脂肪細胞

肥胖被認為是從增加脂肪細胞數量或個別脂肪細胞的大小而導致疾病產生，

而脂肪細胞則是由前脂肪細胞增生並分化為成熟脂肪細胞，在肥胖的發展史上脂 肪細胞的生成作用扮演著關鍵角色 (Marcos et al., 2001)。

三、 肥胖與代謝症候群 (metabolic syndromes)

在很多先進開發中國家已發現，肥胖、高血壓、高血脂、糖尿病及心臟疾病 可做為肥胖的指標。另一種為棕色脂肪組織 (brown adipose tissue, BAT)，在動物 體中則呈現褐色狀態佔細胞內 20%，其貯存多量的小型油滴，細胞核呈橢圓型 CCAAT/ enhancer-binding proteinα (C/EBPα) 、 peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) 基因表現大幅增加 (Rosen et al., 2002)，藉由絲裂原活化蛋白

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有成熟脂肪細胞之生理功能，必須經過分化階段才能轉變為成熟的脂肪細胞 (圖 1)，而近年來也發現脂肪細胞能夠分泌很多種的物質，所引起其他的生理效應 (圖 2)。分化為經由多個轉錄因子調控基因表現之過程，使這些基因轉化成不同 的形態及功能 (Morrison and Farmer, 1999)。

分化前細胞首先要達到接觸抑制 (contact inhibition)，生長至互相接觸時會 停止增殖，達到生長停滯 (growth arrest)。而當細胞全部長滿之後，則可藉由添 加激素誘導細胞進行分化。以 3T3-L1 前脂肪細胞為例子，其進行分化時所需胰 島 素 (insulin) 、 糖 皮 質 素 (glucocorticoids) 與 能 夠 增 加 細 胞 中 環 磷 酸 腺 苷 (Cyclic adenosine monophosphate, cAMP) 之物質。在細胞試驗上所用之皮質素為 dexamethasone (DEX)，為一種合成皮質素，能刺激 glucocorticoid 傳遞訊息路徑，

而 isobutylmethylxanthine (IBMX) 是 cAMP-phosphodiesterase 的抑制劑，它可 以抑制 cAMP 水解，insulin 可刺激使細胞快速累積 TG 轉換為成熟脂肪細胞。

在分化劑的誘導下，達到生長停滯的細胞會再行細胞分裂，這步驟稱之為克隆擴 增 (clonal expansion)，可使分化相關轉錄因子結合至目標基因調控位置，而後再 次進入生長停滯，此時的生長停滯稱為 GD，當正式進入分化階段時，成熟的脂 肪細胞特徵會越來越明顯。從外觀型態上面可觀察到細胞由纖維狀轉變為圓形，

並且可於胞內觀察到油滴的累積 (Cornelius et al., 1994；Ntambi and Kim, 2000)。

當細胞分化時加入分化劑後，會使 c-fos、c-jun、c-myc 短暫的表現，此三 Farmer, 1999; Cowherd et al., 1999)。

三、 分化之主要調節轉錄因子

PPARs 是屬於核激素受體 (nuclear hormone receptor) 超級家族之轉錄因 子，此家族之成員必須與另一核激素受體形成複合體，並且與配體結合後才具 轉錄活性。目前已知三種 PPAR 家族成員 (PPARα、γ、δ) 皆是結合至過氧化 體增殖物反應元件 (peroxisome proliferators response element)，主要在脂質堆積 與脂質代謝調控上扮演重要角色，其中又以 PPARγ 是 PPAR 家族中專一表現 於脂肪組織，並且已知 PPARγ 具有控制發炎反應、調控細胞分裂與分化等功 能，在脂肪組織發展上扮演重要角色 (Berger and Moller, 2002)。而 PPARγ 根 據轉錄起始位置不同及選擇性切割 (alternative splicing) 可分成 PPARγ1 及 PPARγ2，其中PPARγ1 在脂肪細胞中含量較低，主要表現於巨噬細胞、結腸表

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圖 1、分化後 3T3-L1 前脂肪細胞之油紅染色圖。

Fig. 1. Oil red O staining of differential 3T3-L1 preadipocytes.

(Oleg et al., 1997)

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圖 2、脂肪細胞之多效性功能。

Fig. 2. Pleiotropic functions of the adipocyte.

(Morrison and Farmer, 1999)

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圖 3、3T3-L1 前脂肪細胞藉由 C/EBPs 與 PPARγ 分化的模式。

Fig. 3. Mechanism of the differentiation of 3T3-L1 preadipoctes by C/EBPs and PPARγ regulation.

(Huang and Donald, 2007)

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圖 4、3T3-L1 前脂肪細胞分化過程。

Fig. 4. Progression of 3T3-L1 preadipocyte differentiation.

(Ntambi and Kim, 2000)

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皮細胞、膀胱、胸部及攝護腺等，而 PPARγ2 主要存在於脂肪細胞，調節脂肪 細胞特異性基因之表現 (Rosen et al., 2002; Morrison and Farmer, 1999)。

C/EBPs 是屬於鹼性-白胺酸拉鍊 (basic leucine zipper) 家族之轉錄因子，此 家 族 之 成 員 可 互 相 結 合 形 成 同 質 雙 複 合 體 (homodimers) 或 異 質 雙 複 合 體 (heterodimers) 表現轉錄活性。C/EBPα、C/EBPβ、C/EBPδ 存在於白色及褐色脂 肪細胞中，對脂肪細胞之發育相當重要。當 C/EBPβ 與 C/EBPδ 表現時，可引 泌至細胞表面。藉由細胞表面的硫酸肝素蛋白聚醣 (heparan sulfate proteoglycan, HSPG) 進行結合，再透過機制轉位 (translocation) 至血管內壁 HSPG 中，可水