前言
人類細胞治療產品臨床試驗基本上需納入考量的要素和藥品臨床試驗是一 樣的，只是加上根據因人類細胞治療產品的特色如來源、產量、活性等，稍微調 整試驗設計，但整體思考模式仍為相同，因此在此沿用藥品研發臨床試驗的概 念，另就人類細胞治療產品臨床試驗所需另行考慮之處加以說明。此外因人類細 胞治療產品屬新興範疇，故僅著墨早期臨床試驗的試驗設計考量。
壹、人類細胞治療產品製程與特性資料、非臨床試驗研究資料的重要 性
人類細胞治療產品的製程與特性會影響試驗設計、流程以及試驗的風險 效益評估，例如若細胞產品為異體使用，則試驗設計必須考慮配對與否；若 細胞產品活性時間有限制，則需考慮使用時間來選擇操作地點或程序；若細 胞產品產能不太穩定或是現今製程有極限（limits），則需考慮試驗時的劑量 調升是否可行、調升劑量範圍。
動物試驗資料可包括適當的動物、適當的動物疾病模式、引起的不良反 應、動物模式研究數據是否具有參考的效力、劑量範圍及細胞在動物體內的 分佈與產生的作用，或引用專業文獻資料來評估其可能的組織分佈，以及是 否會影響臨床安全性。雖然人類細胞治療產品由動物資料來外推人類的參考 性不若藥品為高，但因人類細胞治療產品進入人體後追蹤測量困難，且有些 特殊安全性考量如致瘤性，動物資料仍有其價值，請參考前章內容。
貳、試驗設計考量重點
一、試驗目的
根據人類細胞治療產品的使用經驗，設定適當的試驗目的，確定臨床 試驗目的後，再進行試驗設計和流程。若臨床使用經驗很少或闕如，
則應比照藥品的早期臨床試驗設計，以安全性評估為主要試驗目的，
探討試驗中不良反應的內容和頻率、不良反應和劑量是否有相關等 等。除此之外，可附加評估產品使用流程如 dosing regimen 是否可行，
以及初步治療反應。
和藥品研發觀念一樣，建議早期臨床試驗在適合的試驗設計下，盡可 能探討多種劑量的安全性和耐受性，不過需考量產品產能。對威脅生 命適應症（例如癌症），藥品會尋找最大耐受劑量（maximal tolerated dose,
MTD)作為目標，但考量細胞治療通常短期毒性反應不明顯的特性，不 一定會找到 MTD，此時可以考慮以找尋安全性可接受的最高劑量組為 目標。
若細胞產品的人體使用經驗可支持以 Proof-of-concept 為試驗目標，則 需援引人體使用經驗來說明試驗設計是否適當，援引時要考量細胞來 源、適應症、給予途徑等的差異程度。Proof-of-concept 時，可考慮多 劑量組設計，亦可設置對照組（安慰劑或現行治療），但需注意維護受 試者權益，例如若需侵入性的組織採集以製造細胞、投予途徑屬侵入 性，或細胞治療需要併用毒性較強的藥物，安慰劑對照就不可行。
二、試驗族群的選擇
根據細胞產品的風險度和試驗目的，來選擇適當的試驗族群，其原則 和藥品臨床試驗選擇受試者相同：若細胞產品風險度低，投予方法不 須使用高侵入性程序，且為單一、低量投予，早期試驗可考慮以健康 成人做為受試者。缺點是無法顯示病人族群的療效和安全性。當人類 細胞治療產品風險度高或是不確定其風險度，以健康人為試驗對象則 不適當。
以病人為試驗族群，則需根據可能的作用機轉，試驗的預期風險，選 擇適當的疾病和嚴重度。除考慮試驗對象是否有現行治療之外，尚需 將受試病人目標器官功能的保留（reserve）程度納入考量，尤其是重要 器官（vital organs）。一般而言，潛在療效高低不是早期臨床試驗考量 的重點，試驗風險才是首要考量，但是當某些情況時，例如非常高風 險的投予方法/途徑，或是有罕見但致死性的風險，需將潛在療效的可 能性強度納入考量。
計畫書對受試者的納入排除條件需有明確的規範，疾病需有明確的診 斷標準，疾病嚴重度需有明確的標準來定義，對曾接受過治療種類、
品項、距今間隔等是否設限亦需有所規範，對受試者其他會增加參與 的風險或是影響療效評估的身心疾病，亦需加予規範。考慮受試者在 試驗中病情或身心狀況有可能改變，不適合繼續試驗，應訂定合理退 出條件（withdrawal criteria）以保障其權益。
三、試驗劑量選擇
此處的劑量指每次投予的細胞數、投予次數和頻率。
對臨床使用經驗很少或闕如的人類細胞治療產品，應根據動物試驗資 料來決定起始劑量，並說明其推估方法。原則以單次給予為優先，多 次給予是否適當，需視情形而定。若需多次給予，對因細胞產品通常
可在體內保持活性一段時間，且常需一段時間方能顯示效果或引發療 效相關反應，需有適當間隔，並對次數加以規範，如何決定間隔時間 和投予次數應加以說明，若有動物資料，最好和以動物給藥模式類似。
另外若使用細胞產品前後須配合其他藥物（例如化療藥物）時，對此 併用藥物也須說明其使用根據和劑量選擇理由。
若是初次人體使用試驗（first-in-human trial），受試者投予人類細胞治 療產品時間需錯開（staggering），前一位受試者投予後需有足夠的追蹤 期間，確認風險為可接受的範圍，才進行下一位受試者投藥，切忌密 集給藥。同樣的，在劑量調升試驗，完成一組（cohort）後，也需有一 段時間間隔再進入較高劑量的下一組。計畫書需對組內（intra-cohort）
和組間（inter-cohort）的錯開時間間隔加以規範，可參考動物試驗觀察 到的急性和亞急性不良事件的發生時程來決定。
四、試驗追蹤和監測
和藥品臨床試驗一樣，試驗需有明確的追蹤時程和監測項目，其目的 分別為安全性和初步療效評估。安全性監測範圍應要能涵蓋預期和非 預期的安全性疑慮，建議可根據動物資料、先前人體使用經驗和類似 細胞產品經驗來制訂其內容、時程和時間長短，建議至少追蹤一年，
對不確定其活性在體內會持續多久或是作用範圍不確定的細胞產品，
應考慮更長期的追蹤時間。初步療效反應可以用替代性生物指標來顯 示疾病病程的改變或是細胞產品作用機轉相關的生物活性（bioactivity）
變化。
對安全性具有高度不確定性的細胞產品，在早期臨床試驗中應制訂試 驗中止條件（stopping rules），定義當試驗（非單一受試者）發生何種 情形（例如未預期的死亡達幾例）時，對試驗進行需做何種處置（例 如暫停收案、暫停用藥、中止試驗等等），以免讓更多受試者暴露風險。
例如：當有急性輸注反應發生且造成嚴重不良反應時多少例時，需暫 停試驗用藥（dosing），待分析資料釐清是否有相關風險因子時再重新 開始用藥。一般早期臨床試驗規模不大，並不一定要設置獨立數據監 測委員會（Data and Safety Monitoring Board, DSMB），但建議應有定期 檢視整體試驗結果（尤其是安全性）的機制，才能即時掌握狀況並做 出適當處置。
參、細胞治療之特殊臨床議題
一、客製化產品特性
人類細胞治療產品因常為客製化製造，因此使用上和製程有莫大關 聯，在幾個層面會影響試驗，包括安全性評估、可行性評估和受試者 權益。安全性方面，因位是客製化產品，產品製程需確保其品質不會 交差影響，產品標示完全且正確；產品投予時需確定投藥者確實遵守 標準作業流程。人類細胞治療產品因使用有即時性限制，因此部分產 品品質檢驗報告不一定會在給藥前確認（例如無菌試驗），因此計畫書 對此類風險應製訂合理風險處理措施，並應事先告知受試者此類風 險。例如當無菌試驗為陽性時，應立即通知試驗主持人、和受試者聯 絡並安排追蹤事宜。
可行性評估是指預定的 dosing regimen 是否可行。dosing regimen 需配 合製程所需時間、產能和人類細胞治療產品活性時間，因此試驗進行 中可依據進行情況進行產品可行性評估來決定試驗是否需要修改。例 如試驗進行時若發現在試驗族群，其細胞製造無法達到最高劑量組的 劑量，可考慮修改劑量設計；若給藥失敗率（failure-to -treat）太高，
可能要先暫停試驗等。
有時客製化產品製造需時較久或過程較複雜，會增加變數，有幾種可 能，常見的是製造失敗沒細胞可用，影響受試者權益，若製造需較長 時間，建議製程應設幾個時間點監控產品品質，若未達標準應及早告 知受試者。另一種可能性是受試者在製造期間病情惡化不適合接受治 療（不符納入排除條件），此時可考慮修改試驗設計，是否要分別設定 不同的參加條件。
二、特殊安全性監控
有些人類細胞治療產品視其特性，會有其需特別監控的安全性議題，
如輸注反應、免疫原性（immunogenicity）、自體免疫、排斥反應、疾 病傳染、產生新癌症或異位組織新生等等，若細胞產品有需特殊監控 的安全議題，或目前資料對前述安全性考量的不確定性很高，應制定 相對的監控措施，例如受試者的追蹤以收集資料，和綜合性的資料分 析以釐清產品風險。
參考文獻
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5. Draft Guidance for Industry: Considerations for the Design of Early-Phase
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