醣給予者的合成

2.1.2.1 Acetyl、benzoyl、pivaloyl 及 silyl group 保護的醣給予者的合成

因為自然界中大多數葡萄醣醛酸苷是 β 異構物，因此，為了增加 β 選擇性， 起始物於氮氣環境下溶於 CH2Cl2中，冰浴下加入 2,6-lutidine、TESOTf，攪拌 12 小時後以 NaHCO_3(aq.)終止反應，CH₂Cl₂萃取，減壓濃縮去除溶劑，再以矽膠管柱 層析純化後得到；化合物 74 的合成是將 70 於氮氣環境下溶於 DMF 中，加入 TBSCl、

imidazole，將溫度升至 80℃，攪拌 12 小時後以 H2O 終止反應，減壓濃縮去除溶 液，用 CH₂Cl2萃取，再以矽膠管柱層析純化後得到。

Scheme 15. Synthesis of glucuronide donor building blocks

Reagents and conditions. (a) i. NaOH, MeOH, rt; ii. Ac2O, pyridine, 0 ℃, 60% over 2 steps; (b) 33% HBr/AcOH, CH2Cl2, 0 ℃, 92%; (c) HSTol, TBAI, 1M Na2CO3, EA, rt, 77%; (d) i. Na, MeOH, rt; ii. BzCl or PivCl, TEA, DMAP, CH2Cl2, rt, 87% for 71, 83%

for 72 over 2 steps; (e) i. Na, MeOH, rt; ii. TESOTf, 2,6-lutidine, CH₂Cl₂, rt, 30% for 2 steps; (f) i. Na, MeOH, rt; ii. TBSCl, imidazole, DMF, 80 ℃, 32%

從多數的研究中可以發現，thioglycoside 和 trichloroacetimidate 皆為好的離去 基，但 TCA 的活性相對更好且適用於多數反應，因此，我們將 C-1 位置的離去基 換成 TCA。（Scheme 16）得到化合物 70~74 後，在室溫下將其溶於 acetone/H₂O 中，

水浴中加入 6 當量的 NBS，反應 1~2 小時後以 Na2S2O3(aq.)、NaHCO3(aq.)終止反應，

減壓濃縮去除 acetone 後，用 CH₂Cl₂萃取，減壓濃縮去除溶劑，再以矽膠管柱層 析純化得到選擇性去除 C-1 STol 基團的葡萄醣醛酸基；再分別將化合物 75~78 於 氮氣環境下溶於 CH₂Cl₂中，在室溫下加入 Cl₃CCN、DBU，反應 1~2 小時後，減 壓濃縮去除溶劑，再以矽膠管柱層析純化分別得到化合物 25、31、32、79。

Scheme 16. TCA 離去基的合成

Entry NBS (eq) Temperature quench yields 1 6 rt 先 Na2S2O3再 NaHCO3 < 5%

2.1.2.2 3,4-di-O-benzyl-2-O-benzoyl group 保護的醣給予者的合成

化合物 84 在氮氣環境、室溫下溶於 CH2Cl2中，冰浴下加入 BzCl、TEA、DMAP 反應 4 小時，用 NH₄Cl(aq.)終止反應、CH₂Cl2萃取，減壓濃縮去除溶劑後用乙醚再 結晶得到化合物 85；化合物 86 是將起始物在氮氣環境、室溫下溶於 CH2Cl2中，

冰浴下加入 BH₃‧THF、TMSOTf 做選擇性開環反應，反應 6 小時後用 TEA、甲醇 終止反應，減壓濃縮去除溶劑後以矽膠管柱層析純化得到；化合物 86 於室溫下溶 於兩相溶劑 CH₂Cl2/H2O 中，加入 TEMPO、BAIB 進行氧化反應，劇烈攪拌 12 小 時後以 Na₂S₂O₃終止反應，用 CH₂Cl₂萃取，減壓濃縮去除溶劑再以矽膠管柱層析 純化得到化合物 87；化合物 88 是將起始物在室溫下溶於兩相溶劑 K2CO3/DMF 中，

加入碘甲烷保護 carboxylic acid，反應 12 小時後用 NH₄Cl 終止反應、CH₂Cl₂萃取 再以矽膠管柱層析純化得到。

化合物 88 在室溫下溶於 acetone/H₂O 中，水浴中加入 NBS，反應 1~2 小時後 以 Na2S2O3、NaHCO3(aq.)終止反應，減壓濃縮去除 acetone 後，用 CH2Cl2萃取，減 壓濃縮去除溶劑，再以矽膠管柱層析純化希望可以得到選擇性去除 C-1 STol 基團 的化合物 89；再將化合物 89 於氮氣環境下溶於 CH2Cl2中，室溫下加入 Cl3CCN、

DBU，反應 1~2 小時後，減壓濃縮去除溶劑，再以矽膠管柱層析純化得到化合物 90。

Scheme 17. 2-benzoyl-3,4-benzyl group 保護的醣給予者合成

Reagents and conditions. (a) BnBr, NaH, rt, quant.; (b) i. TFA/H2O, 4/1, 0 ℃; ii. Ac2O, TsOH, 55% over two steps; (c) HSTol, BF3‧OEt2, CH2Cl2, rt, 55%; (d) i. Na, MeOH, rt;

ii. Benzaldehyde dimethyl acetal, TsOH, ACN, rt, 79% over two steps; (e) BzCl, DMAP, Et3N, CH2Cl2, 0 ℃, 86%; (f) BH3‧THF, TMSOTf, 0 ℃, 92%; (g) TEMPO, BAIB, CH2Cl2/H2O, rt, 83%; (h) MeI, K2CO3, DMF, 40 ℃, 81%; (i) NBS, acetone/H2O, 9/1, rt, 69%; (j) Cl3CCN, DBU, CH2Cl2, rt, 91%

2.1.2.3 葡萄糖醛酸苷的去保護

因為要做玻尿酸分解酶抑制劑的生物實驗，所以要將合成的葡萄醣醛酸苷去 保護，實驗步驟為：

將化合物 91 於室溫下溶於 MeOH/THF 中，加入 Pd/C，以氫氣球將圓底瓶內

空氣置換為氫氣，攪拌五小時後以 Celite^®過濾去除 Pd/C，減壓濃縮去除溶劑後以

矽膠管柱層析純化，在將產物於室溫下溶於 KOH(aq.)/THF，加熱至 66 ℃迴流，攪 拌 12 小時後以 Amberlyst IR120 (H⁺)終止反應，以 prep. HPLC 純化（分離條件如 表三）得化合物 92。

Scheme 18. 葡萄醣醛酸苷去保護

表 三、化合物 92 之 HPLC 分析條件 Time

(min) ddH₂O (%) ACN (%)

0 80 20

20 10 90

30 10 90

35 80 20