腦波指標評估早期及晚期病患

　　Power ratio 及 interhemispheric alpha coherence 在區別四個不同疾病嚴重程度病 患的敏感度和鑑別度並不是很高，臨床應用有其限制。但是我們注意到指標在區別早期病患

（非常輕微及輕度病患）與晚期病患（中度及重度病患）上的效果可能不錯，所以我們利用 前述 power ratio 和 P3-P4 alpha coherence 分別評估其鑑別早晚期疾病的結果。

　　利用 Independent-Samples T Test 分析早期及晚期病患 power ratio 資料，得到早 期病患的 power ratio 平均值為 0.945、標準差為 0.552，晚期病患的 power ratio 平均 值為 2.403、標準差為 1.284，兩者間有顯著的統計差異（p < 0.001）（表二十）。以 power ratio 為 2.08 為區別疾病早晚期的 cutoff value，可正確分類其中 48 個病患，

正確分類率為 81.3%。

表二十　早晚期病患 power ratio 的 T-Test 分析

個數 平均值 標準差 P 值

早期 40 0.945 0.552

晚期 19 2.403 1.284 < 0.001

　　利用 Independent-Samples T Test 分析早期及晚期病患 P3-P4 alpha coherence 資 料，得到早期病患的 coherence 平均值為 0.444、標準差為 0.112，晚期病患的 power ratio 平均值為 0.311、標準差為 0.105，兩者間有顯著的統計差異（p < 0.001）（表二 十一）。以 alpha coherence 為 0.375 為區別疾病早晚期的 cutoff value，可正確分類 其中 47 個病患，正確分類率為 80.0%。

表二十一　早晚期病患 P3-P4 alpha coherence 的 T-Test 分析

個數 平均值 標準差 P 值

早期 40 0.444 0.112

晚期 19 0.311 0.105 < 0.001

　　利用 scatter plot 呈現早晚期兩組病患的腦波指標資料，以 power ratio 為縱軸、

以 P3-P4 alpha coherence 為橫軸，早期病患以藍色圓圈標記、晚期病患以綠色圓圈標記 ， 可以發現兩個群組的分佈有很大的不同。早期病患的 power ratio 偏低、coherence 偏高，

而晚期病患的 power ratio 偏高、coherence 偏低（圖二十一）。

圖二十一　兩種腦波指標區別早晚期病患

4.7.總結

　　綜合以上研究結果，我們發現 power ratio 和 interhemispheric alpha coherence 與失智的程度有顯著關係：失智程度越嚴重，power ratio 越高，而 interhemispheric alpha coherence 越低。Interhemispheric alpha coherence 下降為全腦普遍現象，但其 中以 P3-P4 alpha coherence 下降和疾病嚴重程度相關性最佳。兩種指標和疾病嚴重程度 的相關性，不因年齡因素有所差別。在區別疾病嚴重分級的應用上，兩種指標能夠有效區別 早期及晚期的病患，但在區別基於 CDR 或 GDS 為分級基準的四個嚴重度級別時，敏感度及 鑑別度則無法達到臨床使用的需求。本研究也發現，intrahemispheric alpha coherence 和疾病嚴重程度的相關性並不顯著，運用於臨床疾病嚴重度評估有其限制。

第五章　討論

　　過去腦波用於阿茲海默病的研究範圍相當廣泛，如文獻探討所述：包括疾病鑑別診斷、

早期診斷、追蹤病程、與其他診斷工具相關、評估藥物效果、預測預後等。然而，在現今臨 床應用卻相當侷限，多是用於確定診斷時診斷輔助工具其中之一而已，且其價值也未受重視 雖然在診斷阿茲海默病的價值上，腦波不及其他腦部影像學檢查（CT、MRI）來的重要，但 其即時反映大腦的皮質功能的特性，卻是前述兩者所不及。因此，我們期待腦波檢查能提供 客觀的資訊，讓醫療人員瞭解病患智能狀態，並能長期予以追蹤。

　　為建立以腦波為基礎的阿茲海默病評估模式，我們選擇兩種腦波指標－power ratio 和 alpha coherence，評估兩者與阿茲海默病病程的相關性。這兩個指標過去都曾被用於阿茲 海默病的腦波研究上，但是用在與臨床病程相關的研究卻非常的少，病例樣本數也偏低。在 疾病嚴重度分組上，我們不沿用過去其他研究慣用的輕度、重度兩等級區分法，而是採用更 為精確的四個等級區分法，目的是為了研究腦波能否反映更為細微的腦部變化。

　　本研究所設計的 power ratio 具備以下特性：單一指標、同時考慮快波及慢波的變化、

避免不同儀器或不同病患間 absolute power 的差異。我們發現此一比值確實和疾病嚴重度 有良好相關性：疾病程度越嚴重、比值越高。此發現不僅符合研究假設，也能和傳統腦波判 讀的經驗相互應証，顯示 power ratio 適合用來作為腦波判讀的指標之一。過去研究

（Bennys，2001）分析 power ratio 鑑別正常人和阿茲海默病人的準確性，雖曾提出 power ratio 和疾病嚴重度的關聯，但未對此進一步提出分析和建議，此外，該研究使用多 組 power ratio，在臨床實務使用很不方便。本研究評估單一 power ratio 指標，發現仍 然具有良好評估病程的效力。另外，在區別疾病分級方面，我們發現兩個相鄰級別是比較難 以區別的，但對於相隔一級的兩個疾病級別，用 power ratio 來區分應該是可能的。本研 究提出參考的 cutoff value，也提供參考值的敏感度和鑑別度。

　　過去 alpha coherence 研究多限於阿茲海默病和其他疾病之鑑別，與疾病嚴重度的研 究幾乎沒有。我們發現：interhemispheric coherence 隨阿茲海默病程嚴重，呈現下降趨 勢。此現象出現在多組電極組合中，也反應在平均 coherence 中，顯示這是一個廣泛性的

變 化 。 依 據 coherence 代 表 的 神 經 生 理 意 義 ， 我 們 推 測 ： interhemispheric alpha coherence 下降，可能反映兩側大腦失連（disconnection）的變化。

　　根據神經解剖學可知，兩側大腦雖各掌管不同功能，但仍需相互聯繫方可協調作用，而 聯繫兩側大腦最重要的構造便是胼胝體。胼胝體位於大腦左右側腦室連合的上方，構造分為 前（頭）、中（體）、後（尾）等部份，主要由神經細胞軸突所形成，屬於大腦的白質部份 。 阿茲海默病是大腦皮質（灰質）神經元退化的疾病，白質變化並非其主要病理特徵。但是，

近 年 神 經 學 家 發 現 ： 阿 茲 海 默 病 也 有 明 顯 的 大 腦 白 質 病 變 ， 尤 其 是 在 胼 胝 體 部 位

（Weis，1991、Vermersch，1994）。我們知道，胼胝體的神經纖維主要來自於大腦皮質第 三層神經元（Conti，1994、Innocenti，1995)，而此處細胞也是阿茲海默病病理影響的主 要部位。神經元減少會引起軸突退化（axonal degeneration），進而引起胼胝體退化萎縮，

此發現可由 MRI 影像得証。Hampel 等人研究腦部 MRI 發現，阿茲海默病人的胼胝體截面 積 有 萎 縮 現 象 ， 尤 其 以 頭 部 和 尾 部 最 明 顯 ， 萎 縮 程 度 和 MMSE 有 相 關 性

（Hampel，1998）。Hanyu 等人在 MRI 上發現，阿茲海默病人的胼胝體萎縮以尾部較為明 顯（Hanyu，1999）。Rose 等人也發現，阿茲海默病的胼胝體影像學變化和其他失智症不同，

以尾部變化為主（Rose，2000）。Teipel 等人更進一步發現，胼胝體尾部萎縮和疾病進展 有關（Teipel，2002）。因此，我們認為， interhemispheric alpha coherence 的變化 應與阿茲海默病的胼胝體變化有很大的關聯。

　　 此外，本研究 interhemispheric alpha coherence 中 P3-P4 和疾病嚴重相關性尤其 明顯，我們認為可能和阿茲海默病最重要的病症－認知障礙關係密切。過去阿茲海默病腦波 coherence 研究，也有部份文獻有類似發現（Adler，2003、Brassen，2004）。而在解剖構 造上，P3-P4，也就是兩側大腦頂葉的連接，主要依賴胼胝體尾部。多項影像學證據顯示，

阿茲海默病的胼胝體病變以尾部萎縮為其特徵（ Lyoo，1997、Yamauchi， 2000、Rose，

2000、Teipel，2002、2003、Sugihara，2004、Naggara，2006）。我們認為，P3-P4 alpha coherence 可能反映胼胝體尾部退化萎縮及認知功能障礙的程度。至於為何兩側顳葉（阿茲 海默病變開始位置）alpha coherence 反而不如頂葉價值高呢？在本實驗，我們無法得知原 因，但吾人推測：可能由於該處頭皮電極紀錄外側顳葉信號，但實際病灶反應於內側顳葉腦 波，並不能由常規腦波檢查取得，此解釋有待進一步求證。

　　在 intrahemispheric alpha coherence 部份，本研究並未發現任一相鄰電極組合足以 反應病程嚴重度，因此將不建議將此指標列入病患病程追蹤模式中。Wada 等人發現阿茲海 默病患的前頭部（precentral）alpha coherence 比正常人為低（Wada，1998），但本實驗 未 發 現 其 與 病 程 的 相 關 性 。 另 外 ， 我 們 注 意 到 一 個 耐 人 尋 味 的 結 果 ： T5-P3 alpha coherence 是其中最低的一個組合，與對側鏡像位置的 T6-P4 有顯著差異，而此差異是普 遍存在的，不因病程輕重而不同。根據大腦皮質區域來看，此部位接近所謂 Wernicke's area，主要掌管語言功能。此處 alpha coherence 普遍比其他區域低，是正常或是病理現 象，又代表什麼神經生理意義，值得後續研究探討。

　　對於年齡老化對腦波影響，及其可能干擾疾病嚴重度分析的疑慮。本研究除了設計各分 組間年齡分佈一致外，也做了年齡分層分析。由於總個案數不算很多，我們只取樣 80-89 歲個案另作分析，結果和整個實驗組的發現大致相近：隨疾病嚴重度增加，power ratio 上 升，而 P3-P4 alpha coherence 下降。但因為樣本數更少，無法產生很有意義的統計結果 ， 此方面瑕疵當可藉由增加研究個案數來彌補。

　　在研究收集病例的階段，我們發現到：非常輕度和輕度病患的腦波資料通常比較完整，

而中重度病患的腦波資料較不完整，以致於後者的病例數較前者少，造成統計上的偏差。其 原因分析如下：（一）疾病早期發現者較多，腦波多安排於確立診斷時期施行，少用於追蹤

（二）疾病較晚期的病患常有嚴重併發症或服用特殊藥物，被排除於研究對象之外（三）疾 病較晚期的病患可能因未能完全配合指示，腦波紀錄品質常常不佳，無法進一步分析。我們 希望在後續研究中，可以逐漸克服以上的限制，取樣更有代表性。

　　整體而言，power ratio 和 P3-P4 alpha coherence 都可以反應疾病的嚴重程度。

Power ratio 比較接近傳統腦波判讀對快波慢波描述的經驗，但是將整份腦波資訊濃縮為一 個比值，利於後續追蹤比較。P3-P4 alpha coherence 在傳統腦波判讀上較易被忽略，它具 有神經生理路徑連結的涵意，也很適合用來追蹤病患。本研究建議可以選擇兩者並用，相互 參考。不過，若是要將兩者用於傳統疾病分期的目的時，考慮疾病本質為連續性變化，而分 期為硬性切割的本質下，則不是非常的適合。