合成有機化學家曾對於全合成的領域做出貢獻。1965 年諾貝爾化學獎得主 Robert Burns Woodward 被公認為有機合成之父，曾經作過許多傑出的有機合成，例如葉綠素、維生素 B12 和番木鱉鹼等等。其它的例子包括 K. C. Nicolaou 和 P. A. Wender 在紫杉醇 1（Taxol）合成上的研究[2]（式一）。. 式一、紫杉醇全合成路線. 1.

(13) 1-1-2 合成方法學合成反應需使用化學試劑，在適當的反應條件下，得到最佳產率，一般言，從文獻中找到製造中間體的方法，循前例設計反應條件是有效方法。但是，如果合成中間體從來沒有被製造過的，就必須要研究合成方法，學者所開發出的方法。要能夠有高產率，並能夠應用在不同種類的分子，如此才會被廣泛地應用。研究合成方法包括三個階段：開發、條件優化、研究合成方法的應用性以及限制。化學試劑的開發是合成化學不可或缺的過程。條件優化指的是試驗不同的反應條件（溫度、溶劑、反應時間等等），直到獲得最佳的產率與純度。接著研究者會把最優化的合成方法，使用在一系列的分子上，探討合成方法的應用性以及其限制。. 1-1-3 不對稱合成不對稱合成（Asymmetric Synthesis），是研究引入一個或多個具手性元素的化學反應[4]。按照 Morrison 和 Mosher 的定義，不對稱合成是「一個有機反應，其中非手性底物分子，由反應劑以不等量地生成立體異構產物的途徑，轉化為手性產物分子」。自然界存在著有機分子，並且只存在單一種異構物，或是其中一種異構物含量較多，例如，去氧核糖核酸（DNA）、酵素、抗體及荷爾蒙等。生物體對分子的不對稱性環境，兩種互為鏡像且具有生物活性的分子，在人體的不對稱性環境下，可能呈現截然不同的作用。因為藥物分子必須與細胞內的接受器結合，才會具有藥效，所以，具有不對稱性的藥物分子，對掌異構物具有藥理活性。例如，Ｌ型竇巴具有治療巴金氏症的效果，而Ｄ型竇巴則無。有時，對掌異構物甚至有害人體。例如一九六○年代沙利竇邁（Thalidomide）引起的不幸事件。此藥品具有鎮靜與安眠作用，能減緩懷孕初期婦女的不適症狀，後來卻因婦女生下畸形胎兒而遭禁用。這是因為該藥品是以外消旋混合物方式服用：等量的對掌異構物的混合物形式使用，（Ｒ）-型沙利竇邁具有鎮靜作用，但其對掌的（Ｓ）-型沙利竇邁 2.

(14) 卻具有導致基因突變的可怕性質。由此事件，化學界才重視藥物分子掌性性質與生理作用關聯，影響巨大，也直接間接促進了不對稱合成領域。化學家對不對稱合成的研究，包括以不對稱催化劑及動力學手性拆分（Kinetic Resolution）。希望能獲得單一對掌異構物（Enantiomer）而不是外消旋混合物（Racemic Mixture）。不對稱反應提供具光學活性的有機分子，不需以手性拆分，就可以得到單一對掌異構物。近年來，隨著生物技術的進步及對生物分子在生物體內扮演角色的了解，同時為了避免沙利竇邁悲劇，化學界努力發展製備對掌純物質的方法。利用特定有機反應，合成單一掌性分子，對於藥物化學的開發，無疑是效率與成本的節省。不對稱合成應用最廣獲得對掌的技術。一般而言，不對稱合成可分為下列三種： 1.. 不對稱輔助體：由不對稱輔助體與對稱性起始物進行反應。. 2.. 不對稱試劑：由不對稱分子形成反應試劑，與起始物進行反應。. 3.. 不對稱催化劑：應用不對稱分子當作催化劑。與起始物作用，生成化性活潑的中間體，繼續反應生成不對稱產物。自然界中具有不對稱性的化合物很多，但除了一些能大量獲得，大多數只能經. 由複雜的分離步驟獲得。第三種方法是以少量的不對稱催化劑，製造大量的不對稱產物，是經濟有效的策略。. 3.

(15) 1-2 有機催化有機催化（Organocatalysis）是指以只含碳、氫、硫和其他非金屬元素的小分子，「催化」化學反應。有機小分子催化成為有機合成熱門的領域之一。此不包括金屬有機分子（Metal-Mediated Organic Molecules）的催化方法，與金屬催化反應相輔相成。在許多情況下，這些小化合物產生極高的鏡像選擇性，優點顯著：反應操作簡單，容易進行、便宜、比酶或其他生物有機催化劑更實用。有機催化與現有 [5]. 方法. 。. 有機催化分為以下不同催化形式： 1. 非共價催化：藉由催化劑的親核/親電性來活化反應，手性催化劑在反應中不消耗，與路易斯酸/鹼（Lewis Acid/ Base）活化有很多共同點。 2. 共價催化：催化劑與反應物形成中間體而消耗，最後在反應循環中再生。 3. 相轉移反應：手性催化劑與化合物形成主體-客體絡和物（Complex），並可在有機溶劑和第二相（即發生有機轉化的固體，水或氟相）之間作用。. 1-2-1 不對稱有機催化在各式各樣的有機化學分子中，鏡像關係的立體異構物，例如，丙胺酸（Alanine）具有兩個立體異構物，互相為鏡像，但無法重疊，就如同左手在鏡中看起來變成右手，但左右手是無法重疊（圖一）的，這類分子具有不對稱性，互相鏡像，但無法重疊的立體異構物，則稱之互為對掌異構物（Enantiomers）。. 圖一、兩種對映異構體的通用性胺基酸結構 4.

(16) 對掌異構物有相同的物理與化學性質，例如，酒石酸（Tartaric Acid）的三個立體異構物中，有兩個互為對掌異構物，這兩個異構物具有相同的熔點、密度與溶解度（圖二）。. 圖二、酒石酸的三個立體異構物. 文獻上，很早即有不對稱有機催化的報導，20 世紀 70 年代發現的 HajosParrish-Eder-Sauer-Wiechert 反應，此反應是利用脯氨酸 3 與化合物 2 環外的酮基，形成烯胺（Enamine）分子並進行分子內的羥醛反應（Aldol Reaction），生成具有雙環酮醇結構的產物 4，得到極好的產率（100 %）及鏡像超越值（Enantiomeric Excess）（93.4 % ee）[6]。（式二）。. 式二、Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert 反應. 2000 年，List 教授等利用脯氨酸（L-proline）3 催化丙酮（Acetone）5 與對硝基苯甲醛（p-nitrobenzaldehyde）6，進行羥醛反應，生成化合物 7，得到了 68 ％的產率及 76％的鏡像超越值. [7]. （式三）。. 式三、脯氨酸催化的直接不對稱羥醛反應 5.

(17) List 教授於 2007 年發表期刊回顧中，統計自 2000 年以來，在文獻上標題或摘要中使用“有機催化”一詞的出版物數量（圖三）。有機催化的發展非常迅速。但該領域絕對不應該被視為“成熟”，甚至應該被視為“青少年”。相關領域尚待開發，新概念必將更可促使領域的發展領域，有許多有機催化反應被使用在製藥和化學工業中[8]。. 圖三、自 2000 年以來，在標題或摘要中使用“有機催化”一詞的出版論文數量. 1-2-2 有機非共價催化常見的有機非共價催化催化，是藉由氫鍵作用力活化起始物分子。質子酸或路易斯酸對羰基與亞胺（Imine）的選擇性活化。羰基與亞胺作為氫鍵受體，質子酸或路易斯酸做為氫鍵給體，降低了氧或氮的電子密度，使親核試劑更容易進行加成反應。硬度小的路易斯酸，例如：在氫鍵受體的活化方面特別有效。而質子是最好的例子之一[9]（圖四）。. 6.

(18) 圖四、路易斯酸活化羰基示意圖. Göbel 團隊在 2000 年報導了氫鍵誘導的對應選擇性狄-阿反應（Diels-Alder Reaction）[10]。他們使用軸向手性脒離子（Amidine）8，由脒離子產生氫鍵吸引雙酮化合物 9，降低其雙鍵電子密度，誘導化合物 10 的二烯與 9 進行具有鏡像選擇性的狄-阿反應，得到 20-89 %產率及 39-43% ee（式四）。. 式四、手性脒離子誘導狄-阿反應. 7.

(19) 1-2-3 有機共價催化有機共價催化是催化過程中，與反應物形成共價鍵，藉此活化反應。常見的有機共價催化劑為二級胺，其氮上具有親核性的孤電子對，加成至反應物羰基（Carbonyl Group）的碳，脫水後得到亞胺離子（Iminium Ion）的中間體，LUMO （Lowest Unoccupied Molecular Orbital）的能階較原本的反應物低，使親電性上升，更容易與親核試劑反應，為亞胺離子催化。若化合物在被去質子化，電子共振回到氮原子上，形成烯胺中間體，則提高了 HOMO（Highest Occupied Molecular Orbital）能階，造成中間體能量更高，提升親核性，為烯胺催化[11]（圖五）。. 圖五、亞胺離子、烯胺催化過程. 2000 年，McMillian 教授使用二級胺作為催化劑，先和丙烯醛，形成亞胺離子中間體，被活化的親二烯（Dienophile）類在和二烯（Diene）類：1,3-環戊二烯（1,3-cyclopentadiene）進行了狄-阿反應，此過程為亞胺離子催化[12]（式五）。. 8.

(20) 式五、二級胺進行亞胺離子催化狄-阿反應. 掌性二級胺催化被應用在多種 α-官能基上的醛類，形成各種類型的鍵結。2005 年 Jørgensen 教授[13]和 Hayashi 教授[14]以含有三甲基矽醚官能基的脯胺酸 12 進行催化（圖五），得到產物 13-18。在多項案例中。因為苯環及三甲基矽醚產生的巨大立障[11]（圖五下），可藉此產生更好的不對稱選擇性，得到優異的產率與鏡像超越值。. 圖五、三甲基矽醚官能基的脯胺酸催化案例. 9.

(21) 1-3 有機連鎖反應有機催化反應的發展，開發高度立體選擇性的方法，合成出非鏡像和鏡像選擇性的複雜分子。但是有機反應中，反應過程相當複雜，需要分離中間體，確認分子結構再繼續下一步的反應，浪費時間和人力。化學反應中主要的問題是廢棄藥品的處理。如果化學反應，不需分離中間體，不改變反應條件或不添加試劑的條件下，以一種順序形成多個鍵，則效率會更高[15]。連鎖反應是指反應物與試劑作用時，至少產生兩個以上的鍵結，第一次反應官能基轉換後，接續第二個反應，產生另一個的官能基轉換，繼續反應。此種反應可以建構出數個鍵結，反應上更有的效率、原子經濟性高。連鎖反應可以再細分成三種不同的模式：（1） Domino Reactiom、（2） Cascade reaction、（3）Tandem Reaction。. 1-3-1 Domino Reaction Domino Reaction 可以被定義為：在同樣反應條件下，反應至少生成兩個以上的鍵結（尤其是碳碳鍵），下一個反應鍵結，受上一個鍵結出的官能基影響，反應過程中不可添加反應試劑、添加劑或催化劑。Domino Reaction 稱為骨牌反應，該名稱是從遊戲名稱中來的。Tietze 教授在 1996 年發表的文獻回顧中，就以此遊戲比喻此種反應：其中一個玩家將多個骨牌（鍵結）拼成一排，所有骨牌所待的環境（反應條件）一致，如果一個人推倒第一個骨牌（反應開始），在骨牌接續著被推倒（上個鍵結影響下個鍵結生成）的過程中. [15]. 。. 1982 年，Tietze 教授於利用一鍋法，香茅醛（Citronellal）19 與 5-戊基-1,3-環己二酮（5-pentyl-1,3-cyclohexanedione）20 的混合物，在 EDDA （Ethylenediaminediacetic Acid）作用下。形成亞烷基-1,3-二羰基（Alkylene-1,3dicarbonyl）中間體，接著進行環加成，再經由芳香化（Aromatization），合成具光學活性的六氫大麻酚（Hexahydrocannabinol）21，得到 70 %的產率[16]（式六）。 10.

(22) 式六、利用 domino reaction 合成出六氫大麻酚. 1-3-2. Cascade Reaction. 文獻中，Domino Reaction 和 Cascade Reaction 常常被混用，皆是反應條件不改變，反應之後不可添加試劑，不必分離中間產物。2012 年，Pelllissier 教授對 Cascade Reaction 提出定義：催化劑參與連鎖反應中的每一步活化，影響每一步的反應[17]。 2010 年，Wang 教授利用利用二級胺催化劑 22 與炔醛化合物 23 反應，形成亞胺離子-重烯胺的 Cascade Reaction，與化合物 24 進行多步的麥可加成反應（Michael Addition），成功建構出多取代的苯并哌喃（Chromene）25，並有良好的產率（92-97%）以及鏡像超越值（98-99% ee）[18]（式七）。. 式七、亞胺離子-重烯胺的 cascade reaction 建構苯并哌喃. 11.

(23) Wang 教授推測 22 做為催化劑反應，首先與 23 形成亞胺離子，24 的羥基加成至參鍵上，電子轉移，電子回到氮上形成重烯胺，氮上的孤對電子再經由共振，由重烯中間的碳加成至硝苯乙烯的 β 位子的碳上，完成合環，再經由水解，脫去催化劑 22，繼續催化過程，得到產物 25（式八）。. 式八、二級胺催化劑反應機構循環. 1-3-3 Tandem Reaction 1996 年，Denmark 教授發表的文獻回顧中將 Domino Reaction 的定義擴大，將反應過程中的反應性中間體，是穩定的可分離的實體，在給定反應物結構或反應條件的情況下，它們會發生二次轉化。即為串聯反應（Tandem Reaction），而 Denmark 教授將此反應並分為三類： 1.. 串聯級聯加成：其中反應是固有偶聯的，即每個後續階段，可通過相同反應條件下，由前一步驟引起的結構變化而發生。. 2.. 串聯的連續加成：其中第一個加成對於串聯過程是必需的，但並不足夠，即還需要外部試劑或反應條件的改變以促進反應。. 3.. 串聯順序的加成：反應第二階段需要加入另一種試劑。這些定義用於區分串聯反應與具有多個功能位點的底物的獨立加成反應。[19]. 12.

(24) 1977 年，Danishefsky 教授發表的一篇全合成中，由二烯酮酯（Dienone Ester）衍生物 26 為起始物，經由 17 步合成步驟，得到天然物化合物 Vernolepin 27 和 Vernomenin 28。化合物 26 就是以兩步狄-阿反應得到。第一步為丙炔酸甲酯（Methyl Propiolate）29 與丁二烯（Butadiene）30 進行狄-阿反應，形成中間體 31，在加入 2-三甲基矽醚基丁二烯（2-trimethylsilyl butadiene）32，再進行一次狄-阿反應，合成化合物 26（式九）. [20]. 。. 式九、利用兩步狄-阿反應合成環己烯酮衍生物. 13.

(25) 1-4 Michael Addition 麥可加成，也稱為共軛加成，是將碳負離子或親核試劑，加成到 α,β-不飽和羰基化合物上。是溫和形成 C-C 鍵的最有用方法之一[21]。一般機制中，親核試劑（Michael Donnor）上的 R1 和 R2 取代基是吸電子基團，例如醯基（Acyl Group）和氰基（Cyano Group），使亞甲基氫酸性提高，與鹼反應形成碳負離子。烯烴上的 R3 取代基（Michael Accepter）的系統可以提供電子共軛，通常是使用酮基使之形成烯酮，也有些例子是利用是硝基（Nitro Group）或苯磺醯基（Phenylsulfonyl Group）（式十）。. 式十、麥可加成反應機制. 1884 年，Conrad 和 Kuthzeit 教授發表的 2,3-二溴丙酸乙酯（Ethyl 2,3dibromopropionate）33 與丙二酸二乙酯鈉 34（Diethyl Sodiomalonate）形成環丙烷（Cyclopropane）衍生物 35 的反應[22]（式十一）。. 式十一、2,3-二溴丙酸乙酯與丙二酸二乙酯鈉反應式. Michael 使用 2-溴丙烯酸乙酯（2-bromacrylic Acid Ethylester）36 代替 33，得到同樣的產物 35（式十二），該反應只能通過對丙烯酸的雙鍵，進行加成反應[21]。. 式十二、2-溴丙烯酸乙酯丙酸酯得到相同環丙烷衍生物 14.

(26) 然後，通過使丙二酸二乙酯（Diethyl Malonate）37 與肉桂酸乙酯（Ethyl Ester Cinnamic Acid）38 反應，形成麥可加成物 39，證實了由雙鍵進行加成反應的這一個過程（式十三）。. 式十三、第一個麥可加成反應式. 1-4-1 氫鍵催化模式常見的有機非共價催化催化，是藉由氫鍵作用力活化起始物分子[9]。2010 年， S. Luo 和 J. P. Cheng 教授利用簡單的烷基硫脲 40a、40b、40c 催化 3-甲基吲哚（3methylindole）41 與 β-硝苯乙烯（β-nitrostyrene）42，進行麥可加成反應。合成多個具有兩個相鄰的四級、三級碳掌性中心的 3,3'-取代的吲哚衍生物 43，產率高達 96％，非鏡像異構物比例 4：1 和 93％的鏡像超越值[23]（式十四）。. 式十四、氫鍵催化進行麥可加成反應. 15.

(27) 1-4-2 共價鍵催化模式共價鍵的催化模式是利用胺催化劑，與多不飽和羰基的共軛 π 系統作用，形成烯胺或是亞胺離子（即 HOMO、LUMO 的活化效應），使在羰基化合物的 γ 位、ε 位和 δ 位官能化. [24]. （圖八）。. 圖八、二級胺催化建立的活化模式. 2015 年，Jørgensen 教授團隊發表了新穎的不對稱有機催化的 1,6-加成/ 1,4-加成，使用 2,4-二烯醛（2,4-dienals）為起始物，基於 1,6-Friedel–Crafts / 1,4-oxaMichael 連鎖反應，有機催化劑可誘導羥基芳烴與乙烯基亞胺離子（Vinylogous Iminium Ion）中間體反應，僅產生四種可能異構體中的一種，此外；作者也提出了幾種轉化，形成具光學活性的大環內醯胺（Macrocyclic Amide）。（式十五）[25]。. 式十五、乙烯基亞胺離子的四種不同的選擇性反應. 16.

(28) 2015 年，Enders 教授利用一鍋化將 β-二羰基化合物（β-dicarbonyl Compounds）44、化合物 42 和 4-硝基-5-苯乙烯基噁唑（4-nitro-5-styrylisoxazoles） 45 三個化合物，進行 1,4- / 1,6- / 1,2-加成反應，通過方醯胺（Squaramide）催化劑 46 和非手性鹼添加劑。得到六個連續的立體中心（包括一個四取代碳）的產物 47。而產物能達到 49-73%產率，大於 20：1 的非鏡像比例及 91-99%鏡像超越值[26] （式十六）。. 式十六、一鍋法 1,4- / 1,6- / 1,2 加成反應反應機構如下（式十七），首先催化劑 46 與化合物 42 的硝基產生氫鍵作用力，使化合物 44 加成至雙鍵，進行 1,4 加成，中間體 44’加成至 45 苯基上的碳，電子共振到氧原子上，完成 1,6 加成，接下來中間體 45’加成至 44 的酯基上，完成分子內的 1,2 加成反應，得到產物 47。. 17.

(29) 式十七、1,4- / 1,6- / 1,2-加成反應機構. 1-4-3 有機連鎖 1,6-加成反應由於電子效應，共軛 π 系統的傳遞較差者具較低的反應性，造成區域選擇性的問題。1,6-加成反應，需要擴展到共軛體系的 δ 碳原子。在選擇性 1,6-加成反應的開發中，對底物和催化劑設計非常重要，實驗和計算研究表示，有機催化 1,4-加成比 1,6-加成更容易進行。鏡像選擇性的 1,4-共軛加成反應，及在多米諾骨牌序列的應用，得到廣泛的研究，各種有機催化劑進行探索。通過 1,6-加成反應，構建遠程立體化學中心，是不對稱合成中的挑戰。近來，有機催化劑的策略提供新的的方式，激活遠端的 δ 碳原子，並促進的 1,6-加成反應。此外，共軛加成即具有擴展共軛的受體（式十八）。在 1,6-加成反應中的挑戰是與 δ 位相比，β 位的反應性更高[27]。. 式十八、1,6-加成 vs.1,4-加成反應一般式. 18.

(30) 2007 年， Jørgensen 教授團隊發表了在相轉移條件下，使用金雞納生物鹼衍生物 48、48’，進行有機催化鏡像選擇性，將 β-酮酸酯（β-ketoesters）49 和二苯甲酮亞胺（Benzophenone Imine）52，經 1,6-加成到較為缺電子的二烯 50、53[28]（式十九）。可得到良好的產率（51：66-98 %、54：49-88 %）及鏡像超越值（51：7295% ee、54：60-98% ee）。. 式十九、Jørgensen 教授團隊發表 1,6-加成反應式 2011 年，Alexakis 和 Stephens 團隊發表了 1,3-雙（磺醯基）丁二烯 55 的 1,6加成/合環反應的不對稱有機連鎖反應（式二十）。使用具有掌性的二級胺催化劑 12，得到具有兩個相鄰的立體中心的環己二烯（Cyclohexadiene）56。結果具有好的產率（70-98 %）及鏡像超越值（99% ee）[29]。. 式二十、二級胺催化進行 1,6-加成. 反應機構是先生成烯胺中間體，引發多米諾反應，12 先與醛化合物反應，形成烯胺中間體 12’，烯胺中間體對 55 進行 1,6-加成反應，得到環己二烯中間體 55’，然後 1,2-加成合環，得到中間體 56’，經水解後生成 56 並脫去催化劑 12，催化劑 54 繼續下個反應循環中（式二一）。 19.

(31) 式二一、1,3-雙（磺醯基）丁二烯的 1,6-加成/合環連鎖反應. 20.

(32) 1-5 Coumarin 合成與應用香豆素（Coumarin）得自天然植物和化學合成。融合哌喃（Pyrone）與苯環產生一類稱為苯并哌喃的雜環化合物，它構成具苯并哌喃部分的雜環化合物的大家族。其中有兩種不同異構物：（1）苯并-a-哌喃：IUPAC 命名 2H-chromen-2-one，通常稱為香豆素（Coumarin）57；（2）苯并哌喃：IUPAC 命名 Chromen-4-one，通常稱為色酮（Chromone）57’，後者與前者的區別僅在於雜環中羰基的位置[30]（圖八）。. 圖八、香豆素與色酮分子結構. 香豆素是重要的香料，常用作定香劑、脫臭劑，配製香水和香料，也用作飲料、食品、香菸、塑料製品、橡膠製品等的增香劑。經動物實驗，被證實具有小鼠致癌性[31]，有些國家因此訂定攝取的安全劑量。由於齧齒動物會將香豆素代謝為 "3,4-環氧香豆素"，這種代謝產物可引發內出血，造成死亡。香豆素在不同物種間，代謝途徑也會不同，人類則是將香豆素代謝成毒性較低的"7-羥基香豆素"，但這種代謝物，還是可能造成部分體質較敏感的人肝功能受損[32]。而香豆素及其雜環衍生物表現出多樣化的生物學活性，包括抗腫瘤，抗菌，抗炎，抑制人碳酸酐酶和抗癌活性[30]。最常用來作為抗凝血劑使用，現在常見的抗凝血劑例如：Warfarin 58、Acenocoumarol 59、Dicoumarol 60、Phenprocoumon 61 皆為香豆素的衍生物。而另一衍生物 Scopoletin 62 也作為調節血壓、抑菌活性、抗炎活性和調節激素血清素，這有助於減輕焦慮和抑鬱（圖九）。故香豆素衍生物的製備及應用成為研究合成的目標。. 21.

(33) 圖九、香豆素衍生物分子結構. 由於 56 的反應性通常較低，所以極少被研究探討過[33]。在香豆素建立環加成物的結構，故也有許多研究想挑戰在上面建立環加成物結構的化合物。 Manabe 教授利用了釕（Ruthenium）金屬與咪唑（Imidazole）衍生物的錯合物催化，使烯類對酯進行加成反應，成功地進行了分子內加氫酯化，產生內酯（Lactone）。而其中一例為同時具有酯與烯的官能基的化合物 63，故發生了分子內的環化反應，生成化合物 64（產率 28%）及螺環接化合物 65（產率 72%）[34]（式二二）。. 式二二、利用金屬催化形成雙環香豆素衍生物. 22.

(34) 因其環上雙鍵當作親二烯，進行[4+2]環化反應的反應性較低，Fringuelli 和 Pizzo 教授利用高壓有機相條件和高溫水相的條件，將三號位取代的香豆素 66 與雙烯化合物 67，成功地進行狄-阿反應，也成功建構出雙環香豆素的結構化合物 68，皆可得到良好的產率（60-95%）[35]（式二三）。. 式二三、利用狄-阿反應建構環加成物. Rodeos 教授則利用 3-醯基-香豆素 69 與苯並溴化物 70 鹼性的條件下，進行麥可/SN2 的連鎖反應，得到環丙烷衍生物 71 和 71’ [36]，得到良好的產率（19-92 %）及非鏡像比例（>20：1）（式二四）。. 式二四、例用鹼性添加劑促進連鎖反應得到環加成物. Lin 教授利用新型的全碳 1,3-偶極子前體（All-Carbon 1,3-dipole Precursor）： 3-高醯基香豆素（3-homoacylcoumarin）72，在掌性催化劑 73 氫鍵的作用下，與二氫茚二酮亞烷基化合物 74，進行立體選擇性（3 + 2）環加成反應，生成帶有四個連續立體中心的香豆素/茚滿螺環接環戊烷 75，同時也分離到進行一步麥可反應的化合物 76，而化合物 76 則可再進行一次加成反應，生成化合物 75，雖然兩個反應途徑同時進行，但反應機構表示（式二五），高效的立體選擇性協同反應途徑，主導整個反應途徑。並得到良好的產率（70~95%）及鏡像超越值（69~96% ee）[37]。. 23.

(35) 式二五、反應（3 + 2）環加成反應機構. 24.

(36) 1-6 研究動機香豆素的衍生物 3-（苯基乙醯基）香豆素（3-（phenylacetyl）coumarin）77，其羰基 α-位上的氫原子，在鹼性添加劑去質子後，形成具有親核性的烯醇離子（Enolate），4 號位的碳原子做為麥可加成的受體，進行連鎖反應，有效的建構原子鍵結，得到環化產物。本研究使用香豆素為主體的衍生物，同時具有親核性與親電性的化合物，與雙烯化合物在不同溶劑、鹼性添加劑、添加劑當量、溫度的條件下進行反應，得香豆素上多衍生取代的環加成物的產物。另外由於遠端共軛加成的挑戰，1,6-加成反應的例子極少，文獻報導 1,3-雙（磺醯基）丁二烯的 1,6-加成反應[29]，故利用 5-苯基-2-（苯磺醯基）戊-2,4-二烯腈（5-phenyl-2-（phenylsulfonyl） penta-2,4-dienenitrile）78，作為潛在的 1,6-加成反應的受體進行反應（圖十）。. 圖十、化合物親核/親電性示意圖. 25.

(37) 26.

(38) 第二章、結果與討論 2-1 起始物的製備 2-1-1 3-（苯基乙醯基）香豆素化合物 77 環內酯可由羥基加成至酯基，離去基脫去後得到，而環內雙鍵則是由親核基加成至醛的官能基，在經由脫水而得，所以拆分成水楊醛（Salicylaldehyde） 79 與 β-酮酸酯 80 兩部分，80 可藉由醯氯（Acetyl Chloride）81 經由雙酯基 82 加成脫去而得（式二六）。. 式二六、3-（苯基乙醯基）香豆素逆合成分析. 1979 年，Wierenga 教授首先發表利用丙二酸單乙酯（Monoethyl Malonate）在鹼性的條件下與化合物 81 反應，生成 β-酮酸酯的衍生物，產率最高可達 99% [38]。本實驗室參考 2006 年，Nagano 教授的文獻，在鹼性條件下，將苯乙醯氯（Styrene chloride）與米式酸（Meldrum Acid）做為起始物反應，第二步利用酒精當溶劑，迴流反應之後得到產物[39]。 Tanaka 教授於 2001 年發表，以化合物 79 與 80 無溶劑的條件，且在哌啶（Piperidine）的催化下，進行合環反應，得到 3-酮基 8-取代基香豆素，產率最高可達 99% [40]。本實驗室參考 2009 年，Woodward 教授篩選化合物 79 與 β-酮酸酯的官能基容忍度測試（R1=H, R2=Bn），得到 3-（苯基乙醯基）香豆素，產率可達 75% [41]。 27.

(39) 2-2 反應條件探討本實驗是以化合物 77 與 78 為起始物，在鹼性條件下進行反應，經由兩步的麥可加成，成功得到合環主產物 83a 與其非鏡像異構物 83a’（式二八）。. 式二八、以化合物 77、78 反應合成多取代香豆素衍生物 83a. 28.

(40) 2-2-1 溶劑的篩選以化合物 77 與 78 為起始物，添加 20 mol% 的 DABCO，在 25 oC 下，反應 36 小時進行溶劑的篩選（表一）。表一、溶劑篩選. Entry. solvent. Yield of 83a（%）a. dr（83a：83a’）b. 1. CH2Cl2. 41. 3.9：1. 2. Hexane. N.R. -. 3. Ether. N.R. -. 4. MeOH. Messy. -. 5. CHCl3. 21. 9.5：1. 6. DCE. 28. 5.5：1. 7. THF. 31. 3.4：1. 8. EA. 50. 3.6：1. 9. ACN. 39. 3.1：1. 10. DMF. 31. 2.1：1. 11. Benzene. trace. trace. 12. Toluene. trace. trace. 13. Nitrobenzene. 55. 6.5：1. a) Isolated yield.；b） Both yield and value were determined by crude.. 29.

(41) 以薄層層析法（Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC），追蹤反應當起始物消耗完畢或起始物不再消耗，視為反應終點。開始選用溶劑 CH2Cl2（entry 1）嘗試反應，36 小時後觀察到起始物不再消耗，發現形成兩個主要產物。經純化分析後得知，這兩個產物皆為多取代的香豆素衍生物，和期望相同。且兩者皆為非鏡像異構物（Diastereomer），透過粗產物的 NMR 產率得知兩者的比例，為 3.9：1，經管柱層析分離的產率 38%，故接下來的條件篩選，以提升產率及非鏡像異構物比例為目標進行。接下來選用其他溶劑篩選，首先先篩選低極性的溶劑正己烷（entry 2）及乙醚（entry 3），溶劑加入時皆無溶解，經 36 小時之後觀察，反應沒有進行，起始物始終沒有消耗。篩選質子性溶劑甲醇（entry 4），利用 TLC 片觀察反應，發現反應性非常的良好，但專一性不佳，產生許多副反應，因不易由管柱層析純化，沒有後續探討。選用含氯溶劑氯仿（entry 5）及二氯乙烷（entry 6），反應性不佳，產率只有 21%及 28%，從前面的例子可以得知，極性較高的的溶劑，可以幫助反應進行。故繼續選用極性溶劑（enrties 7-10），產率有稍微提升至 30-50%，非鏡像異構物比例卻沒有比較高。篩選芳香環溶劑（entries 11-13），苯（entry 11）與甲苯（entry 12）的反應性很低。可驗證前面所述，起始物在極性較高的條件下反應容易發生。改用極性較大的硝基苯（entry 13）後，產率提升至 55%，非鏡像異構物比例也提高到 6.5：1，因產率及非鏡像異構物比例皆是最好的，故選用硝基苯當作優化條件的溶劑。. 30.

(42) 2-2-2 鹼性添加劑的篩選親核試劑 77 與化合物 78 反應時，鹼性添加劑作為去質子試劑，而有機鹼和無機鹼對反應也會有不同的影響（表二）。表二、鹼性添加劑的篩選. Entry. Base. Time（h）. Yield 83a（%）a. dr （83a：83a’）b. 1. -. 24. N.R.. -. 2. DABCO. 24. 55. 6.5：1. 3. Pyridine. 24. Trace. -. 4. Imidazole. 24. Trace. -. 5. TEA. 24. 54. 4.5：1. 6. DBU. 6. 57. 1.1：1. 7. Na2CO3. 24. Trace. -. 8. K2CO3. 24. 56. 4.3：1. 9. Cs2CO3. 24. 53. 6.2：1. a) Isolated yield.；b） Both yield and value were determined by crude.. 31.

(43) 首先，在無任何添加劑（enrty 1）的情況下，反應並沒有進行，鹼在反應中扮演著極為重要的角色，並推測鹼將起始物 77 去質子化之後，形成烯醇離子是一開始的關鍵步驟。接著使用有機鹼當作添加劑（enrties 3-6），使用吡啶與咪唑時，反應性極低，推測因兩者的鹼性較弱，不足以將化合物 78 去質子化，而無法使反應進行，使用 TEA 時，產率 54 %，與 DABCO 差異不大，但非鏡像異構物比例卻只有 4.5：1 （entry 5），使用 DBU 時，因其鹼性強，與反應物一混合就馬上反應，反應時間只用了 6 個小時，產率也可達到 57%，非鏡像異構物比例 1.1：1（entry 6）。使用無機鹼當作添加劑（enrties 7-9），使用碳酸鈉（enrty 7），反應性不高，也是鹼性較弱的緣故。使用碳酸鉀（enrty 8）與碳酸銫（enrty 9）時，產率也達到 50%以上，非鏡像異構物比例也有提高（enrty 8：4.3：1、enrty 9：6.2：1）。由前幾個例子推測，形成烯醇離子加快反應的進行。而由於不同鹼性添加物去質子的能力有所不同，造成反應速度的不一樣。因 DABCO（entry 2）的產率及非鏡像異構物比例皆是最好的，故選用 DABCO 進行後續優化條件。. 32.

(44) 2-2-3 鹼當量數、溫度的篩選經由添加劑的篩選，得到較好的產率，但結果仍然不理想。為了提高產率及非鏡像異構物比例，於是嘗試提高鹼性添加劑的當量數及探討溫度的影響（表三）。表三、鹼當量數和溫度的篩選. Equiv.. T. Time. Yield of. dr. （mol%）. （oC）. （h）. 83a（%）a. （83a：83a’）b. 1. 20. 25. 24. 55. 7.6：1. 2. 20. 0. 48. 62. 9.4：1. 3. 20. -20. 48. N.R.. -. 4. 50. 0. 30. 58. 6.8：1. 5. 100. 0. 24. 56. 6.7：1. Entry. a) Isolated yield.；b） Both yield and value were determined by crude. 首先進行溫度的篩選，0 oC（entry 2）的產率及非鏡像異構物比例皆有提升（62%、9.4：1）。接著，降低溫度至-20 oC（entry 3），因為溶劑的凝固點較高（5.4 oC），放至低溫反應槽則結成固體，無進行反應。所以以 0 oC 作為當量數的篩選的溫度。進行鹼性添加劑的當量篩選（entries 4、5），增加當量數加快去質子化速率，以利反應加速進行，但非鏡像異構物比例則降低（entry 4：6.8：1、entry 5：6.7： 1）。故選用 0 oC、20 mol%的條件作為官能基容忍度測試的反應條件。. 33.

(45) 2-2-5 取代基效應為了更廣泛的應用，測試此反應對於不同官能基容忍度，嘗試更換香豆素兩個苯環和雙烯化合物苯環上不同位置的取代基，以及更換不同取代基的芳香環，期望能得到相同或式更佳的結果（表四）。表四、官能基測試. Entry. R1. R2. Time. Yield of. dr. （h）. 83a-i（%）a. （83a-i：83a’-i’）b. R3. 1. H. H. H. 48. 62. 9.4：1. 2. Br. H. H. 48. 66. 8.4：1. 3. NO2. H. H. 24. 69. 12.0：1. 4. Me. H. H. 48. 44. 8.8：1. 5. OMe. H. H. 96. 44. 4.8：1. 6. H. Cl. H. 48. 46. 1.6：1. 7. H. OMe. H. 48. 51. 1.6：1. 8. H. H. Cl. 48. 58. 6.8：1. a) Isolated yield.；b） Both yield and value were determined by crude.. 34.

(46) R1 取代的部分為在起始物 78 苯環上的對位取代（entries 2-5），由於硝基（entry 3）為強拉電子基，大大降低了苄基上雙鍵的電子密度，加強其親電子性，故反應時間降低到 24 小時，反應物即消耗完畢。取代基為甲氧基（entry 5），因其為推電子基，大大提升了苄基上雙鍵的電子密度，降低其親電子性，故反應至 96 小時，起始物依然無消耗完畢，從 TLC 片觀察也無繼續消耗的，所以終止反應的進行，產率也降低至 44%。且非鏡像異構物比例也無增加（4.8：1）。 R2 取代為在起始物 77 香豆素結構的苯環的四號位取代（entries 6、7），拉電子基為氯（entry 6），非鏡像異構物比例偏低（1.6：1）的原因為，一開始使用 TLC 觀察時，發現副產物的量比主產物多，經過一段時間再觀察，副產物有逐漸減少，且主產物越來越多，故推測副產物及主產物可以通過差向異構化（Epimerization）進行互換。 R3 取代的部分為在起始物 77 醯基上苯環的對位的氯取代（entry 8），拉電子基使亞甲基的酸性提高，使鹼性添加劑更容易去質子而形成烯醇離子，加強其反應性，得到不錯的產率（58 %）及非鏡像異構物比例（6.8：1）。測試完此反應的對於不同官能基容忍度，嘗試使用推拉電子的取代基，皆可以得到良好的產率（44 - 69 %），從低到良好的非鏡像異構物比例（1.6：1 - 12.0： 1）。. 35.

(47) 2-3 產物分子結構鑑定反應前，添加三苯甲烷（Triphenylmethane，0.1 mmol）作為內標準品，反應結束後。粗產物（crude）藉由核磁共振儀（Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy，NMR）判定產物之 1H-NMR。粗產物經由管住層析（Column Chromatography）純化之後，產物分子藉由核磁共振儀測量氫譜（1H-NMR）、碳譜（13C-NMR）與 X-ray 單晶繞射儀（X-ray Single Crystal Diffractometer）鑑定結構。再利用紅外線光譜儀（Infrared Spectrometry，FT-IR）測定化學性質，以高解析質譜（High Resolution Mass Spectrometry，HRMS）測定分子質量。. 2-3-1 X-ray 單晶繞射結構（產物）. 2-3-1-1 產物 83a 經由 X-ray 單晶繞射儀的鑑定，確定產物 83a 的相對立體組態（圖十二）。多取代香豆素衍生物中的苯環為平面，而與環內酯相鄰的環己酮為椅型（Chair Conformation），環上 1、2、3、4、5 號碳上為五個掌性中心的氫原子，1、2 號碳上的氫互為順式（Cis）其他互為反式（Trans）的關係，且皆在軸（Axial）上。推測因為取代基的立障大，在赤道（Equatorial）上較為穩定。1、2 號碳上的氫為順式原因，推測香豆素架構上的官能基位向為反式結構，會造成立障過大。. 圖十二、產物 83a 之Ｘ-ray 單晶繞射結構. 36.

(48) 2-3-1-2 產物 83a’ 經由 X-ray 單晶繞射儀的鑑定，確定產物 83a’的相對立體組態（圖十三）。並發現產物為烯醇的結構，多取代香豆素衍生物中的苯環為平面，而與環內酯相鄰的環己酮為椅型（Chair conformation），環上 4、5 號碳上的四個掌性中心的取代基為反式的構型，其苯環基也在赤道上。2、3、4 號碳為順式，且三號碳上的苯磺醯乙烯基在軸（axial）上，推測因為苯磺醯基乙烯基與 1、5 號碳上的氫之間會 1,3-雙軸交互作用力（1,3-Diaxial Interaction），所以 1 號碳上的氫原子轉移到氧原子上形成烯醇，以降低交互作用力所引起的排斥力。. 圖十三、產物之 X-ray 單晶繞射結構. 圖十四、產物互變異構示意圖. 37.

(49) 2-3-2 NMR 光譜解析有機化合物含有碳、氫兩種元素，故核磁共振儀是一個重要的分子結構鑑定的工具。核磁共振儀除了分析化合物碳和氫的數量，還可以藉由耦合常數推測化合物的結構，藉由氫譜和碳譜的分析，鑑定產物結構。. 2-3-2-1 主產物 83a 氫譜解析此產物化學式為 C34H25NO5S，共有 25 個氫，與氫譜吻合（圖十五）。化學位移（Chemical Shift）7.6 - 7.3 ppm 有 6 個氫，7.2 - 6.9 ppm 有 13 個氫，共有 19 個氫，此區間為芳香環的氫，與產物苯環上的氫數相符。. Ha：δ= 4.07 d, J = 5.7 Hz. Hd：δ = 7.29 d, J = 10.1 Hz. Hf：δ= 4.38. Hb：δ= 3.60. d, J = 12.3 Hz. dd, J = 10.9, 5.7 Hz. 圖十五、主產物 83a 氫譜解析. 38.

(50) 化學位移在 4.38、4.07、3.60 ppm 的峰積分值皆為 1，為香豆素上六員環次甲基的氫，化學位移為 7.29 ppm 的峰為苯磺醯基乙烯基的氫（Hd）。化學位移 4.38 ppm 和 4.07 ppm 的氫皆為雙重峰，表示此氫只被一個氫耦合影響，故推測旁邊只有一個氫的 Ha 和 Hf，而從耦合常數可判別兩者的不同。化學位移在 4.38 ppm 的峰，耦合常數為 12.3 Hz，根據卡普拉斯方程（圖十六）可以得知，而 He 和 Hf 的二面角角度為 172o，其 J3 耦合常數區間為 9.3 - 14.5 Hz 之間，與方程式相符，故此峰為 Hf。位於 4.07 ppm 的峰，耦合常數為 5.7 Hz，根據卡普拉斯方程可以得知，而 Ha 和 Hb 的二面角為 47o，其 J3 耦合常數區間為 4.0 - 6.5 Hz 之間，與方程式相符，此峰為 Ha。化學位移 3.60 ppm 為一個雙-雙重峰，表示此氫原子被另外兩個氫耦合影響，故推測旁邊皆有兩個氫的 Hb 和 He，此峰的耦合常數分別是 10.9 Hz 及 5.7 Hz，與 Ha 的耦合常數一樣，所以此峰為在 Ha 旁邊的 Hb，而耦合常數 10.9 Hz 則是與 Hc 之間的耦合常數。而化學位移介於 3.51 到 3.38 ppm 的多重峰，積分值為兩個氫，分別是 Hc 和 He 的峰交疊而成以致無法分辨峰型。. 圖十六、透過 Karplus 方程分析主產物 83a 次甲基相對關係. 39.

(51) 2-3-2-2 主產物 83a 碳譜解析產物共有 34 個碳，碳譜只有測得 27 根峰（圖十七），原因為取代基的苯環旋轉對稱，造成鄰位與間位的訊號相同，加上兩個苯環最末端的碳，因化學環境類似所以重疊，而香豆素苯環上的碳化學環境皆不同，故總共少七個峰。疊加 DEPT 90（圖十七中）與 DEPT - 135（圖十七上）的碳譜進行分析。圖譜顯示，皆沒有朝下的訊號，代表沒有一級和二級碳。從缺少的訊號來看，共有九個四級碳，與結構相符。在化學位移 118-137 ppm 的 12 個三級碳的訊號為苯環上的三級碳，在化學位移 40 - 60 ppm 的三級碳，為香豆素上六員環上的五個掌性碳，199 ppm 的碳為六員環上的酮基。165 ppm 的碳為香豆素環內酯的羰基。109 ppm 的碳為腈官能基的碳。. 圖十七、主產物 83a 碳譜解析. 40.

(52) 2-3-2-3 副產物 83a’氫譜解析此產物化學式為 C34H25NO5S，共有 25 個氫，與氫譜吻合（圖十八）。化學位移（Chemical Shift）7.72 - 6.89 ppm 共有 20 個氫，為副產物 83a’的苯環上的 19 個氫與乙烯基上的氫（Hc）。. Ha：δ = 4.73 t, J = 2.6 Hz. Hd：δ = 4.15. -OH, δ = 13.2 Hz. dd, J = 11.8, 2.6 Hz. 圖十八、副產物 83a’氫譜解析. 41.

(53) 化學位移在 13.2 ppm 的氫為香豆素上六員環烯醇的氫。化學位移在 4.73、4.15 ppm 的峰積分值皆為 1，是香豆素上六員環次甲基的氫。化學位移 4.73 ppm 為三重峰，表示此氫被兩個氫耦合影響，耦合常數為 2.6 Hz，而 Ha 和 Hb 的二面角角度為 53o，根據卡普拉斯方程（圖十九），其 J3 耦合常數區間為 3.0-6.0Hz 之間，與方程式相符，故此峰為 Ha。化學位移 4.15 ppm 為一個雙-雙重峰，表示此氫被另外兩個氫耦合影響，故推測旁邊有兩個氫的 Hd，Hd 與 He 為反式氫，其二面角是 164o，根據卡普拉斯方程（圖十九），J3 耦合常數區間在 8.5 - 13.5 Hz，而 Hd 與 Hb 為順式氫，其二面角是 61o，J3 耦合常數區間在 2.0 - 4.5 Hz。其耦合常數為 11.8 與 2.6 Hz，皆與方程接近，推測此峰為 Hd。而化學位移介於 3.83 到 3.81 ppm 的多重峰，積分值為兩個氫，分別是 Hc 和 He 的峰交疊而成以致無法分辨峰型。. H-C-C-H dihedral angle. 圖十九、透過 Karplus 方程分析主產物 83a’次甲基相對關係. 42.

(54) 2-3-2-4 副產物 83a’碳譜解析產物共有 34 個碳，碳譜只有測得 27 根峰（圖二十），原因為取代基的苯環旋轉對稱，造成鄰位與間位的訊號相同，加上兩個苯環最末端的碳，因化學環境類似所以重疊，而香豆素苯環上的碳化學環境皆不同，故總共少七個峰。疊加 DEPT 90（圖二十上）與 DEPT - 135（圖二十中）的碳譜進行分析。可以看到，皆沒有朝下的訊號，代表沒有一級和二級碳。從缺少的訊號來看，共有十個四級碳，與結構相符。可以發現在化學位移 47 - 55 ppm 的三級碳，為香豆素上六員環上的四個掌性碳，比主產物少了一個，而在化學位移 91.8 ppm 多了一根四級碳的訊號，為四級炭的 Ca，而 199 ppm 的酮基轉變為 176 ppm，為與羥基相連的四級炭的 Cb。168 ppm 的碳為香豆素環內酯的羰基。110 ppm 的碳為腈官能基的碳。. 圖二十、副產物 83a‘碳譜解析. 43.

(55) 2-3-2-1 產物非鏡像異構物比例判定因為副產物的量很少，使用管柱層析難以純化乾淨，故使用內標準品為三苯甲烷，化學位移 5.5 ppm 的位子，積分值定為 1，再對其他峰積分，其積分值即為 NMR 產率。以粗產物最明顯的峰型做標記，化學位移 4.73 ppm 的三重峰為副產物的掌性氫，化學位移 3.5 - 3.4 ppm 的多重峰為主產物掌性氫的其中兩個氫，其非鏡像異構物的比例則為兩組氫的積分的比例（圖二一）。. 圖二一、粗產物解析非鏡像異構物比例. 44.

(56) 2-4 反應機構探討經由鹼性添加劑的作用下，起始物 77 被去質子化成烯醇離子，烯醇離子經由電子共振，電子由雙鍵加成至起始物 78 苄位的碳上進行 1,6-加成，電子共振至磺醯基的氧上，再經由電子推移回到 β 位碳原子，形成的中間體會呈現椅型的結構，由於苯環與苯磺醯基乙烯基之間單鍵的旋轉，所以分為 AB 路徑進行討論（圖二二）： A 路徑為苯磺醯基乙烯基在赤道上，此時六員環上的取代基皆在赤道上，立障較小，結構較為穩定，電子由 Re-face 加成至香豆素的 Re-face 雙鍵上，進行 1,4-加成，得到合環的中間體，得到產物 83a。為主產物。路徑 B 為苯磺醯基在軸上，造成 1,3-雙軸交互作用力，結構較不穩定，電子由 Si-face 加成至香豆素雙鍵的 Si-face 上進行 1,4-加成，得到合環的中間體，再經由酮-烯醇互變異構（Keto-Enol Tautomerization）得到產物 83a’。為副產物. 圖二二、反應機構之探討. 45.

(57) 2-5 結論利用 1.5 當量的化合物 77 與 1 當量的 78，以硝基苯為溶劑，反應濃度為 0.1M，並加入 DABCO 20 mol%反應進行。在 0 oC 條件下，經由 1,6-Michael/1,4Michael 連鎖反應，此產物具有五個連續的立體中心，是跟以往不同方式合成複雜的多取代香豆素，產率達 62%、非鏡像選擇性達 9.4：1，共有 8 個例子，得到良好的產率（44 - 69 %），從低到良好的非鏡像異構物比例（1.6：1 - 12.0：1）（式二八）。期望此策略能運用在天然物合成與藥物製成。加入手性催化劑進行不對稱合成，合成具有高光學純度的產物仍需後續探討。. 式二八、以化合物 77、78 反應合成多取代香豆素衍生物 83a、83a’. 46.

(58) 第三章、實驗流程與數據 3-1 分析儀器及實驗操作 1. 核磁共振光譜：核磁共振儀（Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy），廠牌：Brucker，型號 Brucker Avance 型（400 MHz），樣品溶劑：氘化氯仿（CDCl3）及二氘二氯甲烷（CD2Cl2）。化學位移（δ，Chemical Shift）單位為 ppm，1H-NMR 光譜化學位移以四甲基矽烷（Tetramethylsilane，TMS）為內標準品，定義其化學位移為 0 ppm，分裂形式定義如下：s，單重峰（singlet）； d，雙重峰（doublet）；t，三重峰（triplet）；q，四重峰（quartlet）；m，多重峰（multiplet）。耦合常數（coupling constant）以 J 表示，單位為 Hz。光譜數據紀錄依序為：化學位移、分裂形式、耦合常數、氫數。13C-NMR 光譜是以同樣儀器操作，化學位移以氘化氯仿中間線為內標，定義其化學位移為 77 ppm。 2. 高解析質譜：使用 Waters XEVO G2-S TOF 型高解析質譜儀，委託科技部國立台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。 3. Ｘ光單晶繞射圖：使用 Brucker D8 Venture Dual X-ray Single Crystal Diffractometer，委託科技部國立台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。 4. 薄層層析：實驗分析使用，為 Merck Silica Gel 60 F254 之玻璃 TLC 片。展開後以紫外燈（254 nm）檢視。 5. 管柱層析：以 Merck Silica Gel 60，230-400 mesh ATSM 為填充物，用加壓快速層析（flash column chromatography）參考的分離操作流程。沖提液（eluent）若為兩種溶劑系統，以體積比值配置與紀錄。 6. 減壓式迴旋濃縮：使用 Buchi Rotavapor R-144 型迴旋濃縮儀，連接空氣式或水流式幫浦減壓。 7. 低溫反應控制裝置：使用 NES-LAB Cryobath CB-80 型低溫控制與 UR8500/5000 超低溫反應器，並以工業級丙酮為冷劑。. 47.

(59) 8. 紅外線光譜：使用 JASCO PU-1580 與 PU-2890 型高壓幫浦以及 JASCO 830-UV 型紫外/可見光檢測器。 9. 熔點儀：使用 MEL-TEMP II 型熔點儀器。. 48.

(60) 3-2 反應之實驗步驟. 將化合物 78（29.5 mg, 0.1 mmol）、化合物 77（39.6 mg, 0.15 mmol）至反應瓶中，再加入溶劑硝基苯（1 mL）溶解固體，將溶液放入控溫 0 oC 的冰箱中，十分鐘後，加入 DABCO（2.24 mg, 0.02 mmol），溫度在 0 oC 下反應。以 TLC 片追蹤反應，直至起始物完全消耗或是起始物不再消耗。加水終止反應，以二氯甲烷萃取三次，以鹽水洗一次，加入無水硫酸鎂除水，過濾後，減壓濃縮除去溶劑，粗產物以 1. H-NMR 檢測，再以管柱層析純化，沖提液為乙酸乙酯：正己烷=1：5 - 1：2，得. 到產物 83a 與少量的 83a’。. Synthesis of Polysubstituted Coumarin scaffold： Combine compound 78（29.5 mg, 0.1 mmol） and compound 77（39.6 mg, 0.15 mmol） Add to the reaction flask, add the solvent nitrobenzene（1 mL） to dissolve solid, put the solution into the refrigerator with temperature control 0 oC, ten minutes later, add DABCO（2.24 mg, 0.02 mmol） at a temperature of 0 oC. Follow the reaction with TLC until the starting material is completely consumed or the starting material is no longer consumed. Stop the reaction by adding water, extract three times with dichloromethane, wash once with brine, add anhydrous MgSO4 to remove water. After filtration, concentrate under reduced pressure to remove the solvent. The crude product is detected by 1H-NMR and purified by column chromatography. The solution is ethyl acetate： n-hexane=1：5-1：2 to obtain product 83a and a small amount of 83a’.. 49.

(61) 3-3 光譜數據 Compound 83a white solid；yield=62%；Rf=0.1（Hexane：EtOAc=4：1）； m.p.= 241.0-242.0 oC；1H-NMR（400 MHz, CDCl3）：δ=7.6 （tt, 7.5, 1.3, 1H）, 7.41-7.36（m, 3H）, 7.34-7.32（m, 2H）, 7.28（d, 9.7 Hz, 1H）, 7.20-7.13（m, 4H）, 7.07（td, 7.5, 0.9 Hz, 2H）, 7.03-6.96（m, 5H）, 6.92（dd, 7.5, 1.3 Hz, 2H）, 4.38（d, 11.9 Hz, 1H）, 4.07（d, 5.7 Hz, 1H）, 3.60（dd, 10.9, 5.9, 1H）, 3.51-3.38（m, 2H）ppm；13C-NMR （100 MHz, CDCl3）：δ=199.3, 164.9, 155.4, 150.9, 137.9, 136.5, 134.5, 133.6, 130.6, 129.5, 129.5, 129.1, 128.9, 128.3, 128.2, 127.7, 127.4, 125.1, 124.0, 120.0, 118.0, 109.4, 59.7, 54.8, 54.5, 49.4, 43.3 ppm, HRMS（ESI）m/z cacld. For C34H25NO5S [M-H]+ 558.1375, found 558.1374；IR（v/cm-1）：2954, 2920, 2853, 2359, 2338, 1741, 1605, 1456, 1338, 1217, 1162, 1020, 757, 595. Compound 83b white solid；yield=66%；Rf=0.06（Hexane：EtOAc=4： 1）；m.p.= 258.0-259.0 oC；1H-NMR（400 MHz, CDCl3）： δ=7.66（t, 7.5 Hz, 1H）, 7.48（t, 8.0 Hz, 2H）, 7.42（td, 7.9, 1.4 Hz, 1H）, 7.36（d, 7.5 Hz, 2H）, 7.23-7.12（m, 8H）, 6.94（d, 7.5 Hz, 3H）, 6.78（bd, 2H）, 4.30（d, 12.3 Hz, 1H）, 4.08（d, 5.9 Hz, 1H）, 3.59（dd, 10.6, 5.7, 1H）, 3.45-3.34（m, 2H）ppm； 13C-NMR（100. MHz, CDCl3）：δ=198.8, 164.8, 154.7, 150.8, 137.0, 136.3, 134.9,. 133.2, 132.2, 130.8, 129.7, 129.5, 128.9, 128.5, 128.0, 127.7, 125.2, 124.7, 121.7, 119.8, 118.1, 59.5, 54.5, 54.3, 49.2, 43.3 ppm, HRMS（ESI）m/z cacld. For C34H24BrNO5S [M-H]+ 636.0480, found 636.0481；IR（v/cm-1）：2918, 2853, 2364, 2349, 1748, 1454, 1338, 1218, 1162, 1107, 753, 591 50.

(62) Compound 83c white solid；yield=69%；Rf=0.025（Hexane：EtOAc=4： 1）；m.p.=251.0-252.0 oC；1H-NMR（400 MHz, CDCl3）： δ=7.82（d, 8.4 Hz, 2H）, 7.58（tt, 7.4, 1.3 Hz, 1H）, 7.447.35（m, 5H）, 7.23-7.16（m, 5H）, 7.11（td, 7.8, 1.3 Hz, 1H）, 7.07（bd, 2H）, 6.94（dt, 7.5, 1.8 Hz, 3H）, 4.36（d, 12.3 Hz, 1H）, 4.11（d, 5.7 Hz, 1H）, 3.64（dd, 11.0, 5.9, 1H）, 3.54-3.41（m, 2H） ppm；13C-NMR（100 MHz, CDCl3）：δ=198.1, 164.7, 154.0, 150.8, 147.0, 145.1, 136.4, 135.1, 132.7, 131.0, 129.5, 129.3, 128.7, 128.1, 128.0, 125.3, 124.1, 119.6, 118.2, 109.5, 59.1, 54.5, 54.4, 49.1, 43.4 ppm, HRMS（ESI）m/z cacld. For C34H24N2O7S [MH]+, found；IR（v/cm-1）：3037, 2918, 2848, 2360, 1756, 1733, 1612, 1522, 1347, 1219, 1162, 1108, 860, 753, 592. Compound 83d white solid；yield=44%；Rf=0.08（Hexane：EtOAc=4： 1）；m.p.=262.0-263.0 oC；1H-NMR（400 MHz, CDCl3）： δ=7.63-.59（m, 1H）, 7.40-7.3（m, 5H）, 7.28（d, 10.2 Hz, 1H）, 7.22-7.14 （m, 4H）, 7.07（td, 7.5, 0.9 Hz, 1H）, 6.97 （dd, 6.8, 1.4 Hz, 2H）, 6.91（dd, 7.3, 1.3 Hz, 1H）, 6.8,（s, 4H）, 4.36 （d, 12.1 Hz, 1H）, 4.0（d, 6.2 Hz, 1H）, 3.57（dd, 11.0, 6.2, 1H）, 3.473.33（m, 2H）, 2.11（s, 3H）ppm；13C-NMR（100 MHz, CDCl3）：δ=199.5, 164.9, 155.6, 150.9, 137.2, 136.7, 134.9, 134.4, 133.7, 130.6, 129.7, 129.6, 129.3, 128.9, 128.2, 127.4, 125.1, 124.0, 120.1, 118.0, 109.5, 59.7, 54.5, 54.4, 49.7, 43.3, 21.0 ppm, HRMS （ESI） m/z cacld. For C35H27NO5S [M-H]+ 572.1532, found 572.1528；IR（v/cm-1）： 2918, 2857, 2356, 1725, 1533, 1456, 1338, 1215, 1160, 753, 733, 591. 51.

(63) Compound 83e white solid；yield=44%；Rf=0.06（Hexane：EtOAc=4： 1）；m.p.=238.0-239.0 oC；1H-NMR（400 MHz, CDCl3）： δ=7.59（tt, 74, 1.3 Hz, 1H）, 7.39（tt, 8.3, 2.0, 3H）, 7.347.31（m, 2H）, 7.27（d, 9.4, 1H）, 7.22-7.15（m, 4H）, 7.09（td, 7.7, 1.3 Hz, 1H）, 7.00-6.98（m, 2H）, 6.92（dd, 7.5, 1.3, 1H）, 6.81（bd, 2H）, 6.54（d, 8.8, 2H）, 4.31（d, 12.4 Hz, 1H）, 4.06（d, 6.2 Hz, 1H）, 3.63（dd, 11.0, 6.0, 1H）, 3.47-3.33（m, 2H）ppm；13C-NMR（100 MHz, CDCl3）： δ=199.4, 165.0, 158.7, 155.6, 150.9, 136.6, 134.5, 133.7, 130.6, 130.0, 129.6, 129.4, 128.9, 128.3, 128.2, 127.4, 125.1, 124.0, 120.1, 118.0, 114.4, 109.5, 60.1, 55.0, 54.6, 54.1, 49.7, 43.3 ppm, HRMS （ESI） m/z cacld. For C35H27NO6S [MH]+588.1481, found 588.1486；IR（v/cm-1）：2921, 2853, 2352, 2338, 1739, 1610, 1454, 1334, 1250, 1215, 1162, 754, 588. Compound 83f white solid；yield=46%；Rf=0.11（Hexane：EtOAc=4： 1）；m.p.=221.0-222.0 oC；1H-NMR（400 MHz, CD2Cl2）： δ=7.60（tt, 7.5, 1.3 Hz, 1H）, 7.44（t, 8.2 Hz, 2H）, 7.40 （dd, 8.7, 2.4 Hz, 1H）, 7.38-7.35（m, 2H）, 7.32（d, 10.1 Hz, 1H）7.23-7.14（m, 4H）, 7.10-7.03（m, 4H）, 7.01-6.99（m, 4H）, 4.35（d, 11.9 Hz, 1H）, 4.06（d, 6.2 Hz, 1H）, 3.64（dd, 11.0, 6.0, 1H）, 3.51-3.38（m, 2H）ppm； 13C-NMR（100. MHz, CD2Cl2）：δ=199.0, 164.4, 154.7, 149.5, 137.8, 136.3, 134.8,. 133.8, 130.6, 130.2, 129.6, 129.6, 129.1, 128.6, 128.2, 128.1, 127.8, 127.4, 124.4, 122.0, 119.4, 109.6, 59.6, 54.2, 54.1, 49.4, 42.9 ppm, HRMS （ESI） m/z cacld. For C34H24ClNO5S [M-H]+, found；IR（v/cm-1）：2919, 2850, 2352, 2290, 1750, 1728, 1456, 1327, 1222, 1169, 1158, 757, 597 52.

(64) Compound 83g white solid；yield=51%；Rf=0.06（Hexane：EtOAc=4： 1）；m.p.=258.0-259.0 oC；1H-NMR（400 MHz, CDCl3）： δ=7.58（t, 7.3 Hz, 1H）, 7.38（d, 8.4 Hz, 2H）, 7.34（d, 7.0 Hz, 1H）, 7.31-7.28（m, 2H）, 7.21-7.16（m, 3H）, 7.12（d, 9.2, 2H）, 7.05-6.93（m, 8H）, 6.47（d, 2.6 Hz, 1H）, 4.38（d, 12.3 Hz, 1H）, 4.06 （d, 5.8 Hz, 1H）, 3.83（s, 3H）, 3.56（dd, 11.0, 5.7 Hz）, 3.51-3.36（m, 2H）ppm； 13C-NMR（100. MHz, CDCl3）： δ=199.4, 165.1, 156.5, 155.4, 144.6, 137.9, 136.4,. 134.5, 133.6,129.5, 129.4, 129.0, 128.3, 128.1, 127.7, 127.4, 123.9, 120.7, 119.0, 116.8, 109.5, 59.7, 55.9, 54.9, 54.5, 49.4, 43.8 ppm, HRMS（ESI）m/z cacld. For C35H27NO6S [M-H]+, found；IR（v/cm-1）：2919, 2857, 2356, 1733, 1603, 1443, 1327, 1255, 1157, 1029, 751, 683, 593. Compound 83h white solid；yield=58%；Rf=0.05（Hexane：EtOAc=4： 1）；m.p.=260.0-261.0 oC；1H-NMR（400 MHz, CDCl3）：δ=7.61（tt, 7.6, 1.3 Hz, 1H）, 7.42-7.37（m, 3H）, 7.35-7.32（m, 2H）, 7.27（d, 10.6 Hz, 1H）, 7.19 （dd, 8.4, 1.3 Hz, 1H）, 7.16（6, 8.7, 2H）, 7.10-7.01（m, 4H）, 6.92-6.89（m, 5H）, 4.38（d, 12.3 Hz, 1H）, 4.07（d, 5.7 Hz, 1H）, 3.58（dd, 10.9, 5.7, 1H）, 3.45（ddd, 10.8, 10.8, 10.8 Hz, 1H）, 3.38-3.32（m, 1H）ppm；13C-NMR（100 MHz, CDCl3）： δ=199.0, 164.9, 155.0, 150.8, 137.5, 136.5, 134.6, 133.4, 132.1, 130.8, 130.7, 129.5, 129.2, 128.9, 128.6, 128.2, 127.9, 125.1, 124.2, 119.9, 118.1, 109.4, 59.1, 54.8, 54.5, 49.4, 43.4 ppm, HRMS （ESI）m/z cacld. For C35H27NO5S [M-H]+, found；IR（v/cm1. ）：2919, 2848, 2352, 2334, 1738, 1603, 1456, 1331, 1213, 1161, 1106, 1086, 747, 593. 53.

(65) Compound 83a’ white solid；Rf=0.2（Hexane：EtOAc=4：1）； 1H-NMR （400 MHz, CDCl3）：δ=13.2（s, 1H）, 7.70（tt, 7.5, 1.3 Hz, 1H）, 7.61-7.58（m, 3H）, 7.52-7.48（m, 2H）, 7.24-7.16 （m, 5H）, 7.11（qt, 8.4, 1.6 Hz, 5H）, 7.00-6.89（m, 4H）, 4.73（t, 2.6 Hz, 1H）, 4.15（dd, 11.7, 2.5 Hz, 1H）, 3.83-3.80（m, 2H）ppm；13CNMR（100 MHz, CDCl3）：δ=176.7, 168.1, 153.9, 1549.9, 138.6, 136.9, 134.6, 134.6, 129.6, 129.3, 128.9, 128.8, 128.5, 128.4, 128.1, 128.0, 127.6, 126.1, 125.4, 119.8, 117.7, 110.2, 91.8, 53.6, 47.8, 47.3, 37.6 ppm, HRMS（ESI m/z cacld. For C35H27NO5S [MH]+, found；IR（v/cm-1）：3424, 2921, 2853, 2356, 2334, 1750, 1599, 1454, 1329, 1259, 1233, 1180, 1160, 1095, 756, 595. 54.

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(69) 58.

(70) 附錄一 1H-NMR、13C-NMR. 59.

(71) 60.

(72) 61.

(73) 62.

(74) 63.

(75) 64.

(76) 65.

(77) 66.

(78) 67.

(79) 68.

(80) 69.

(81) 70.

(82) 71.

(83) 72.

(84) 73.

(85) 74.

(86) 75.

(87) 76.

(88) 77.

(89) 78.

(90) 附錄二 X-ray 結構解析與數據 Crystal structure and data for compound 83a：. CCDC 2015891. 79.

(91) Table 1.. Crystal data and structure refinement for d22253.. Identification code. d22253. Empirical formula. C34 H25 N O5 S. Formula weight. 559.61. Temperature. 298(2) K. Wavelength. 0.71073 Å. Crystal system. Orthorhombic. Space group. P 21 21 21. Unit cell dimensions. a = 7.8396(7) Å. = 90°.. b = 16.2056(17) Å. = 90°.. c = 27.367(3) Å.  = 90°.. Volume. 3476.8(6) Å 3. Z. 4. Density (calculated). 1.069 Mg/m3. Absorption coefficient. 0.129 mm-1. F(000). 1168. Crystal size. 0.28 x 0.07 x 0.03 mm3. Theta range for data collection. 1.95 to 25.16°.. Index ranges. -9<=h<=9, -19<=k<=19, -32<=l<=32. Reflections collected. 52232. Independent reflections. 6192 [R(int) = 0.0652]. Completeness to theta = 25.16°. 99.3 %. Absorption correction. multi-scan. Max. and min. transmission. 0.9961 and 0.9648. Refinement method. Full-matrix least-squares on F2. Data / restraints / parameters. 6192 / 51 / 364. Goodness-of-fit on F2. 0.961. Final R indices [I>2sigma(I)]. R1 = 0.0542, wR2 = 0.1384. R indices (all data). R1 = 0.0945, wR2 = 0.1579. Absolute structure parameter. -0.06(10). Largest diff. peak and hole. 0.135 and -0.173 e.Å -3. 80.

(92) Table 2.. Atomic coordinates ( x 104) and equivalent isotropic displacement parameters (Å 2x 103). for d22253. U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor. ________________________________________________________________________________ x. y. z. U(eq). ________________________________________________________________________________ C(1). 512(4). 3183(2). 7574(1). 77(1). C(2). -233(5). 3831(3). 7335(2). 105(1). C(3). -589(6). 4539(3). 7591(2). 126(2). C(4). -187(7). 4613(4). 8053(3). 136(2). C(5). 580(7). 3979(4). 8309(2). 132(2). C(6). 917(6). 3244(3). 8051(2). 107(1). C(7). 3076(4). 2515(2). 6999(1). 69(1). C(8). 4397(5). 2609(2). 7350(1). 79(1). C(9). 3301(4). 2563(2). 6518(1). 73(1). C(10). 5003(4). 2683(2). 6265(1). 72(1). C(11). 5414(4). 1905(2). 5963(1). 71(1). C(12). 5254(4). 1134(2). 6248(1). 79(1). C(13). 6188(5). 1012(2). 6681(1). 93(1). C(14). 5974(7). 286(3). 6945(2). 133(1). C(15). 4868(8). -298(3). 6772(2). 144(2). C(16). 3981(7). -199(3). 6336(2). 133(1). C(17). 4178(5). 516(3). 6091(2). 108(1). C(18). 7215(4). 2007(2). 5722(1). 76(1). C(19). 7798(5). 1240(2). 5470(1). 80(1). C(20). 6875(6). 894(3). 5095(1). 102(1). C(21). 7407(9). 153(4). 4886(2). 123(2). C(22). 8861(9). -221(3). 5043(2). 127(2). C(23). 9790(8). 131(4). 5413(2). 128(2). C(24). 9242(5). 849(3). 5621(1). 97(1). C(25). 7177(4). 2760(3). 5399(1). 86(1). C(26). 6593(5). 3551(3). 5645(1). 83(1). C(27). 8061(7). 3862(3). 5952(2). 104(1). C(28). 6012(7). 4716(3). 6382(2). 102(1). C(29). 5820(10). 5444(3). 6639(2). 132(2). C(30). 4196(11). 5728(4). 6747(2). 141(2). C(31). 2827(8). 5274(3). 6608(2). 121(2). C(32). 3029(6). 4534(3). 6349(1). 98(1). C(33). 4645(5). 4239(2). 6229(1). 83(1). 81.

(93) C(34). 4930(4). 3462(2). 5943(1). 75(1). N(1). 5458(5). 2692(2). 7635(1). 107(1). O(1). 1235(4). 1622(2). 7584(1). 114(1). O(2). -120(3). 2203(2). 6844(1). 113(1). O(3). 7564(3). 2755(2). 4967(1). 108(1). O(4). 9494(4). 3632(2). 5916(1). 128(1). O(5). 7702(4). 4449(2). 6289(1). 114(1). S(1). 1013(1). 2286(1). 7247(1). 85(1). ________________________________________________________________________________. 82.

(94) Table 3.. Bond lengths [Å ] and angles [°] for d22253.. _____________________________________________________ C(1)-C(6). 1.348(5). C(1)-C(2). 1.368(5). C(1)-S(1). 1.750(4). C(2)-C(3). 1.372(6). C(2)-H(2). 0.9300. C(3)-C(4). 1.309(7). C(3)-H(3). 0.9300. C(4)-C(5). 1.382(8). C(4)-H(4). 0.9300. C(5)-C(6). 1.410(6). C(5)-H(5). 0.9300. C(6)-H(6). 0.9300. C(7)-C(9). 1.330(4). C(7)-C(8). 1.421(5). C(7)-S(1). 1.792(3). C(8)-N(1). 1.147(4). C(9)-C(10). 1.516(4). C(9)-H(9). 0.9300. C(10)-C(11). 1.542(5). C(10)-C(34). 1.541(4). C(10)-H(10). 0.9800. C(11)-C(12). 1.479(5). C(11)-C(18). 1.567(4). C(11)-H(11). 0.9800. C(12)-C(17). 1.378(5). C(12)-C(13). 1.405(5). C(13)-C(14). 1.393(6). C(13)-H(13). 0.9300. C(14)-C(15). 1.368(8). C(14)-H(14). 0.9300. C(15)-C(16). 1.389(8). C(15)-H(15). 0.9300. C(16)-C(17). 1.347(6). C(16)-H(16). 0.9300. C(17)-H(17). 0.9300. C(18)-C(19). 1.493(5) 83.

(95) C(18)-C(25). 1.507(5). C(18)-H(18). 0.9800. C(19)-C(24). 1.362(5). C(19)-C(20). 1.375(5). C(20)-C(21). 1.395(7). C(20)-H(20). 0.9300. C(21)-C(22). 1.361(7). C(21)-H(21). 0.9300. C(22)-C(23). 1.371(7). C(22)-H(22). 0.9300. C(23)-C(24). 1.364(6). C(23)-H(23). 0.9300. C(24)-H(24). 0.9300. C(25)-O(3). 1.222(4). C(25)-C(26). 1.518(5). C(26)-C(27). 1.512(5). C(26)-C(34). 1.544(5). C(26)-H(26). 0.9800. C(27)-O(4). 1.188(6). C(27)-O(5). 1.356(6). C(28)-C(29). 1.381(7). C(28)-C(33). 1.386(5). C(28)-O(5). 1.417(6). C(29)-C(30). 1.385(8). C(29)-H(29). 0.9300. C(30)-C(31). 1.356(8). C(30)-H(30). 0.9300. C(31)-C(32). 1.401(6). C(31)-H(31). 0.9300. C(32)-C(33). 1.394(6). C(32)-H(32). 0.9300. C(33)-C(34). 1.499(5). C(34)-H(34). 0.9800. O(1)-S(1). 1.428(3). O(2)-S(1). 1.422(3). C(6)-C(1)-C(2). 120.4(4). C(6)-C(1)-S(1). 120.2(3) 84.