葡萄糖醛酸及其衍生物

1.1.1 簡介

醣 分 子 為 自 然 界 中 最 豐 富 的 天 然 結 構 之 一 ， 其 存 在 形 式 可 為 單 醣

（monosaccharides）、寡糖（oligosaccharides）、多醣（polysaccharides）、醣苷類化 合物（glycosides）、醣脂質（glycolipid）和醣蛋白（glycoproteins）等物質，醣分 子不僅是生命體的能量來源，也是細胞與外界溝通的橋樑，在幾乎所有細胞表面 皆表現大量醣化分子，例如：入侵人體的細菌、病毒能透過其表面醣分子與宿主

細胞的辨識，進入細胞內繁衍甚至致病 ^1-3。自然界中，也有相當多數的醣化分子

被發現具有抗菌、抗癌和佐劑活性，因此醣化分子和其合成衍生物也已被廣泛應 用於醫療用途⁴。

葡萄醣醛酸為眾多醣分子中的重要單元，葡萄醣醛酸是葡萄糖的一種氧化衍 生物，其 C-6 位置羥基經氧化後轉變為羧酸基，在動物體中，葡萄醣醛酸單元被 發現於玻尿酸（Hyaluronic acid）、硫酸軟骨素（Chondroitin sulfate）以及肝素（Heparin）

等多醣體結構（圖一）。玻尿酸由交替的 N-乙醯半乳糖胺和葡醣醛酸組成，在眼睛

和關節中的液體濃度高，可以用於眼部手術和各種關節疾病，包含骨關節炎 ^5-6，

另外還可用於治療燒傷、保濕劑、醫學美容中 ⁷。硫酸軟骨素由交替的硫酸化

N-乙醯半乳糖胺和葡醣醛酸組成，是構成軟骨的重要成分，可用於骨關節炎的治療

8。肝素是一種天然糖胺聚糖抗凝血劑，可用來治療及預防動脈栓塞，治療心肌梗塞 及不穩定型心絞痛⁹。

圖 一、玻尿酸（a）、硫酸軟骨素（b）以及肝素（c）結構

在植物體中，葡萄醣醛酸常和三萜類（triterpenes）、黃酮類（flavonals）和生 物鹼（alkaloids）鍵結^10-11，其中，Quillaic saponins 是由南美樹木（Quillaja saponaria Molina）中萃取出的複雜的三萜類皂素，其成分與結構於 1996 年由 Kensil, C. R.

的團隊完整地鑑定出來¹²。研究顯示這些含有葡萄醣醛酸單元的皂苷具有顯著的疫

苗佐劑活性，不僅增強了體液免疫反應，也增強了細胞免疫反應應 ^13-15。在 2006

年，Gin, D.Y.的團隊發表了此複雜的葡萄醣醛酸代謝物的全合成¹⁶，歷經 76 步得 到 QS-21api（圖二）。另一個異構物 QS-21xyl的全合成，由同一團隊在 2008 年發表。

圖 二、QS-21 結構

另一個例子是由竹節參（Panax japonicus）中萃取出的葡萄醣醛酸代謝物，

chikusetusaponin IV 和 chikusetusaponin V（圖三），研究發現兩者對玻尿酸分解 酶具有抑製效果，IC50 = 24 μM 和 34 μM¹⁷，而其合成及構效關係皆尚未被研究。

圖 三、Chikusetusaponin IV 和 chikusetusaponin V 結構

1.1.2 葡萄醣醛酸參與代謝反應

葡萄醣醛酸廣泛分布在自然界中，不論是生物體或是植物體內都有許多和葡 萄醣醛酸相關的物質。和其它苷元相比，葡萄醣醛酸在生物體內活性較低，被認

為是生物體和植物體內重要的降低毒性的代謝反應¹⁸。人體對藥物的代謝反應分為

初級反應和次級反應（Phase I、Phase II），葡萄醣醛酸化反應即為次級代謝的途徑

之 一 。 次 級 反 應 是 將 藥 物 與 內 生 性 帶 電 化 合 物 如 葡 萄 糖 醛 酸 、 穀 胱 甘 肽

（glutathionine）和甘氨酸（glycine）接合。使代謝物的體積和水溶性增加，更容 易分泌到膽汁或尿液中。次級反應主要由各種轉移酶催化，需要內生性輔因子的 幫助。例如，葡萄醣醛酸化的機制（圖四）：尿苷二磷酸葡萄糖（Uridine diphosphate glucose，UDP-glucose）的六號羥基經氧化後轉變為羧酸基形成葡萄醣醛酸，葡萄 醣醛酸基轉移酶（UGT）再將 UDP-葡醣醛酸轉移至藥物產生葡萄醣醛酸苷

（Glucuronide）產物^19-20。通過 UGT 催化，葡萄糖醛酸苷可以代謝多種藥物，包 括乙醯氨酚（acetaminophen），嗎啡等。

圖 四、(A) UDP-Glc 氧化成 UDP-glucuronide 後經葡萄醣醛酸基轉移酶（UGT）和 受質作用的作用機轉；(B)葡萄醣醛酸基轉移酶作用實例

根據嗎啡的藥物代謝研究指出，將藥物葡萄醣醛酸化可維持甚至是增加藥效，

亦可能提高藥物對標靶蛋白的選擇性 ^21-22。例如，嗎啡分子代謝後可能生成

Morphine-6-glucuronide（M6G），其止痛效果為嗎啡的 10 倍。所以有許多藥物會 做成葡萄醣酸前驅藥，可以增加水溶解度、血中穩定度、降低毒性和酵素分解。

例如，抗癌藥 Doxorubicin（DOX）接上葡萄醣醛酸來增加癌症藥物的選擇性^23-24。 在 1990 年代，Haisma, H.J.的團隊研究發現，葡萄醣醛酸化後的 Anthracycline 類抗

癌藥在體外試驗中並無毒性，而且可以被 β 葡萄醣醛酸酶活化，產生活性抗癌藥

物（圖五）²⁵。而 β 葡萄醣醛酸酶主要出現在腫瘤的壞死區域，因此，該團隊將

DOX 葡萄醣醛酸化製成前驅藥物（DOX-GA3），實驗結果亦證實 DOX-GA3 可以

增加對腫瘤細胞的選擇性以及藥效，降低血中毒性，有效延遲癌細胞的生長，更 有利於治療晚期癌症²⁴。

(A)

(B)

圖 五、葡萄醣醛酸前驅藥的分解（Doxorubicin）

由上述的這些例子可以知道，葡萄醣醛酸分子不僅廣泛分布在自然界也具有 應用於設計藥物分子的潛力，將化合物接上葡萄醣醛酸可以提升活性或是製作成 前驅藥物提升水溶解度並降低毒性。然而至今仍缺乏有效合成葡萄醣醛酸苷的方 法，尤其是葡萄醣醛酸和三萜類化合物的合成方法。因此，本研究主要目標即為 優化葡萄醣醛酸和三萜類化合物的合成，以利三萜類葡萄醣醛酸苷的生產以及後 續各種研究的開展。下段將針對葡萄醣醛酸化做更詳細的介紹。