國立臺東大學 生命科學系 碩士論文
Department of Life Science National Taitung University Master Thesis
指導教授：李俊霖 博士 Advisor: Chun-Lin Lee, Ph.D.
比較紅麴菌次級代謝物 monascin、ankaflavin 與 monacolin K 對代謝症候群相關因子表現之影響
Comparison among Monascus Secondary Metabolites — Monascin, Ankaflavin and Monacolin K on the
Metabolic Syndrome.
研究生：溫佳燕 Student: Chia-Yan Wen
中華民國 101 年 1 月
January, 2012
謝誌
論文終於完成了!這本論文除了代表兩年多來的研究心血，也代表了這些日 子在台東的回憶。要感謝的人…滿滿的…在我心裡你們都很重要。
首先，要感謝的當然是我的恩師李俊霖博士，來到臺東大學，我覺得做得最 對的一件事就是選對了指導老師，一方面是因為對老師研究的方向很有興趣，另 一方面是很喜歡老師指導的方式以及有源源不絕的知識可以學習。謝謝老師總是 給我自由發揮的空間去安排實驗設計與進度，也很扎實的訓練我縝密的思緒以及 實驗時的嚴謹態度，這兩年我的思考統整能力成長了很多，由衷感謝老師的指導 及照顧。另外，也謝謝老師一家五口帶給我的歡樂，實驗室的大家跟老師的家庭 生活總是很緊密，也參與了許多歡笑與喜悅，看著老師一家幸福真開心!
同時感謝台大微生物與生化學所教授潘子明博士、輔英科技大學王志傑博士 與輔仁大學蔡宗佑博士撥冗審閱我的計畫書及論文，以及專程到臺東口試，辛苦 了。謝謝老師給予非常精闢的見解與啟發，使我的論文更趨完整，老師對學問的 嚴謹更是我學習的典範，在此致上最真摯的敬意。
接著，謝謝微生物與生化實驗室的大家。謝謝準研究生宇平小妞在實驗上給 我莫大的幫助，讓我的論文增添不少色彩。謝謝貢丸學姊，在實驗上給予指導及 建議，日常生活中總是照顧我，陪我度過很多喜怒哀樂，知我者莫過於妳。謝謝 聖恩學姊與我分享社會經歷，讓我更清楚未來的人生方向及規劃。謝謝軒佑總是 在我需要幫助的時候相救，讓我在緊急時刻鬆一口氣。謝謝耀文總是不厭其煩教 我數學，以及捐贈我們好吃的菜脯餅，讓我們咪聽同時辦起同樂會，真的是大開。
謝謝大學長復華給予病理判讀等專業領域的協助。謝謝姿縈及佩穎兩位傻大姊，
貼心又真〝稚〞的妳們讓我們實驗室笑聲不斷，妳們真是太可愛了，也謝謝妳們 在實驗上給我的意見。謝謝聲音總是很高亢又力大無窮的嘉麒，謝謝〝妳〞總是 跟我分享很多有趣的事以及發出很多驚人的聲音，讓生活中充滿樂趣。謝謝有越 來越濕的傾向、很愛自嘲卻又很貼心的小人，謝謝你總是提醒我生活上的任何事。
謝謝聰明又撫媚的阿飄飄、跩哥丁滴大濕、刀子口豆腐心俏妞昭如、充滿理想的 叡耆、王力宏接班人加力、可愛又幼稚的麗雅及筱以、善良內斂的舒卉，摸不著 頭緒的阿茅以及已經畢業又讓我很想念的鄰家女孩羊咩、頑皮的貼心鬼孟宣，謝 謝你們帶給我那麼多的歡樂。謝謝協助動物實驗的各位，貢丸學姊、宇平、昭如、
佩穎、嘉麒、小人、丁丁、叡耆、郡主、拓海哥、性嘉、展榮、善浩、阿銓等眾 學弟妹們，謝謝你們陪伴我度過漫長的動物實驗。謝謝俊成大哥及兒倩小妞友情 幫我拍了好多蛋白質的照片。這些日子在實驗室的點點滴滴真令人難忘。
謝謝我親愛的同學們，傻大姊善解人意的雅鈞、愛兔兔的正妹怡辰、溫柔有 氣質的玉瑛、熱情好客的軒佑、幼稚大開耀文、一起拚 seminar 的脆笛酥黑輪 哥俊成、八卦大香菇以及靦腆怕鬼的尚燁，謝謝你們在這兩年中在學業給予的幫 助及生活的照顧。謝謝我親愛的室友們，總是給予我很多幫助及載我到處去的貼 心敏香、一起追五月天及陪我 overnight 做實驗的開朗昱宣、可愛溫和妮薇、
天真傻妹宜靜，每天陪我到處開心趴趴走，還一起度過被摧殘難熬的論文時光，
生活中有你們真好。
最重要的，我要謝謝我親愛也最重要的家人們，謝謝我慈愛爸媽的辛勞與支 持，讓我無憂無慮的去闖，辛苦了!謝謝我可愛的妹妹，總是與我分享許多生活 瑣事，讓我覺得我與妳同在，謝謝靦腆的弟弟，總是無聲的關心我及維護我的電 腦，謝謝你們總是想我、牽掛我、鼓勵我，讓我充滿愛與關懷，你們是我生活中 最大的原動力，愛你們喔!也謝謝我的男友誠修，謝謝你總是在我遇到困難的時 候給予我支持與鼓勵，讓烏雲密布的我頓時重見陽光，也謝謝你特地來台東當兵 陪伴我。謝謝我的貓弟 Mimi、鳥女兒 Bobo、鼠兒子 Puppy 總是用最可愛的表 情陪我，也讓我的生活多采多姿。最後，謝謝五月天，在做實驗時陪伴我，寫論 文時陪伴我，坐車時陪伴我，無時無刻陪伴我，讓我有無止境的動力。
這兩年來是你們大家成就了我，謝謝你們!謹獻給我愛的你們。
I
中文摘要
高血脂症與肥胖已成為常見的代謝疾病，因此，如何調節血脂及減肥是當今 備受矚目之課題。紅麴菌次級代謝物有許多保健功效，其中 monacolin K (MK) 為臨床降血脂藥物-膽固醇合成抑制劑，並有研究指出其可抑制前脂肪細胞分化，
另外，紅麴黃色素 monascin (MS) 與 ankaflavin (AF) 可抑制前脂肪細胞分化、
降低胞內 triglyceride (TG) 之合成及累積，且可降低體脂肪及血脂質的濃度。但 目前未有學者比較同濃度下之 MK、MS 及 AF 調節血脂功效評估，及針對血 脂質及體脂肪之脂質代謝相關因子做綜合探討，亦尚未釐清黃色素 MS 及 AF 是否有肌毒性的風險。故本研究第一部分以同濃度之 MK、MS 與 AF 分別餵 食高膽固醇飲食之倉鼠經六週試驗評估調節血脂之功效，另外，第二部分以有效 劑量之 MK、MS 與 AF 餵食高油脂高膽固醇飲食之大鼠經八週試驗評估調節 血脂質與體脂肪之功效，以了解 MK、MS 與 AF 對脂質代謝之影響。結果顯 示，MS 與 AF 如同 MK 可顯著降低血清中 total cholesterol (TC)、TG、
low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) 及心臟主動脈中脂質斑塊。且 AF 在 血清 TC 及 TG 方面之調降與 MK 無顯著差異，但 AF 於預防脂肪肝及脂質 過氧化的功效較好。MS 則具有顯著提升 high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) 之濃度效果，而 MK 則呈現相反結果。另外，在本實驗所使用的有效 劑量下，試驗物質 MS 與 AF 調節血脂及調節體脂功效普遍顯著比 MK 效果 好，且可顯著降低肝臟脂質含量。在蛋白表現，發現 MS 與 AF 對脂質調控可 能 與 M K 類 似 ， 為 抑 制 膽 固 醇 生 合 成 之 關 鍵 酵 素 3 - h y d r o x y - 3 - methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR) 之蛋白質表現，進而降低下游蛋 白 acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT)、microsomal triglyceride transfer protein (MTP)、apolipoprotein B-100 (apo B-100) 之表現量，且 AF 降低幅度皆 最大。也可提升 low-density lipoprotein receptor (LDLR) 之蛋白表現量，亦以 AF 提升幅度最大。這一連串之調控最後可使 LDL-C 顯著的下降。另外，MS 與 AF 可顯著減少脂肪細胞大小及數目，亦可增加 lipase 活性，降低 heparin-releasable LPL (HR-LPL) 活性，以減少脂肪形成，以上之效果可能因 MS 與 AF 可抑 制細胞分化前期 C/EBPβ，而 MK 則是抑制分化中期 PPARγ，因而使下游 C/EBPα 蛋白表現量顯著減少有關，其中以 AF 降低幅度最多。本研究結果有助 新調節血脂與減少體脂肪形成保健食品及藥物之開發。
關鍵字：紅麴、monacolin K、monascin、ankaflavin、脂質代謝
II
英文摘要
Hyperlipidemia and obesity have become common metabolic diseases. Therefore, how to regulate blood lipids and body weight is an important issue today. Monascus secondary metabolites have many health benefits, its metabolite monacolin K (MK) is commonly used in clinical hypolipidemia drugs - cholesterol synthesis inhibitors, and many studies have pointed out its inhibition of pre-adipocytes differentiation. In addition, Monascus yellow pigment monascin (MS) and ankaflavin (AF) can inhibition of pre-adipocytes differentiation, intracellular triglyceride (TG) synthesis and accumulation, and lowering of body fat and blood lipid concentrations. However, current study have not yet compared with the equal concentration of MK, MS and AF on the hypolipidemic effect, as well as the metabolism-related factors expression of blood lipids and body fat furthermore. It has not yet clarified whether yellow pigment MS and AF also caused the risk of myotoxicity. Therefore, the first part of this study used equal concentration of MK, MS and AF to orally administrate hyperlipidemia hamsters fed high-cholesterol diet for six weeks effect in order to compare the hyperlipidemia effect. In addition, the second part used the effective dose of MK, MS and AF to orally administrate the rats fed high fat and high cholesterol diet for eight weeks in order to understand how these functional ingredients regulated blood lipids and body fat metabolisms. The results showed that MS, AF, and MK significantly reduce serum total cholesterol (TC), TG, low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and atherosclerotic plaque. However, the effects of AF on lowering serum TC and TG had no significant differences as compared with MK, but AF had more effect for the prevention of fatty liver and lipid peroxidation. MS is a ingredient for increasing high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) concentration, however, the MK showed the opposite result. In addition, MS and AF had more effect on lowering blood lipid and body fat than MK as using the effective dose. Furthermore, all test substances significantly reduced hepatic lipid content. In protein expression, the lipid metabolism mediated by MS and AF may be similar to that mediated by MK, according to the inhibition of protein expression of speed-limitted enzymes of cholesterol biosynthesis:3-hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A reductase (HMGCR). The inhibition cause the reducing on the downstream protein expression including acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT), microsomal triglyceride transfer protein (MTP), apolipoprotein B-100 (apo B-100). These regulation lipid metabolisms resulted in the increase of low-density lipoprotein receptor (LDLR) expression. However, AF performed the best effect anomg the three compounds, and significant decreased of LDL-C concentration. In addition, MS and AF significantly reduce size and number of adipocytes, increase lipase activity, and reduce
III
heparin-releasable LPL (HR-LPL) activity, which may result in the reduce of the formation of fat. Above results suggested that MS and AF inhibited pre-adipocyte differentiation in early stage by inhibiting C/EBPβ expression. The MK inhibited the differentiation in medium stage by inhibiting PPARγ, so that the downstream C/EBPα expression was further significantly reduced. However, AF has the most effect on reducing the magnitude. The experimental results are benefit to develop the health food and drugs for the regulation of blood lipids and the reducing of body fat.
Key words：Monascus, monacolin K, monascin, ankaflavin, lipid metabolism
IV
縮寫表
ACAT (acyl-CoA:cholesterol acyltransferase)：乙醯-輔酶 A：膽固醇乙醯轉移酶 ALT (alanine aminotransferase)：麩丙酮轉胺基酵素
ApoA-1 (apolipoprotein A1)：載脂蛋白 A-1 ApoB-100 (apolipoprotein B)：載脂蛋白 B-100 AST (aspartate aminotransferase)：麩草酸轉胺基酵素 BMI (body mass index)：身體質量指數
C/EBPα (CCAAT/ enhancer-binding protein α)：CCAAT 增強子結合蛋白 α C/EBPβ (CCAAT/ enhancer-binding protein β)：CCAAT 增強子結合蛋白 β C/EBPδ (CCAAT/ enhancer-binding protein δ)：CCAAT 增強子結合蛋白 δ CHD (coronary atherosclerotic heart disease)：冠心病
CM (chylomicron)：乳糜微粒
CPK (creatine phosphokinase kinase)：肌酸磷酸激酶 DEX (dexamethasone)：地塞米松
DMSO (dimethyl sulfoxide)：二甲基亞碸
DPPH (α,α-diphenyl-β-picrylhydrazyl)：1，1-二苯基苦基苯肼
DSW-RMD (red mold dioscorea fermented using deep sea water)：以深層海水發酵 之紅麴山藥
FFA (free fatty acid)：游離脂肪酸
GABA (γ-amino butyric acid)：γ-胺基丁酸 GAD: glutamate decarboxylase：谷胺酸脫羧酶
GPDH (glycerol-3-phosphate dehydrogenase)：甘油-3-磷酸去氫酶 HDL-C (high-density lipoprotein cholesterol)：高密度脂蛋白膽固醇
HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA)：3-羥基-3-甲基戊二酸醯輔酶 HMGCR (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, HMG-CoA reductase)：
3-羥基-3-甲基戊二酸醯輔酶還原酶
HR-LPL (heparin-releasable LPL)：肝素釋放脂蛋白脂解酶 KRB (Krebs Ringer bicarbonate)：Krebs-Ringer 重碳酸鹽溶液 IDL-C (intermediate-density lipoprotein)：中密度脂蛋白膽固醇 LDL (low-density lipoprotein cholesterol)：低密度脂蛋白
LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol)：低密度脂蛋白膽固醇 LDLR (low-density lipoprotein receptor)：低密度脂蛋白受體 L-Glu (L-glutamate)：麩胺酸
LLC (Lewis lung carcinoma)：Lewis 肺癌細胞 LPL (lipoprotein lipase)：脂蛋白脂解酶
LPO (Lipid peroxidation)：脂質過氧化
MIX (Methylisobutylxanthine)：甲基異丁基黃嘌呤
MTP (microsomal triglyceride transfer protein)：原漿微粒三酸甘油酯轉移蛋白
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NPC1L1 (Niemann-Pick C1 Like 1)：尼曼匹克 C1 類 1 蛋白 PDI (protein disulfide isomerase)：蛋白質雙硫鍵異構酶 PBS (Phosphate Buffered Saline)：磷酸鹽緩衝液
PI-3K (phosphatidylinositol-3 kinase)：磷酸肌醇-3 激酶
PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ)：過氧化體增生劑活化受體 γ RE (red mold rice extracts)：紅麴米萃取物
RO-RMD (red mold dioscorea fermented using reverese osmosis water)：逆滲透水發 酵之紅麴山藥
SCFA (short chain fatty acid)：短鏈脂肪酸 TC (total cholesterol)：總膽固醇
TG (triglyceride)：三酸甘油酯
TPA (12-o-tetradecanoylphorbol-13-acetate)：佛波酯
VEGF (vascular endothelial growth factor)：血管內皮生長因子
VLDL-C (very low density lipoprotein cholesterol)：極低密度脂蛋白膽固醇 WAT (white adipocyte tissue)：白色脂肪組織
WHO (World Health Organization)：世界衛生組織
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第一章 文獻回顧
第一節 高血脂症與肥胖
在臺灣地區十大死因中癌症、腻血管疾病、心臟疾病以及糖尿病都與高血 脂及肥胖有關，由此可知，高血脂症與肥胖儼然已成為常見的代謝疾病，顯示 降低血脂質及脂肪組織在臺灣的重要性。
一、 高血脂症之定義與分類
高血脂症 (hyperlipidemia) 是指血液中的總膽固醇、三酸甘油酯及血脂蛋 白代謝異常的疾病群。臨床血清數值為總膽固醇 (total cholesterol, TC) ＞ 240 mg/dL，三酸甘油酯 (triglyceride, TG) ＞ 200 mg/dL，低密度脂蛋白膽固醇 (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) ＞160 mg/dL，高密度脂蛋白膽固醇 (high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C) ＜ 40 mg/dL 為高血脂症。
根據血中不同種類的血脂異常，世界衛生組織 (World Health Organization, WHO）把高血脂症分為以下六種類型：
第 I 型：由於乳糜微粒 (chylomicron, CM) 過高而造成 TG 過高症。
第 IIa 型：由於 LDL-C 過高造成血膽固醇過高症。
第 IIb 型：除了 LDL-C 過高造成血膽固醇過高外，尚伴有輕度到中度的 極 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (very low-density lipoprotein cholesterol, VLDL-C) 過高造成的 TG 過高症。
第 III 型：由於乳糜微粒殘餘物 (chylomicron remnants) 與中密度脂蛋白 膽固醇 (intermediate-density lipoprotein cholesterol, IDL-C) 累 積造成的 TC 及 TG 過高症。
第 IV 型：由於 VLDL-C 升高造成的 TG 過高症，也常伴有輕度到中度 的膽固醇過高現象，唯其 LDL-C 正常。
第 V 型：由於 CM 與 VLDL-C 過高造成的 TG 過高症。
二、 肥胖之定義與分類
肥胖是指不正常或過度的脂肪組織堆積或由於熱量獲得增加導致體重增加 而導致身體健康的損壞。肥胖的界定標準以身體質量指數 (body mass index, BMI) 為準，公式如下：
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BMI = 體重 (kg) / 身高平方 (m2)
WHO 定義，BMI 值 25 以上為過重，BMI 值 30 以上為肥胖，但高加索 人種 BMI 值 30 之脂肪濃度相對應之亞洲人 BMI 值約為 27，且衛生署調查 發現，國內 BMI 值 27 以上之成人中約 85% 以上有肥胖相關之代謝症疾病。
BMI 24 以上之成人中 65% 女性及 68% 男性有代謝症候群相關病徵，而 BMI 24 以下之成人中 70% 女性、68% 男性無此病徵，因此最後將國人過重 之切點訂在 BMI 值為 24 以上，肥胖之切點訂在 BMI 值為 27 以上。因此，
24 ≦ BMI ＜ 27 為過重，27 ≦ BMI ＜ 30 為輕度肥胖，30 ≦ BM I ＜ 35 為中度肥胖，BMI ≧ 35 為重度肥胖 (行政院衛生署，2002)。
此外，中央 (腰腹部) 肥胖與各種肥胖相關代謝疾病之關係更為密切，國 際肥胖任務小組 (International Obesity Taskforce, IOTF) 在亞太地區提出之建 議書中曾以日本人之資料作依據，建議以女性腰圍 80 公分，男性腰圍 90 公 分做為中央肥胖的切點。由於國人 BMI 27 之成人之平均腰圍亦為女性 80 公 分、男性 90 公分，因此亦建議以此數值訂為國人中央肥胖之切點。根據國民 營養調查及竹東與朴子地區心血管疾病追蹤研究，國人若腰圍過大而 BMI < 24 者，各種代謝症候群之危險性亦大為提高，因此腰圍過大之中央肥胖定義可和 BMI 過高同時使用 (行政院衛生署，2002)。
肥胖大致可分為二類：
I、單純性肥胖：指脂肪細胞本身體積增大，而數目接近正常。
II、續發性肥胖：指脂肪細胞數目大量增加，且常伴隨細胞體積加大。
三、 高血脂症及肥胖與疾病之相關性
高血脂症與肥胖會直接或間接導致疾病的發生，臺灣十大死因中癌症、腻血 管疾病、心臟疾病以及糖尿病都與高血脂及肥胖有關係。
(一) 癌症
癌症已經連續數年都位居國人十大死因第一名，其中癌症亦與肥胖有很 大的關係。臨床研究顯示，避免過重和肥胖可能減少某些癌症發展的風險 (Batty et al., 2005)，過重及肥胖會結合癌症的特異性而提升所有癌症的致死率 (Calle et al., 2003)。在過去二十年全球的肝癌發生率的增加正好與肥胖率的增加成正 比 (Larsson and Wolk, 2006)，且肥胖會增加乳癌、子宮內膜癌、胃癌、肝癌、
大腸直腸癌、結腸癌、腎臟癌、食道癌、膽囊癌、前列腺癌及胰臟癌等癌症的 發生率 (Pischon et al., 2008)。
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(二) 心血管疾病
有研究指出，肥胖可能是冠心病 (coronary atherosclerotic heart disease, CHD) 的獨立危險因素 (Willett et al., 1991)，當體重增加 10%，則收縮壓上升 6.5 mmHg，血清膽固醇上升 12 mg/dL，肥胖者易發生高血脂症，故罹患心臟病的 機會是一般人的 2 倍 (Kannel and Gordon, 1979)。心血管疾病也是與高血脂症及 代謝症候群有密切關係，由於血管內皮細胞易因某些自然狀況受傷後的部位，形 成粥狀瘤，接著粥狀瘤會鈣化及纖維化，並凸出於血管腔，使產生變化的細胞會 逐漸壞死，留下粥樣脂肪物質，而當血中的血小板、血清蛋白等附著在粥狀瘤上 時，便會使動脈血管管腔變小、變窄，導致硬化而易脆裂，冠狀動脈變窄部位通 常會先引發血液中供應被截斷，進而引起部分心肌梗圔。心肌梗圔除了可能會有 心臟如刀割感外，甚至可能因此引起心律不整或引發主動脈破裂而致死。Iribarren 等人研究矢狀腹圍，為後背到介於骨盆頂端與肋骨底部間上腹部之距離，發現矢 狀腹圍與罹患心臟病風險之關係非常密切，且因身體脂肪會隨年齡增加逐漸堆積 在腹部，造成有中度肥胖的年輕人有更大的罹病風險 (Iribarren et al., 2006)。
(三) 腻血管疾病
腻血管疾病與高血脂症有密切的關係，除了肥胖者易發生高血脂症外，嗜吃 高膽固醇食物、缺乏運動、具代謝症候群症狀者等，都有較高的機會罹患高血脂 症，進而容易使血管發生動脈粥狀硬化，濃綢的血液也易在血管中形成血栓，導 致腻中風。然而腻中風也是造成植物人、肢體障礙、阿茲海默症最主要原因。另 外，具有代謝症候群症狀者發生缺血性腻中風的機率為正常男性的 5.8 倍，女 性為 2.5 倍，若是同時具有肥胖症狀，其比率則再增加 1.5 倍 (陳和潘，
2006)。
(四) 糖尿病
第二型糖尿病 (非胰島素依賴型糖尿病) 常好發於在肥胖症患者。當體重增 加 10%，則空腹血糖上升 2 mg/dL (Kannel and Gordon, 1979)。美國國家衛生統 計中心進行國民體位調查中指出，肥胖者罹患糖尿病之比率較非肥胖者高出 2.9 倍，90% 非胰島素依賴型糖尿病患者有肥胖的現象 (Van Itallie, 1985)。糖尿病 罹患率隨腰臀比值上升而增加，且身體質量指數越高，葡萄糖耐受異常越嚴重，
學者認為肥胖會使胰島素阻抗，造成葡萄糖耐受異常而導致糖尿病之形成 (Sakurai et al., 1995)。由於肥胖者脂肪細胞較多，來自脂肪細胞的游離脂肪酸過 多，造成在肌肉組織抑制了胰島素的作用，患者細胞膜表面的胰島素接受器減少
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或敏感度降低，減少肌肉對血中`葡萄糖的利用，而血液中過多的葡萄糖使血糖 升高，造成胰臟不斷代償性增加胰島素分泌，因此肥胖者較易罹患糖尿病。科學 家們相信游離脂肪酸與某些脂肪所釋放的分子是引發胰島素抗阻現象的罪魁禍 首。另外，血中高胰島素與游離脂肪酸也會導致一連串的發炎反應，併發血液中 TC 濃度升高的血脂異常及血壓增高的狀態，最後引發動脈粥狀硬化性血管疾病。
根據世界衛生組織的估計全球約有 1.7 億人罹患糖尿病，預計到 2025 年全世 界罹患糖尿病人口將增加為約 3 億人，而全數糖尿病患估計超過一百萬，其中 第二型糖尿病佔全部罹病人數 98% 以上。根據衛生署統計，臺灣目前 45 歲以 上的國人 10 個人就有 1 個人為糖尿病患者。臺灣糖尿病死亡率近十年來已躍 昇 5 倍，從 1979 年起為十大死亡原因的第五位，自 2002 年起自今已升至第 四位 (行政院衛生署，2010a)。
(五) 高血壓疾病
高血壓有「隱形殺手」之稱，主要是因為高血壓的症狀有時並不明顯。高血 壓的一般常見症狀包括頭暈、頭痛、心悸、呼吸困難、耳鳴、流鼻血、胸部不適、
後頸發硬等。研究報告指出，人口逐漸老化和肥胖問題，是高血壓增長的主因。
高血壓是因脂肪過度累積成的斑塊 (plaque) 在血管內壁附著所造成的。斑塊是 黃色的蠟狀物質，由各種細胞組成，包括膽固醇在內。血管壁就越來越厚，可供 血液流動的血管就越來越細，讓周邊血管阻力增加，心臟為了送出足量的血液，
就必需用更大的壓力去推動，使心臟血管系統負荷增大，因而造成高血壓。另外，
肥胖若併發第二型糖尿病，使血中胰島素量過高，刺激交感神經功能，使血管收 縮，增大血管阻力，促使血壓上升，且高胰島素亦會增加腎臟對納離子的回收，
進而增加血液的容量而使血壓上升。心腻血管疾病患者中，有一半都有高血壓的 病史。世界衛生組織指出，目前大多數國家約有三成的成年人罹患高血壓，全世 界有將近 10 億人罹患高血壓，預估 2025 年以前還會增加至少 5 億人，且只 要能降低血壓，大多的高血壓患者之健康狀況可獲得大幅改善，而行政院衛生署 調查顯示，15 歲以上國人估計約有近 400 萬人患有高血壓，且每日約增加 274 名患者 (行政院衛生署，2010b)。
(六)膽囊疾病
膽結石症 (cholelithiasis) 是好發於肥胖者之肝臟疾病。當人攝食過多的脂肪 時，肝臟會製造並分泌膽汁，接著與胰臟分泌的胰島素相互作用後，將脂肪分解 成乳糜微粒，隨後再被肝臟所收，由飲食攝入的脂肪越多，為了消化脂肪要分泌
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更多的膽汁，以致膽汁滯積，呈泥、砂、石塊狀等形態的結石。在美國護士健康 研究 (The Nurses Health Study) 中發現，當 BMI 值低於 24 時，膽結石症的發 病率只有四百分之一，隨著 BMI 值增大，發病機率相對增加，BMI 值超過 30 之中度肥胖者，發病機率則明顯遽增，且女性 BMI 值超過 30，每年發生膽結 石症狀有 1% 的機會，當身體質量指數大於 45 時，則增加至 2% (Stampfer et al., 1992)。膽結石症亦與膽固醇代謝相關，體脂肪與膽固醇的生合成成正比，體脂 肪每增加 1 kg，相對增加約 20 mg 的膽固醇生合成，身體中過量的膽固醇會由 膽汁進行代謝，膽汁的成分中包含三種脂類，分別為膽固醇、卵磷脂以及膽汁酸，
當三種脂類成分分配不均，則會較易有結石結晶析出造成且膽固醇代謝過多所造
成 「膽固醇性膽結石」，另一方面，膽固醇性膽結石也容易發生於減重者，由於
禁食時膽囊中的膽汁水分會逐漸被膽囊本身黏膜所吸收，導致膽汁濃稠，形成膽 泥。而膽固醇性膽結石占了膽結石症的 70~80%，且所造成的結石量為較多的一 種 (Bray, 2004; Stampfer et al., 1992)。
第二節 脂質代謝
人體攝食脂肪之後，經過消化系統中酵素的分解後，在小腸中可能成為 TG、
磷脂質、游離膽固醇、短鏈脂肪酸以及游離脂肪酸，其中 TG、磷脂質、游離膽 固 醇 經 由 小 腸 黏 膜 吸 收 後 ， 因 為 無 法 溶 於 血 清 中 ， 故 會 與 載 脂 蛋 白 (apolipoprotein, apo-) B、C、E 結合成為 CM，而短鏈脂肪酸 (short chain fatty acid, SCFA) 以及少部分的游離脂肪酸 (free fatty acid, FFA) 則與血清中的白蛋白 (albumin) 結合，經由淋巴系統以及血液運送至其它的組織 (鐘，2006)。另外，
若攝取過多的能量時，脂肪細胞可將動物體吸收進來脂能量以 TG 的形式儲存，
當脂肪細胞因堆積脂肪而增加體積到一定程度時，體內就需要增加脂肪細胞的分 化，體重也就隨之而增加了 (Prins and O’Rahilly, 1997)。
一、 膽固醇之吸收、生合成與代謝
動物體中膽固醇是相當重要的，膽固醇在動物的生理功能有：1. 為細胞膜 的重要組成元素，可調節細胞膜之流動性。2. 為脂蛋白中心之脂質組成之ㄧ，
並作為生物體內合成固醇類物質 (膽汁酸、類固醇激素、維生素 D3 等) 的前驅 物。3. 為胚胎發育所需物質 (蕭，2006)。
成年人每天約需 1.1 g 的膽固醇以維持基本的生理機能，膽固醇可由飲食中 攝取以及人體自行合成所得到。其中由飲食可獲得約 25~40% (200~300 mg) 的 膽固醇。食物啟動消化脂肪過程的器官為小腸，人類的小腸可分為十二指腸、空
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腸及迴腸，飲食中的脂肪是在最靠近胃端的十二指腸開始消化的，由膽囊排入十 二指腸的膽酸則扮演著協助消化和吸收源自食物的脂肪的角色。飲食中的油脂 (即 TG) 大致可全被分解成脂肪酸和單醯甘油，再完全被小腸細胞吸收利用，然 而食物中所含的膽固醇只有 30% 會被人體小腸吸收。膽酸可被小腸再吸收，經 腸肝循環途徑回到肝臟，並注入膽囊儲存備用，僅有一小部分的膽酸會隨糞便排 出體外。而協助飲食中脂肪吸收的膽酸，也源自膽固醇 (蕭，2006)。其它的膽 固醇則由人體自行合成，人體除了腻組織外，所有由有核的細胞所構成的組織都 具有合成膽固醇的能力，主要合成的位置在於微粒體 (microsome) 以及細胞質 (cytosol)。人體中絕大部分的內生性膽固醇由肝臟分泌，約佔總量的 50%，其次 為小腸，約佔 15%。在人體內自行合成的膽固醇量和飲食攝取的膽固醇量有關 係，若日常飲食之中攝取較多量的膽固醇時，體內自行合成的膽固醇量便會減少。
膽固醇之生合成途徑可分為五大階段：(1) 由acetyl-CoA 合成 mevalonate，為六 碳化合物。(2) 由 mevalonate 去 CO2 形成 isoprenoid units。(3) 六個 isoprenoid units 聚 合 成 中 間 產 物 squalene 。 (4) squalene 經 環 化 產 生 lanosterol 。 (5) lanosterol 失去三個甲基的複雜步驟而得到膽固醇 (圖 1-1)。
膽固醇主要經由肝臟代謝，人體一天約可排出 1 g 的膽固醇代謝物，其中 約 50% 的膽固醇被轉換成膽汁酸及膽鹽，其中大部分的膽汁酸會被回收利用，
此循環即為逆膽固醇運送 (reverse cholesterol transport)，不再被吸收的膽鹽及其 衍生物則隨糞便排出，而另外 50% 的膽固醇則被轉換為中性固醇 (neural sterol) 經由糞便排出 (Linder, 1985)。
二、脂蛋白之功能與分類
脂蛋白是一種含有蛋白質以及可以與蛋白質水結合的脂類的生物化學組合 體。生物體中除了游離脂肪酸外的脂質皆頇與 apo 形成非共價鍵形式的結合，
藉由脂蛋白複合體 (lipoprotein complex) 形式輸送 (圖 1-2)，而成為親水性的脂 蛋白 (lipoprotein)，才能溶於血清，並隨著血液循環而灌流身體各器官組織 (Kostner, 2002)。
脂蛋白根據其密度不同來分類 (表 1-1)，可用階段離心的方法而分離 (Thompson, 1989)，另外，不同的脂元蛋白具有其特別之功能 (表 1-2)，人類血 清中主要的脂蛋白包括 CM、VLDL、IDL、LDL、HDL、脂蛋白 (a) (lipoprotein (a)) (Fielding and Fielding, 1996)。據此能將脂蛋白分為兩大類，一為由肝臟或小 腸遞送脂質至周邊組織，主要運送的是 TG，包括 CM 含 apo B-48 以及 VLDL、
LD L ，均 含 a p o B - 1 0 0 ；另 一 類為由 周 邊 組 織遞送脂質 回到肝 臟，主 要
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圖 1-1 膽固醇生合成之路徑 (Mayes, 2000) Fig. 1-1 Pathway of cholesterol biosynthesis.
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圖 1-2 脂蛋白的結構 (Kostner K, 2002) Fig. 1-2 Structure of lipoproteins.
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表 1-1 脂蛋白的合成成分 (Ginsberg and Goldberg, 2001) Table 1-1 The composition of major lipoprotein complexes.
Density (g/mL)
Protein (%)
TG (%)
PL (%)
CE (%)
C (%)
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表 1-2 血清中主要脫輔基蛋白及其功能 (Fielding and Fielding, 1996) Table 1-2 The functions of major plasma apolipoproteins.
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傳遞膽固醇，是為 HDL，至少含有一分子 apo A-1 (Fielding and Fielding, 1996)。
肝臟釋出 VLDL 進入血液循環，經代謝後形成 LDL，LDL-C 可供肝臟以 外的器官與組織做為膽固醇的來源。血清中過多的 LDL-C 仍會被肝細胞表現出 來的受體 (LDLR) 攝入代謝，肝細胞由受體途徑攝入的膽固醇量和自身生合成 途徑的膽固醇量可呈現負回饋調控。抑制膽固醇生合成途徑的限速酶可減少自身 合成的膽固醇量，則受體蛋白 (LDLR) 表現量增加，誘入更多的 LDL-C，從而 導致血清中的 LDL-C 和 TC 濃度下降 (蕭，2006)。
LDL-C 又名 「壞的膽固醇」，因其含有大量的膽固醇，約佔血清TC的 60-70%，若清除代謝效率差，導致血清中濃度過高，則容易滲入血管壁內，形 成動脈粥狀硬化 (atherosclerosis)，故血清中 LDL-C 濃度越高，罹患動脈粥樣硬 化疾病的危險性就越高 (Fernandez and Webb, 2008)。
HDL-C 又名 「好的膽固醇」 含大量的磷脂質及少量的膽固醇 (約佔血清膽 固醇的 20-30%)，其主要功能為自周邊組織輸送膽固醇回肝臟代謝，推測亦包括 自血管壁帶走滲入的膽固醇，因而具有清潔血管壁的作用，血清中的 HDL-C 濃 度愈高，表示逆向輸送血清膽固醇回肝臟代謝的能力愈佳，因而罹患動脈粥樣硬 化疾病的機率就愈低。VLDL 含大量的 TG，其 TC 含量約僅為血清 TC 的 10% (Fernandez and Webb, 2008)。
三、脂肪細胞功能與分化過程
白色脂肪組織 (white adipocyte tissue, WAT) 是動物體中主要儲存能量的地 方，除可供給能量、維持體內能量之平衡，亦在食慾調節、血管疾病與免疫反應 等扮演著重要的協調者 (Ahima, 2006; Gregoire et al., 1998; Havel, 2000; Gredoire, 2001)。
前脂肪細胞不像成熟脂肪細胞能夠儲存及分解 TG，且具有胰島素敏感性，
可調節葡萄糖之代謝，甚至能夠製造並分泌多種活性物質，引起其他生理效應 (圖 1-3) 等特性，而是必頇經歷分化階段才能發育為成熟脂肪細胞。分化是一群 轉錄因子調控基因表現之過程，這些基因層次上的變化將賦予細胞不一樣的型態 及功能。前脂肪細胞具有旺盛的增殖能力，可以在適當的培養條件下不斷地進行 細胞分裂。但由於細胞的分裂生長和分化是對立的過程，前脂肪細胞在分化前要 先要達到接觸抑制 (contact inhibition)，即細胞生長至互相接觸時，停止增殖之 現象。當前脂肪細胞於培養盤全部長滿 (confluent) 後，可藉由添加激素誘導細 胞進行分化。以 3T3-L1 細胞株來說，其分化所需的酵素為胰島素 (insulin)、糖 皮 質 素 ( g lu c o c o r t ic o id s ) 及 能 夠 增 加 細 胞 中 c A M P 之 物 質 。 另 外 ，
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圖 1-3 脂肪細胞之多效性功能 (Morrison and Farmer, 1999) Fig. 1-3 Pleiotropic functions of the adipocyte.
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Methylisobutylxanthine (MIX) 是 cAMP-phosphodiesterase 之抑制 劑，可 抑制 cAMP 水解，提高細胞中 cAMP 含量。Dexamethasone (DEX) 則是一種合成皮 質素，可刺激 glucocorticoid 訊息傳遞路徑。Insulin 則可刺激 insulin-like growth factor-1-activated tyrosine pathway (IGF-1- activated tyrosine pathway)，進而刺激細 胞快速累積 TG，並轉換成為成熟脂肪細胞。MIX、DEX 與 insulin 合稱 MDI，
為現今普遍用於誘導脂肪細胞分化之激素。在 MDI 誘導下，已停止生長的細胞 會再進行 1~2 輪的細胞分裂，讓 DNA 解旋，方便分化相關轉錄因子結合至目 標基因調控位置，即所謂的克隆擴增 (clonal expansion)。此時會誘導 c-fos 、 c-jun 、c-myc 與 CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP) β、δ 短暫表現。
C/EBPβ 及 C/EBPδ 是第一個表現的轉錄因子，他們會接著誘導 peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) 表現，而 PPARγ 必頇與另一轉錄因子 retinoid X receptor (RXR) 形成異質雙複合體 (heterodimers) 並且與配體 (ligand) 結合後，才能結合至 DNA，表現轉錄活性。轉錄因子 adipocyte determination and differentiation factor 1 (ADD1) 可以產生內源性配體，誘導 PPARγ 表現。活化後 的 PPARγ 可以誘導 C/EBPα 表現，此時克隆擴增停止，細胞正式進入分化階 段，開始表現成熟脂肪細胞的性狀特徵，觀察細胞外觀，可發現細胞由原本的纖 維狀慢慢變成圓形，也可發現細胞中有油滴形成 (Rosen et al., 2000)。PPARγ 與 C/EBPα 有正回饋作用，可互相增強彼此的表現，因此分化過程一旦開始，這些 決定性的重要轉錄因子將會一直持續表現。PPARγ 與 C/EBPα 可以個別或協同 性地活化許多脂肪細胞特異性基因的表現 (圖 1-4) (Ntambi and Kim, 2000;
Morrison and Farmer, 1999)。
四、脂質代謝相關蛋白質
(一) 載脂蛋白 A (apolipoprotein A, apo A)
HDL 可將膽固醇自周邊組織輸送回肝臟代謝，而具有清潔血管壁的作用，
血清中的 HDL-C 濃度愈高，表示逆向輸送血清膽固醇回肝臟代謝的能力愈佳，
因而罹患動脈粥樣硬化疾病的機率就愈低。Apo A 為 HDL 之載脂蛋白，因此 apo A 含量越高，可進而增進 HDL 合成，進而可減少罹患心血管疾病的機率 (Fielding and Fielding, 1996)。
(二) 載脂蛋白 B (apolipoprotein B, apo B)
有許多研究証實 LDL 與動脈粥狀硬化 (at hero sclero sis) 之形成有關 (Bloom, 1952； Steinberg and Lewis, 1997； Westhuyzen, 1997)，而 apo B-100
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圖 1-4 3T3-L1 前脂肪細胞之分化過程 (Ntambi and Kim, 2000) Fig. 1-4 Progression of 3T3-L1 preadipocyte differentiation.
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是 VLDL 與 LDL 形成時不可或缺的。因此，若能減少 apo B100 便能降低 VLDL 和 LDL 的合成，與心血管疾病密切相關 (Sniderman et al., 1980)。有關紅 麴對 apo B 影響， 2003 年 Wei 等人餵飼兔子 0.25% 膽固醇飼料，並分別添 加 0.4 g/kg 與 1.35 g/kg 的紅麴米 (Red mold rice) 持續 200 天後發現其血清 TC、TG、LDL-C 和 apo B 濃度顯著低於對照組，且添加 1.35 g/kg 紅麴米的抑 制效果大於 0.4 g/kg 紅麴米，呈現劑量效應之結果 (Wei et al., 2003 )。
(三) 低密度脂蛋白受體 (low-density lipoprotein receptor, LDLR)
LDL-C 與心血管疾病呈正相關，LDLR 的增加，可提高 LDL 的代謝，再 進而達到降低血液中 LDL-C 的效果。臨床上 statins 類之降血脂藥物除可抑制 膽固醇生合成外，亦可使 LDLR 增加，進而達到降血脂之效果 (Endo et al., 1985a;
Endo et al., 1985b; Endo et al., 1986)。
( 四 ) HMG-CoA 還 原 酶 (3-hydroxy-3 methylglutaryl coenzyme Areductase, HMG-CoA reductase, HMGCR)
由於 HMG-CoA reductase 是膽固醇合成反應的速率限制酵素，因此有效抑 制 HMG-CoA reductase 的活性將可達到降低膽固醇的效果 (Rodwell, 1972)。膽 固醇有 50% 以上是位於肝臟所合成的，因此 HMG-CoA reductase 的主要表現在 肝臟，分子量為 90 KD (Shefer et al., 1972)。紅麴的次級代謝產物 monacolin K 與 降血脂藥物 Lovastatin 結構相同，為相同物質 (Endo A, 1979)，Statins 類的降血 脂藥物，主要機制皆因其可與膽固醇生合成步驟中 HMG-CoA reductase 產生競 爭性抑制，使得 HMG-CoA 無法轉變成 mevalonic acid，進而抑制膽固醇的合成 (Frishman and Rapier, 1989)。
(五) 原漿微粒三酸甘油酯轉移蛋白 (microsomal triglyceride transfer protein, MTP)
MTP 是在分泌脂蛋白的細胞中被發現的，主要存在肝細胞與腸細胞的內質 網中，是一種轉移脂質的異質雙元體 (heterodimer) 蛋白質 (Wetterau et al., 1997)。
異質雙元體中較小的次單元 (subunit) 分子量為 55 KD，主要功能具有維持整個 MTP 結構的完整，且已被確認為蛋白質雙硫鍵異構酶 (protein disulfide isomerase, PDI) (Wetterau et al., 1990)，另外一個次單元分子量為 97 KD，是主要具轉移脂質 能力的 polypeptide (Atzel and Wetterau, 1993)。穩定的 MTP 可將細胞中 TG、膽 固醇酯與磷脂質轉移到剛合成的 apo B，但研究結果顯示 MTP 主要轉移脂質種
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類為 TG 與膽固醇酯 (Jamil et al., 1995)。MTP 對於包含 apo B 的脂蛋白，如 VLDL、LDL、CM 之形成與分泌非常重要 (Gregg and Wetterau, 1994)。
(六) 乙醯-輔酶 A：膽固醇乙醯轉移酶 (acyl-CoA:cholesterol acyltransferase, ACAT)
ACAT 存在於肝臟、小腸、胰臟、腎臟和血管壁等細胞中 (Heller, 1983)，其 中主要是在肝臟調節脂蛋白的分泌與固醇類激素的製造 (Erickson et al., 1980)。
ACAT 的主要作用為催化長鏈脂肪酸和膽固醇形成膽固醇酯，MTP 再將膽固醇 酯轉移到新形成的 apo B，以合成 VLDL (Musanti et al., 1996)。因此，ACAT 是 控制細胞內膽固醇含量的關鍵酵素 (Miyazaki and Watanabe, 2004)。膽固醇具有極 性，大部分膽固醇需與磷脂質結合在細胞膜上，若將膽固醇酯化後則較不具極性，
有利於膽固醇存在含有脂質的地方 (Chang et al., 1997)。動脈硬化早期，含有膽固 醇酯的 chylomicron remnants、VLDL remnants 和 LDL 會進入動脈內膜累積在巨 噬細胞和平滑肌，最後形成泡沫細胞 (foam cell) 傷害血管壁，因此當 ACAT 活 性抑制時，便會減少動脈硬化的發生機會 (Lee et al., 2004)。
ACAT 包含 2 種異構酶 (isoenzyme) 分別為 ACAT-1 及 ACAT-2 (Chang et al., 2001)。ACAT-1 幾乎存在於各組織細胞中，主要作用是維持細胞內膽固醇 代謝平衡 (Yu C et al., 1999)，ACAT-2 與 ACAT-1 具有極高的相似性，ACAT-2 則只存在肝臟與小腸細胞中，主要參與膽固醇的吸收與之蛋白的合成 (Chang et al., 1997)。
(七) 尼曼匹克 C1 類 1 蛋白 (Niemann-Pick C1 Like 1, NPC1L1)
Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) 是一種跨膜蛋白，存在於空腸的刷狀緣膜 上，其可藉由內吞囊泡的方式吸收膽固醇，對膽固醇的吸收有關鍵性的作用 (Sané etal., 2006)。臨床上所使用的降血脂藥物 Ezetimibe，即是膽固醇吸收抑制劑，其 可有效地抑制飲食中的膽汁和膽固醇被小腸吸收，使腸腔中的膽固醇由糞便排泄 掉，進而達到降血脂的功效 (Davis and Veltri, 2007; Ge et al., 2008)。
(八) 過氧化物酶體增殖物激活受體 γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ)
PPARs 家族是屬於核激素受體 (nuclear hormone receptor) 之轉錄因子，此家 族之成員必頇與另一核激素受體形成複合體，並且與配體結合後才具轉錄活性。
PPARγ 為脂肪分化所必頇，其根據轉錄起始位置不同及選擇性切割 (alternative
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splicing) 可分為 PPARγ1 及 PPARγ2。PPARγ1 在脂肪細胞中之含量較低，其表 現於其它各種類型之細胞，如巨噬細胞、結腸表皮細胞、膀胱、胸部及攝護腺等。
而 PPARγ2 主要存在於脂肪細胞，調節脂肪細胞特異性基因之表現 (Rosen et al., 2000; Morrison and Farmer, 1999)。
(九) cytidine-cytidine-adenosine-adenosine-thymidine-enhancer-binding proteins α、β (C/EBPα、β)
C/EBPs 是屬於鹼性 leucine zipper 家族之轉錄因子，此家族之成員可互相結 合形成同質雙複合體 (homodimers) 或異質雙複合體 (heterodimers) 表現轉錄活 性。C/EBP 共有六種形式，其分佈於肝細胞、脂肪細胞、造血細胞、脾、腎以及 腻等其他器官。C/EBPα、C/EBPβ 及 C/EBPδ 存在於白色及褐色脂肪細胞中，對 脂肪細胞之分化佔有相當大的地位。C/EBPβ 及 C/EBPδ 是第一個表現的轉錄因 子，可誘導 PPARγ 表現，經活化後的 PPARγ 可進一步誘導 C/EBPα 表現進而 使前脂肪細胞分化成脂肪細胞 (Ntambi and Kim, 2000)。
第三節 紅麴菌之介紹與保健功效
一、 紅麴菌之歷史回顧
紅麴菌自古自今就是一個「藥食同源」雙重價值的典型代表，在中國已有千
年的歷史，古書中最早的文字證據為三國時期，辭賦大家王粲之作品中提到：「瓜
州紅麴，參揉相伴，軟滑膏潤，入口流散」。宋人陶谷在以唐五代為典故的《清異
錄》 中提到 「用紅麴煮肉」；莊綽的《雞肋編》記敘 「江南閩酒中公私醞釀皆 紅麴酒」；李之儀的《姑溪居士集》也曾描述到 「用紅麴煮肉」，顯示在宋朝時 期已廣泛使用紅麴進行食品釀造。我國古代明確記載紅麴菌醫療功效的書籍，乃 追溯到元朝吳瑞所著作的日用本草: 「用紅麴釀酒，破血行藥勢」。另外，飲膳 太醫忽思慧在《飲膳正要》中記錄紅麴的製法，並提及：紅麴 「健脾、益氣、溫 中」。明朝的李時珍撰的《本草綱目》對紅麴的功效有如下的記述：「紅麴主治 消食活血，健脾燥胃。治赤白痢，下水榖、釀酒破血行藥勢、殺山嵐瘴氣、治打 撲傷損、治女人血氣痛及產後惡血不盡」。隨後，明末宋應星撰的《天工開物》:
「丹麴為一種世間最腐朽物，而此物薄施塗抹，能固其質于炎暑之中，經歷旬日，
色味不離初，蓋奇藥也」,記載製作紅麴需選用精白在來米，以及二次蒸飯與接種 後之管理方法亦沿用到至今 (蘇等，1970)。
臺灣的紅麴相傳是前清時代，鄭成功光復臺灣後，自福建渡海來臺的製酒匠
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人所引進的，於 1908 年，在臺的日本學者齊藤賢道由紅麴中分離出 Monascus purpureus，另於 1930 年，由中澤亮治及佐藤喜吉從臺灣民間所用的紅麴中分離 出優良的純菌種，命名為 Monascus anka，意指其來自 Anka (紅麴的閩南語讀音)，
在日本稱為 beni koji 或 anka koji，歐洲則以中國紅米 (red Chinese rice) 稱呼 (陳，2003)。由於紅麴最早的應用是在酒類釀造，所以臺灣早期由菸酒公賣局進 行研究，並且順利開發出紅露酒。在食品加工上的應用則是以紅糟肉的製造最廣 為人知。近年來，隨著發酵業的發展、微生物應用的技術不斷創新以及健康主義 抬頭，因此紅麴在臺灣、美國、日本、中國大陸於保健食品上的應用皆有不錯的 發展；另外，紅麴也被應用於肉製品，取代硝酸鹽作為發色劑，成為常使用的天 然色素之一。國內近年來也成功推出紅麴食品，種類相當豐富，讓食品的選擇更 加多元，在在都顯示出紅麴具有很高的經濟價值。
二、紅麴菌的分類
紅麴菌屬 (Monascus) 是真菌界 (Fungi) 中的子囊菌亞門 (Ascomycota)、子 囊菌綱 (Ascomycetes)、散囊菌 (Eurotidles)、紅麴菌科 (Monascaceae)。本屬菌株 的特徵是菌絲呈無色、褐色或紅色，具有橫膈 (septa)，在其末端會產生一個大型 的有性厚壁子囊 (ascocarp)。雖然中國人發現紅麴已逾千年，但紅麴菌屬是由法 國學者 Van Tieghem 在 1884 年所命名的，他將當年在煮熟的馬鈴薯塊上分離出 的典型菌株稱為 Monascus rubber (Blanc et al., 1995b)。
紅麴菌的常見的分類方法將紅麴菌分為六種，分別為 Monascus pilosus、
Monascus purpureus、Monascus ruber、Monascus floridanus、Monascus pallens、
Monascus sanguineus (陳等，1998)。1983 年 Hawakworth 等人，以菌種的培養型 態、生長型態、閉囊果顏色等重新規劃為三種，包含 M. pilosus、M. purpureus 和 M. ruber (Hawksworth and Pitt, 1983)。另外，1995 年 Canon 等人又發表二種新 種 ， 分別 為 M. pallens 及 M. sanguineus (Cannon et al., 1995) ， 但 還是 以 Hawakworth 分類法廣被接受。
三、紅麴菌之代謝產物
紅麴菌經發酵後可產生多種有益且具高經濟價值的代謝產物，包含菌體外水
解產物、一級代謝產物及次級代謝產物。
(一) 菌體外水解酵素
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紅麴可產生澱粉分解酵素 (amylase)、酸性蛋白質分解酵素 (acid protease)、
澱粉葡萄糖化酵素 (glucoamylase)、麥芽糖分解酵素 (maltase)、果膠分解酵素 (pectinase)、半乳糖分解酵素 (α-galactosidase) 及核醣核酸分解酵素 (ribonuclease) 等 (Su et al., 1976)，賦予發酵食品優質的香氣及甘甜的味道，因此可應用在加工 食品的調味上 (林，1992)。
(二) 一級代謝產物
蘇志遠等人是以紅麴菌培養於以葡萄糖為碳源之培養基中，經七天培養後，
產生檸檬酸 (citric acid)、琥珀酸 (succinic acid)、葡萄糖酸 (gluconic acid)、草酸 (oxalic acid) 及乙醇 (ethanol) 等一級代謝產物 (蘇等，1970)。
(三) 次級代謝產物
根據國內外多項研究顯示，紅麴菌的次級代謝產物 (secondary metabolites) 具有多種保健功效 (如表 1-3 所示)，故成為近年來研究的焦點。
1.紅麴色素群 (pigments)
紅麴菌在營養菌絲 (vegetative hyphae) 形成的階段產生紅麴色素，並堆積在 菌絲體內，由菌絲尖端的微孔或細胞壁之破裂部分擠出色素 (蘇，1999)。紅麴菌 所產生的色素，目前已知有八種化學結構被確定出來，其結構式如圖 1-5 所示，
可 分 三類 ，分 別為 紅 色素 (monascorubramine 及 rubropunctamine) 、橘色素 (monascorubrin 及 rubropunctatin) 及黃色素 (ankaflavin、monascin、yellow II 及 xanthomonascin A)，構造皆極為相似，屬於 azaphilones 類的真菌代謝物。橘色 素的生成是經由一連串酵素反應合成，為對胺基酸有高度親和力的化合物，黃色 色素是橘色色素的還原物，橘色色素側環上的氧會與一級氨進行氮取代反應，而 產生紅色色素。紅麴色素性質穩定，具耐熱及耐光性，以往大多被用於傳統食品 之著色上，尤其對蛋白質食品得著色能力良好且色澤誘人 (Su, 2005)。在近年來 發現紅麴色素具有許多功效，Hawksworth 和 Pitt 發現紅麴色素的橘色色素和色 色素能抑制 Bacillus subtilis 和 Escherichia coli 的生長，具有防止食品腐敗之功 效 (Hawksworth and Pitt, 1983)。Martinkova 等人針對三類已知的紅麴色素探討其 生物活性，將紅麴色素純化後進行實驗，發現紅麴之橘色素及黃色素會抑制 Bacillus subtilis 及 Candida pseudotropicolis 生長，顯示具抗細菌及真菌之活性，
且紅麴橘色素之抑菌效果優於黃色素。另外，亦發現紅麴之橘色素及黃色素會刺
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表 1-3 紅麴次級代謝產物在預防醫學應用上的發展
Table 1-3 The development of Monascus in the preventive medicine
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圖 1-5 八種紅麴色素之結構 (Blanc et al., 1994；Juzlova et al., 1996) Fig. 1-5 The chemical structure of eight types of Monascus pigments.
Rubropunctatin Monascorubrin
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激老鼠脾臟 T 細胞之增生，顯示其具增強免疫之效果，且紅麴黃色素增強免疫 之效果優於橘色素 (Martinkova et al, 1999)。1994 年 Yasukawa 等人在小鼠的實 驗 結 果 發 現 ， 若 以 橘 色 色 素 monascorubin 塗 敷 於 皮 膚 表 面 能 抑 制 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) 所引發癌症發展，作者推論透過減少 發炎反應來減緩癌症之發展。紅麴色素除了可以抑制腫瘤生成之外，還具有抑菌 生長的效果。1996 年 Yasukawa 等人研究結果顯示紅麴色素可抑制腫瘤生成，
在兩階段癌症模式以 7,12-dimethylbenzanthracene (DMBA) 為起始物，TPA 為癌 症促進物，發現在飲水中添加 0.02% 紅麴色素，即可有效抑制 TPA 所引發之癌 症 (Yasukawa et al, 1996)。Wu 等人探討紅麴山藥和紅麴米在不同劑量時的降血 壓效果，發現紅麴山藥比紅麴米的效果好，可能是紅麴山藥含有較多的 GABA、
黃色素、血管收縮素轉化酶 I 抑制劑活性所致 (Wu et al., 2009)。提取紅麴菌中 的黃色素，經由 DPPH (α,α-diphenyl-β-picrylhydrazyl) 自由基測試後，顯示紅麴 黃色素具有清除自由基的抗氧化功效 (Cheng et al., 2010)。Su 等人發現紅麴黃色 素中的 ankaflavin 可抑制肝癌細胞株 HepG2 的生長並誘導其進行細胞凋亡 (apoptosis) 導致 HepG2 死亡。由細胞型態之變化推測 ankaflavin 促使細胞凋亡 的可能作用點在於 M phase (Su et al., 2005)。Lee 等人以紅麴黃色素 monascin 和 ankaflavin 進行動物實驗 8 週，結果顯示 monascin 和 ankaflavin 有顯著影響降 低血清 TC、TG和 LDL-C，以及主動脈脂質斑塊，且 monascin 和 ankaflavin 能 夠增加 HDL-C，與膽固醇合成抑制劑 monacolin K 會降低高密度脂蛋白的結果 不同。證實 monascin 和 ankaflavin 將作為新的有效的降血脂成分，但目前其降 血脂之機制不明 (Lee et al., 2010b)。
蘇等人進行動物安全性試驗，確認紅麴色素的食用安全性，以口腔管餵強迫 給予及腹腔注射兩種方法進行急性毒性試驗。口腔管餵強迫給予所得的 LD50 大 於 33.3 g/kg bw，超出安全性標準的一倍以上，腹腔注射所得的 LD50 約為 8.7 g/kg bw。另外，為期 12 週的亞急性毒性試驗，試驗組的生長率、能量攝取量、
飼料利用率均與對照組無顯著性差異。飼養期間，觀察老鼠的外觀正常，無脫毛、
出血、皮膚發炎或尾巴潰爛等異狀。飼養 12 週後，抽取血液做分析檢查，其白 血球數目、紅血球數目、血球比容、全血比重、血紅素含量均落於正常值範圍內，
而血液中的 GPT、GOT 酵素活性，亦未有過高的異常現象，顯示其肝功能正常。
解剖後，觀察各內臟器官，均無脹氣、腫大、潰爛或腫瘍等病變現象。將肝、腸、
腎、脾等重要器官及脂肪組織做組織切片，發現細胞排列整齊，型態完整，無萎 縮、腫大、細胞壞死、色素沉積或其他異常現象。由急性毒性試驗及亞急性毒性 試驗的結果，可確認紅麴色素食用之安全性 (蘇和黃, 1981)。
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2. 膽固醇合成抑制劑 monacolin K (1) monacolin K 抑制膽固醇合成
1976 年 Endo 等 人 首先於 青 黴菌 (Penicillium) 培 養 液 中 分 離 純 化 得 到 compactin (ML-236B)，並發現其可抑制膽固醇的合成 (Endo et al., 1976)。1979 年 Endo 在日本三共製藥公司的資助下，率先從泰國發酵食品的粉紅色紅麴菌 Monascus ruber 的培養液中找到 monacolin K (Endo, 1979)。Albert 等人亦從 Aspergillus terreus 培養液中發現同樣化學結構式物質，命名為 mevinolin (Alberts et al., 1980)，以此為基礎， 1987 年美國 Merck 公司研發出 Lovastatin ，率先 製成藥物上市，因此 monacolin K 又可稱為 mevinolin 或 Lovastatin。Endo 等 人發現由醋酸鹽 (acetate) 與甲硫胺酸 (methionine) 合成 monacolin L 是經過 monooxygenase 加氧反應得到 monacolin J，而 monacolin K 則是由 monacolin J 轉變而來的 (圖 1-6)，且又陸續發現紅麴菌可產生 monacolin K、J、L 等具降膽 固醇的能力的化合物，這一類化合物通稱為 statin，其中以 monacolin K 的降 膽固醇效果最好 (Endo, 1986; Sviridov et al., 1990)。主要機制是由於 monacolin K 與膽固醇合成的速率限制酵素為 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA reductase) 的結構相似，因此會與 HMG-CoA reductase 產生競爭性抑 制，致使 mevalonic acid 無法生成，抑制膽固醇的生成，進而達到降低膽固醇的 效果，使細胞內膽固醇的含量下降，而促使低密度脂蛋白受體 (low density lipoprotein receptor) 的增加，提高低密度脂蛋白的代謝，再進而達到降低血液中 低密度脂蛋白的效果 (圖 1-7) (Endo et al., 1985a; Endo et al., 1985b; Endo et al., 1986)。
(2) monacolin K 降血脂之相關研究
自從 monacolin K 被研究出有降膽固醇脂功效後，便陸續有許多學者針對 monacolin K 的發酵條件探討，及以各種實驗模式探討紅麴在降血脂方面的功效 性探討。2006 年 Lee 等人以甘薯、馬鈴薯、木薯與山藥做為紅麴菌的發酵基質，
結果顯示以山藥做為基質可產生達 2584 mg/kg 的 monacolinK，所以山藥為最好 的紅麴發酵基質 (Lee et al., 2006b)。而以紅麴山藥探討其降血脂效果，發現紅麴 山藥對於降血脂以及抗粥狀動脈硬化具有良好的效果 (洪，2007)，也具有夠改善 高油脂飲食引起之體脂肪堆積、血脂紊亂及高血胰島素症狀 (陳，2007)。
Man 等 人 探 討 cholestin ( 即 Monascus purpureus) 對 人 類 肝 腫 瘤 細 胞 (HepG2 cells) 膽固醇合成及分泌影響。結果發現 25-100 mg/mL 之 cholestin 能 抑制 69-78% HMG-CoA reductase 的活性，使膽固醇的合成與分泌分別減少 31-
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圖 1-6 Monacolin K 之合成 (Endo et al., 1985b) Fig. 1-6 Synthesis of Monacolin K.
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圖 1-7 Monacolin K 於肝細胞及體內之膽固醇代謝調控之作用機制 (Rader, 2001) Fig. 1-7 The regulation of cholesterol metabolism in the liver cell and in vivo of Monacolin K.
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54% 和 14-33% ， 而 膽 固 醇 酯 的合 成 與 分泌 則 分 別 減 少 6-18% 和 19-37%
(Man et al., 2002)，monacolin K 除了可降低人體膽固醇之功效外 (Chen et al., 2008)，在蛋雞的飼料中添加 0.25% monacolin K，亦會使雞蛋蛋黃中膽固醇含量 降低 14% (Wang et al., 2003)。
(3) monacolin K 抑制脂肪細胞分化之相關研究
monacolin K 的研究也很多，胰島素可促使脂肪細胞分化，當胰島素與細胞 表面之受體結合後，受體之酪胺酸激酶 (tyrosine kinase) 活性會被活化，此時受 體 會 磷 酸 化 自 身 及 其 目 標 蛋 白 質 ， 如 胰 島 素 受 體 基 質 -1 (insulin receptor substrate-1)、Shc (Src homology collagen protein)。這些蛋白質會與磷脂肌醇-3-激 酶 (phosphatidylinositol-3-kinase, PI-3K) 作用，接著活化一系列絲/蘇胺酸蛋白質 激酶 (serine/threonine-kinase)，如促分裂素原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinases, MAPK)。1994 年 Mcguire 等人研究指出，monacolin K 能抑制 PI3-kinase-tyrosine-phosphorylated insulin receptor 複合體的形成，使 PI-3K 活性 降低，這可能也是造成抑制脂肪細胞分化功效之因素 (Mcguire et al., 1994)。1996 年 Nishio 等人將 lovastatin 添加於 3T3-L1 細胞之培養液中，觀察 lovastatin 對 脂 肪 細 胞 分 化 之 影 響 ， 並 以 甘 油 -3- 磷 酸 去 氫 酶 (glycerol-3-phosphate dehydrogenase, GPDH) 活性作為評估項目。GPDH 在醣解作用中是進行甘油磷酸 梭 (glycerophosphate shuttle) 的重要酵素，可以幫助細胞儲存能量。另外，GPDH 也是合成 TG 的關鍵酵素，在脂肪細胞分化的過程中，GPDH 的活性會大大增 加，因此常作為脂肪細胞分化的指標。結果顯示，10 μM lovastatin 可抑制約 52%
之 GPDH 活性，並有劑量關係。若於含有 lovastatin 的培養液中添加 mevalonic acid (HMG-CoA 下游產物) 或 isoprenoids (mevalonic acid 下游產物) 會部分回 復 lovastatin 之抑制效果。但若是添加 squalene (isoprenoid 之下游產物) 或膽固 醇 (50 μg/mL) 或並不會影響 lovastatin 之抑制效果。由此推測，lovastatin 對脂 肪細胞分化之抑制效果可能部分來自於抑制 isoprenoids 之生成 (Nishio1 et al., 1996)。而 Ras 是屬於 p21ras 家族之前致癌基因 (protooncogene)，在 3T3-L1 細 胞分化的過程中需要這個蛋白質 (Benito et al., 1991)。Ras 必頇要經過異戊二烯 基化 (isoprenylation) 才具有活性 (Maltese, 1990)。Lovastatin 抑制 isoprenoids 之生成，因此也降低了 ras 之活性，這使得 lovastatin 具有抗腫瘤之功效 (Soma et al., 1995)，並且也部份解釋了其對脂肪細胞分化之抑制效果。其他 statins 類藥 物，simvastatin 即使在胰島素已作用完畢之分化晚期仍可抑制 3T3-L1 脂肪細胞 之分化 (Tomiyama et al., 1999)。且 atorvastatin 也有抑制 3T3-L1 脂肪細胞分化
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之效果 (Nakata et al., 2006)。
(4) monacolin K 其他功效之相關研究
另外，紅麴米之萃取液中的 monacolin K 為一關鍵性抗轉移與抗血管生成之 化合物。monacolin K 可降低血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 侵入刺激 Lewis 肺癌細胞 (Lewis lung carcinoma, LLC) 之活性 (Lin et al., 2007)。近年來亦有研究指出，statin 類藥物具有抗發炎 (Boaz et al. 2009)、降 低心臟病 (Howard-Alpe et al. 2008)、中風 (Uyttenboogaart et al., 2008; Vergouwen et al., 2008)、糖尿病 (Rajpathak et al., 2009)、骨質疏鬆症 (Coons, 2002; Wong et al., 2008) 及阿茲海默症 (Lee et al., 2007b; Lee et al., 2008) 等病之發病機率。
3. 降血壓物質
γ-胺基丁酸 (γ-amino butyric acid, GABA) 是由麩胺酸 (L-glutamate, L-Glu) 經谷氨酸脫羧酶 (glutamate decarboxylase, GAD) 催化，並經 decarboxylation 而 合成的。GABA 是中樞神經系統主要抑制性的神經傳導物質，具有兩個 receptor- GABAA、GABAB。其中，GABAA 在受刺激後，會增加突觸後膜氯離子的傳導，
而抑制突觸後電位、麻痺末梢神經，並刺激交感神經活動及刺激腎上腺素分泌兒 茶酚胺 (catecholamine) 而加速較長效的降血壓作用；GABAB 受刺激時則會抑制 神經元的活動，但其伴隨著離子活動仍未清楚 (陳， 1999)。早在 1955 年 Takahashi 等人就發現 GABA 具降血壓之功效 (Takahashi et al., 1955)。1987 年 Kohama 以自發性高血壓大鼠實驗 15 週，實驗期間餵食 3% 或 5% 的紅麴，
發現具有抑制血壓上升的作用，若僅餵食 0.3% 紅麴飼料 2 週也可使大鼠的血 壓下降 10~15%，並進一步發現 GABA 為降血壓之功效成分 (Kohama et al., 1987)。近年來亦有研究指出 GABA 具有其他保健功效，Sasaki 等人以 GABA 去 治療腎臟切除手術引發之腎衰竭模式動物，可顯著改善腎衰竭之症狀，同時亦可 降低腎衰竭所引發的高血壓與高血脂 (Sasaki et al., 2006)。另外，以固態發酵得到 之紅麴米與紅麴山藥，進行連續八週管餵自發性高血壓大鼠，以評估短效性與長 效性降血壓效果。結果顯示，單一次餵食後紅麴米可降低收縮壓 8 mmHg 與舒 張壓 9 mmHg，紅麴山藥顯著降低收縮壓 20 mmHg 與舒張壓 17 mmHg (p<0.05)，
且持續至八小時後仍有效果；餵食八週後紅麴米顯著降低收縮壓 20 mmHg 與舒 張壓 18 mmHg (p<0.05)，紅麴山藥則顯著降低收縮壓 26 mmHg 與舒張壓 22 mmHg (p<0.05)，紅麴山藥在動物試驗結果顯示較紅麴米有更顯著降血壓效果，可 能是因為紅麴山藥中 GABA 之含量及血管張力素轉換酶抑制劑 (angiotensin I
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converting enzyme inhibitor, ACEI) 的活性較高所致 (Wu et al., 2009)。
此外，GABA 對於 streptozotocin (STZ) 注射誘發高血糖模式之大鼠具有顯 著降血糖之功效 (Nakagawa et al., 2005)。在癌症預防之研究中，GABA 被證實具 有抑制卵巢癌細胞增生與促使癌細胞進行細胞凋亡 (apoptosis) (Watanabe et al., 2006)。
4. 抗氧化物質
1999 年 Aniya 等 人 提 出 紅 麴 的 抗 氧 化 功 效 成 分 為 dimerumic acid 。 Dimerumic acid 為天然的 siderophore，與三價鐵離子有高度親和力，具有抗氧化 的功效。在低濃度時即具有較佳清除 a,a-diphenyl-ß-picrylhydrazyl (DPPH) 自由基 的能力 ，並 減低 活性 氧 (active oxygen species) ， 如超 氧陰 離子 (superoxide anion, ·O2–) 及氫氧自由基 (hydroxyl radical, ·OH) (Aniya et al., 2000)。Dimerumic acid 具有對抗四氯化碳在肝臟中所產生的自由基。先前學者曾提出dimerumic acid 的抗氧化機制，當含量在 20-200 μM 時可抑制老鼠肝臟微粒體的 NADPH 與 Fe2+ 依賴型脂質過氧化 (Fe2+-dependent lipid peroxidation)。由圖 1-8 所示，
dimerumic acid 的抗氧化機制可得知其可清除 ·OH、·O2–、ferryl-Mb、peroxyl radicals 與對脂質過氧化 (Lipid peroxidation, LPO) 的抑制作用，其會提供一個電 子給氧化物使本身氧化為 nitroxide radical，而此 nitroxide radical 會再被清除掉 而達到抗氧化的效果 (Aniya et al., 2000)。
另外，以 Monascus purpureus NTU 568 為發酵菌株，以山藥作為紅麴發酵之 基質，評估其抗氧化能力，結果顯示，在 10 mg/mL 之濃度下，紅麴山藥多醣的 抗氧化能力優於紅麴米多醣及山藥多醣，其氧化能力分別為：DPPH 自由基捕捉 為 49.72%、螯合鐵離子之能力為 68.84%、抑制脂質過氧化之能力為 36.96%，
以及還原力為 0.53 O. D. value。且以動物模式評估紅麴米及紅麴山藥中之多醣成 分對免疫調節能力之影響，實驗 42 天後之結果顯示，1 g/kg/day 之紅麴米多醣 及 0.1 g/kg/day 之紅麴山藥多醣，除能提升脾臟細胞的增生能力外，亦可增強自 然殺手細胞之活性、巨噬細胞之吞噬能力、細胞表面抗體之表現、細胞激素之分 泌及體液免疫之反應 (Tseng et al., 2011)。
其它的紅麴次級代謝物則具有防癌 (Lin et al., 2007)、抗疲勞 (許等，1999)、
護肝 (Aniya et al., 2000; Li et al., 1998)、抑菌 (Blanc et al., 1995a) 之功效、產生 長鏈脂肪酸 (Jzlova et al., 1996)、麥角固醇 (陳等，1995) 與降血糖 (朱，2008) 之 效果。
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圖 1-8 Dimerumic acid 之抗氧化機制 (Taira et al., 2002) Fig. 1-8 Mechanism of antioxidation by dimerumic acid.
