一、高果糖與高油脂誘發血糖調控異常
高果糖飲食已經被指出會導致高血糖與代謝症候群之形成；長期的高果糖飲 食會促使肝臟中的 DHAP 與 G3P 之含量上升導致葡萄糖生成外，同時也將 acetyl-CoA 進一步轉變成游離脂肪酸並與 G3P 形成 TG，肝臟中過多的 TG 會 促 VLDL 釋放至血液中而增加血液中膽固醇含量導致罹患心血管疾病之風險增 加，另外，血液中的 VLDL 會被 lipoprotein lipase 水解成游離脂肪酸進入脂肪 細胞合成 TG (Koo et al., 2008)。高果糖促使葡萄糖與游離脂肪酸大量的形成導 致脂肪細胞成熟合成 TG 造成肥胖，由於每個脂肪細胞上胰島素受體約有一萬 多個，相較於正常人，肥胖者肥大之脂肪細胞導致細胞表面胰島素受體密度下降 進而降低受體對胰島素之親合性，脂肪細胞之胰島素受體無法與胰島素有效結合 後 則 無 法 刺 激 脂 肪 組 織 GLUT-4 異 位 至 細 胞 膜 表 面 對 葡 萄 糖 進 行 吸 收 (Guilherme et al., 2008; Sun et al., 2012)；此外，成熟脂肪細胞會促使巨噬細胞滲 透至脂肪組織釋放出發炎因子 TNF-α、IL-6 與 IL-1β，然而這些因子皆與脂質的 代謝有著關聯，同時也有文獻指出脂肪中的發炎因子會促進胰島素阻抗的生成，
其作用機制是發炎因子 TNF-α、IL-6 與 IL-1β 活化 JNK 表現降低胰島素受體 感受性 (Shen et al., 2001; Thyfault et al., 2005; Tournier et al., 2001)。近年來也有 文獻指出 adiponectin 的減少將會促使脂肪細胞產生發炎反應，並且也會減少胰 島素受體之感受性 (Zavalza-Gomez et al., 2008)。成熟脂肪細胞進行脂解作用產 生之游離脂肪酸會於肝臟代謝為 acetyl-CoA 加劇 TG 與 VLDL 的產生、也會 於粒腺體行 β-oxidation 產生 ROS、抑制糖解代謝導致高血糖、促使發炎因子產 生，此外，肝臟之 ROS 會促使 IRS-1 磷酸化使胰島素受體失去功能產生胰島 素阻抗並降低 GLUT-2 異位至細胞膜表面對葡萄糖進行吸收，同時血液中高含 量 之 胰 島 素 會 活 化 肝 臟 Carbohydrate-responsive element-binding protein (ChREBP) 表現增加 TG 的形成 (Adams et al., 2005; Muoio and Newgard, 2008;
Rasouli and Kern, 2008)。由於肥胖為導致血糖調控異常之重要因子，故本實驗以 高果糖合併高油脂進行誘發，期望以高油脂誘發大鼠肥胖，進而加劇由果糖所誘 發的血糖調控異常。
根據表 4-3 結果，HFFD 組之空腹血糖含量有顯著的提高，雖然血糖濃度 僅有 121 mg/dL，但這是由於高果糖之誘發時間不夠，因此血糖濃度並不如 STZ 誘發之方式來得明顯 (Shi and Pan, 2010a; Sivakumar and Anuradha, 2011)，由測定 果糖胺、葡萄糖耐受性試驗、胰島素阻抗與胰島素濃度之結果顯示，HFFD 組含 有較多的果糖胺、較差的血糖調控能力、高胰島素血症及胰島素阻抗，除此之外，
HFFD 誘發後之大鼠肝臟有異常的 TG 累積與血液 TG 與 TC 明顯上升，故得
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知本實驗以 HFFD 誘發十週後已經有血糖調控異常、非酒精性脂肪肝與血液 TG 與 TC 的異常。此外，圖 4-2 與圖 4-3 結果顯示 HFFD 導致肝臟與脂肪 組織產生 ROS 可能是導致胰島素阻抗的重要因素 (Ozdemir et al., 2005)；由氧 化壓力指標蛋白 HIF-1α 結果間接反映出 HFFD 有較高之 HIF-1α 表現將導致 脂肪細胞發炎 (van Uden et al., 2008)。本研究結果顯示出 HFFD 誘發後與 NOR 組相比無法造成明顯提高發炎因子之表現；Panchal 等學者 2011 年以高 醣高熱量飲食誘發大鼠，然而大鼠於第八週已出現較高的體脂率、脂肪肝、TG 與 TC 之含量，雖然發炎因子並無顯著提高，但在組織病理切片觀察到較多的巨噬 細胞，另外，該研究之大鼠第十六週除了有更嚴重之上述結果，同時也已經有明 顯的發炎因子表現，故本實驗誘發大鼠十週雖未能明顯提高發炎因子表現，但推 測脂肪細胞已有較多的巨噬細胞含量。另外也有可能 NOR 組之大鼠在十週自由 攝食後，較多之攝食量使身體趨向肥胖，並使發炎因子也逐漸提高導致 NOR 與 HFFD 脂差異較小。
二、RMD 對血糖調控之效果
結果顯示每日餵食 RMD 能有效降低空腹血糖、果糖胺濃度、胰島素阻抗、
ROS、TG 及 TC 含量之能力，同時也可改善 TG 累積於肝臟之非酒精性脂肪 肝的產生，但無法顯著改善 OGTT 之血糖調控與降低體脂肪之能力。Shi 與 Pan 在 2010 年之結果指出 RMD 於 STZ 誘發模式下可以藉由其抗氧化能力改善 血糖調控之能力，本研究以 HFFD 模式 RMD 改善血糖調控之結果雖不明顯，
但根據以上結果推測具改善脂質代謝異常能力之 RMD 可能是藉由減少 TG 與 ROS 的產生具有降血糖效果，然而造成 RMD 對 STZ 與 HFFD 誘發高血糖大 鼠血糖調控能力之強弱原因仍須進行探討 (Shi and Pan, 2010b; Lee et al., 2010a)。
三、MS 與 AK 對血糖調控及相關蛋白之影響
(一) MS 與 AK 對血糖調控之影響
根據表 4-3 結果，HFFD 組之空腹血糖含量有顯著的提高，血液中高濃度 之葡萄糖經醣基化與白蛋白結合後，透過測定果糖胺觀察醣基化白蛋白含量 (Mossine and Mawhinney, 2010) 結果顯示，HFFD 組相對的也含有較多之果糖胺，
每日餵食 MS 與 AK 均能有效降低空腹血糖與果糖胺濃度，而 MS 與 AK 隨 著劑量提高而顯示出更好的效果，圖 4-1 為葡萄糖耐受性試驗之結果，HFFD 組 於本試驗中指出具有較差的血糖調控能力、高胰島素血症以及胰島素阻抗，圖 4-1 結果顯示出 MS 與 AK 得以改善血糖調控之能力，其中 MS 之改善效果
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為最好，AK 則需要在高劑量下才有顯著效果，表 4-3 結果同樣也顯示出 MS 改善胰島素阻抗之功能為最好，雖然 AK 具有改善胰島素阻抗之功能，但效果 並不如 MS。
(二) MS 與 AK 對血脂及體脂肪調節之效果
圖 4-12 結果指出，HFFD 誘發後之大鼠肝臟有異常的 TG 累積，並由表 4-5 證實，HFFD 誘發之大鼠血液 TG 與 TC 皆有明顯的上升，根據表 4-5 結 果， MS-1X 與 AK-1X 之降 TG 效果均無差異，但於五倍劑量下，MS 與 AK 降 TG 效果皆明顯的更好，由 TC 之結果得知，MS 與 AK 具有降低 TC 含 量之效果，同樣地，5 倍劑量之 MS、AK 更能有效降低 TC 之含量，故隨著 劑量提高，MS 與 AK 更能有效改善脂質代謝之異常，其中 MS 降 TG 之效 果大於 AK，而 AK 則在降 TC 之效果較 MS 有效，並且無論是 MS 或是 AK 皆能改善非酒精性脂肪肝的產生。表 4-4 為 HFFD 誘發之大鼠體脂率，相較於 NOR 組，HFFD 組體脂率顯著地較高，由此可得知每日 HFFD 之誘導已導致 大鼠產生肥胖，但是 MS-1X 與 MS-5X 組降低體脂肪之能力並不顯著，相較之 下，AK-1X 與 AK-5X 組能顯著降低大鼠體脂肪比率。
(三) 比較 MS 與 AK 對血糖調控因子蛋白表現之影響
圖 4-4 為 HFFD 誘導高血糖大鼠肝臟組織之 IRS-1 蛋白表現，圖中顯示雖 然 HFFD 誘導無法降低高血糖大鼠肝臟 IRS-1 之蛋白活性，但每日餵食 MS 與 AK 得以增加其蛋白活性；圖 4-5 之結果顯示 HFFD 之誘導會導致肝臟 GLUT-2 之蛋白活性降低而減少肝臟對血液中葡萄糖之利用，然而 MS 與 AK 得以提升肝臟 GLUT-2 之蛋白活性增加肝臟對血液中葡萄糖之利用。圖 4-6 為 HFFD 誘導高血糖大鼠脂肪組織之 GLUT-4 蛋白表現，圖中顯示 HFFD 組之 GLUT-4 蛋白含量顯著的降低，此結果意味著 HFFD 的誘導會降低脂肪細胞對 血糖的利用，但經由每日餵食 MS 與 AK 均能夠有效提升 GLUT-4 之蛋白表 現進而增加脂肪組織對血糖之利用。結果圖 4-7 顯示出 HFFD 組造成脂肪細胞 HIF-1α 蛋白表現明顯上升，進而導致脂肪細胞產生發炎與胰島素受體感受性降 低；結果顯示，MS 與 AK 可以有效提升 HIF-1α 表現，這意味著 MS 與 AK 可以藉由 HIF-1α 減少發炎反應與增加胰島素受體之感受性。
(四) 比較 MS 與 AK 對血糖調控相關之氧化壓力及發炎因子蛋白表現之影響 圖 4-2 顯示 HFFD 誘導增加肝臟中 ROS 之表現，然而經由每日餵食 MS 與 AK 皆能降低 ROS 之含量，其結果與圖 4-12 都有相似之趨勢，故推測造 成肝臟 ROS 之產生的主要原因為肝臟脂肪異常堆積。圖 4-3 為餵食不同試驗
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物對高血糖大鼠脂肪組織 ROS 生成之影響，由圖中所示，HFFD 組 ROS 含量 有明顯的較高，這可能是因為表 4-4 中 HFFD 組含有較高的體脂肪率導致 HFFD 組有較多的 ROS (圖 4-3) 表現。圖 4-3 顯示出 MS 與 AK 皆能降低脂 肪細胞中 ROS 表現，其中 AK 之效果更好於 MS，並且進一步氧化壓力指標 蛋白 HIF-1α 結果證實每日餵食 MS 與 AK 都可以有效降低脂肪細胞 HIF-1α 的產生，其降低效果更優於正常組，同時 HFFD 組脂肪細胞中大量的 ROS 產 生，根據 TNF-α、IL-6 與 IL-1β 等發炎因子蛋白表現，雖然 HFFD 組無法顯著 提高發炎因子表現，但透過每日餵食 MS 與 AK 都可以有效降低脂肪細胞發炎 的產生，其效果更優於 NOR 組，故推測 MS 與 AK 是藉由抗氧化與抗發炎能 力進而改善血糖調控。
四、 MS 對血糖調控之機制
根據以上結果證實 MS 調控高果糖高油脂誘發高血糖之機制如圖 5-1，長期 的高果糖飲食會促使肝臟中的 DHAP 含量上升導致葡萄糖生成外，同時也將進 一步轉變成游離脂肪酸進而形成 TG 並堆積於肝臟導致非酒精性脂肪肝的產生，
每日餵食 MS 之 HFFD 大鼠體內非酒精性脂肪肝與高 TG 濃度均獲得控制。
於果糖胺測定之試驗中證實，MS 可以降低 HFFD 誘導之醣基化白蛋白。HFFD 組藉由蛋白醣基化與游離脂肪酸進行 β-oxidation 所產生之高 ROS 含量得以經 由每日餵食 MS 顯著降低，除此之外，HFFD 誘發胰島素阻抗導致高胰島素血 症也在每日餵食 MS 獲得明顯改善。HFFD 誘導脂肪細胞產生之 ROS 可以透 過餵食 MS 得到降低，另外，在血糖調控蛋白 (GLUT-2、GLUT-4 與 HIF-1α) 與 發炎相關因子蛋白 (TNF-α、IL-6 與 IL-1β) 表現之結果，MS 均顯示出有良好 的改善效果，其中 MS 組脂肪細胞發炎因子 TNF-α、IL-6 與 IL-1β 蛋白表現 更低於 NOR 組。由以上結果推測 MS 之作用方式可能是透過抗氧化能力達到 血糖調控之效果，2013 年 Lee 等人以 MS 餵食含 60% 果糖誘發之 C57BL/6 小鼠，該研究結果證實 MS 可以藉由增加肝臟 PPAR-γ 之活性減少肝臟脂質生
於果糖胺測定之試驗中證實，MS 可以降低 HFFD 誘導之醣基化白蛋白。HFFD 組藉由蛋白醣基化與游離脂肪酸進行 β-oxidation 所產生之高 ROS 含量得以經 由每日餵食 MS 顯著降低，除此之外，HFFD 誘發胰島素阻抗導致高胰島素血 症也在每日餵食 MS 獲得明顯改善。HFFD 誘導脂肪細胞產生之 ROS 可以透 過餵食 MS 得到降低，另外，在血糖調控蛋白 (GLUT-2、GLUT-4 與 HIF-1α) 與 發炎相關因子蛋白 (TNF-α、IL-6 與 IL-1β) 表現之結果，MS 均顯示出有良好 的改善效果，其中 MS 組脂肪細胞發炎因子 TNF-α、IL-6 與 IL-1β 蛋白表現 更低於 NOR 組。由以上結果推測 MS 之作用方式可能是透過抗氧化能力達到 血糖調控之效果，2013 年 Lee 等人以 MS 餵食含 60% 果糖誘發之 C57BL/6 小鼠，該研究結果證實 MS 可以藉由增加肝臟 PPAR-γ 之活性減少肝臟脂質生