膽固醇合成抑制劑 monacolin K (1) monacolin K 抑制膽固醇合成

1976 年 Endo 等 人 首先於 青 黴菌 (Penicillium) 培 養 液 中 分 離 純 化 得 到 compactin (ML-236B)，並發現其可抑制膽固醇的合成 (Endo et al., 1976)。1979 年 Endo 在日本三共製藥公司的資助下，率先從泰國發酵食品的粉紅色紅麴菌 Monascus ruber 的培養液中找到 monacolin K (Endo, 1979)。Albert 等人亦從 Aspergillus terreus 培養液中發現同樣化學結構式物質，命名為 mevinolin (Alberts et al., 1980)，以此為基礎， 1987 年美國 Merck 公司研發出 Lovastatin ，率先 與膽固醇合成的速率限制酵素為 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA reductase) 的結構相似，因此會與 HMG-CoA reductase 產生競爭性抑 制，致使 mevalonic acid 無法生成，抑制膽固醇的生成，進而達到降低膽固醇的

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圖 1-6 Monacolin K 之合成 (Endo et al., 1985b) Fig. 1-6 Synthesis of Monacolin K.

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圖 1-7 Monacolin K 於肝細胞及體內之膽固醇代謝調控之作用機制 (Rader, 2001) Fig. 1-7 The regulation of cholesterol metabolism in the liver cell and in vivo of Monacolin K.

30 substrate-1)、Shc (Src homology collagen protein)。這些蛋白質會與磷脂肌醇-3-激 酶 (phosphatidylinositol-3-kinase, PI-3K) 作用，接著活化一系列絲/蘇胺酸蛋白質 激酶 (serine/threonine-kinase)，如促分裂素原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases, MAPK)。1994 年 Mcguire 等人研究指出，monacolin K 能抑制 PI3-kinase-tyrosine-phosphorylated insulin receptor 複合體的形成，使 PI-3K 活性 降低，這可能也是造成抑制脂肪細胞分化功效之因素 (Mcguire et al., 1994)。1996 年 Nishio 等人將 lovastatin 添加於 3T3-L1 細胞之培養液中，觀察 lovastatin 對 脂 肪 細 胞 分 化 之 影 響 ， 並 以 甘 油 -3- 磷 酸 去 氫 酶 (glycerol-3-phosphate dehydrogenase, GPDH) 活性作為評估項目。GPDH 在醣解作用中是進行甘油磷酸 梭 (glycerophosphate shuttle) 的重要酵素，可以幫助細胞儲存能量。另外，GPDH 也是合成 TG 的關鍵酵素，在脂肪細胞分化的過程中，GPDH 的活性會大大增 基化 (isoprenylation) 才具有活性 (Maltese, 1990)。Lovastatin 抑制 isoprenoids 之生成，因此也降低了 ras 之活性，這使得 lovastatin 具有抗腫瘤之功效 (Soma et al., 1995)，並且也部份解釋了其對脂肪細胞分化之抑制效果。其他 statins 類藥 物，simvastatin 即使在胰島素已作用完畢之分化晚期仍可抑制 3T3-L1 脂肪細胞 之分化 (Tomiyama et al., 1999)。且 atorvastatin 也有抑制 3T3-L1 脂肪細胞分化

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之效果 (Nakata et al., 2006)。

(4) monacolin K 其他功效之相關研究

另外，紅麴米之萃取液中的 monacolin K 為一關鍵性抗轉移與抗血管生成之 化合物。monacolin K 可降低血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 侵入刺激 Lewis 肺癌細胞 (Lewis lung carcinoma, LLC) 之活性 (Lin et al., 2007)。近年來亦有研究指出，statin 類藥物具有抗發炎 (Boaz et al. 2009)、降 低心臟病 (Howard-Alpe et al. 2008)、中風 (Uyttenboogaart et al., 2008; Vergouwen et al., 2008)、糖尿病 (Rajpathak et al., 2009)、骨質疏鬆症 (Coons, 2002; Wong et al., 2008) 及阿茲海默症 (Lee et al., 2007b; Lee et al., 2008) 等病之發病機率。

3. 降血壓物質

γ-胺基丁酸 (γ-amino butyric acid, GABA) 是由麩胺酸 (L-glutamate, L-Glu) 經谷氨酸脫羧酶 (glutamate decarboxylase, GAD) 催化，並經 decarboxylation 而 合成的。GABA 是中樞神經系統主要抑制性的神經傳導物質，具有兩個 receptor-

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converting enzyme inhibitor, ACEI) 的活性較高所致 (Wu et al., 2009)。

此外，GABA 對於 streptozotocin (STZ) 注射誘發高血糖模式之大鼠具有顯 Dimerumic acid 為天然的 siderophore，與三價鐵離子有高度親和力，具有抗氧化 的功效。在低濃度時即具有較佳清除 a,a-diphenyl-ß-picrylhydrazyl (DPPH) 自由基 的能力 ，並 減低 活性 氧 (active oxygen species) ， 如超 氧陰 離子 (superoxide radicals 與對脂質過氧化 (Lipid peroxidation, LPO) 的抑制作用，其會提供一個電 子給氧化物使本身氧化為 nitroxide radical，而此 nitroxide radical 會再被清除掉