第一章 緒論
1.2 超音波對比劑
超音波對比劑在 1960 年代第一次應用在臨床心臟診斷上[17]，其形態以微氣 泡為主。超音波影像的對比度與聲阻抗(acoustic impedance)有關，組織間聲阻抗差 異越大則對比度越強，聲阻抗公式如下：
𝑍 = 𝜌𝐷
Z 是聲阻抗值，ρ是組織密度(density)，D 是聲速(sound velocity)，由於微氣泡內的 氣體與血液的聲阻抗差異很大，因此能夠當作超音波對比劑協助臨床診斷疾病。
理想超音波對比劑必須滿足四個條件[18]：無生物毒性、可靜脈注射、不會阻 塞血管及循環中穩定，由於微氣泡完全符合這些要求，因此更凸顯了其在超音波 對比劑的地位。微氣泡的組成[19]可分為外殼(shell)與內部氣體(gas)兩個部分(圖 2)，
外殼可以使用蛋白質(albumin)、脂質(lipid)和聚合物(polymers)三種成分，而氣體則 有空氣(air)、全氟烷類(perfluorocarbon)及六氟化硫(sulfur hexafluoride)三種。
圖 2：基本的微氣泡架構。微氣泡的大小介於 0.5 到 10um 之間，但是體積越小的微氣泡穩定性 越差，因此大部分微氣泡都在微米等級。脂質微氣泡的厚度約為 3nm 以凡得瓦力結合；蛋白質 微氣泡的厚度約 15 到 20nm 以雙硫鍵結的方式結合；聚合物的微氣泡厚度約 100 到 200nm 以分 子聚合的方式結合。
(1)
5 出的對比劑，其外殼是藉由分子間的凡得瓦力(van der waals' force)結合而成，因此 脂質微氣泡的彈性較高容易與超音波共振，提供較好的顯影效果，然而其穩定性 較差，在體循環內的存在時間最短。聚合物微氣泡是利用單體本身的聚合特性 (cross-link)製作而成，由於其外殼結構相對複雜因此穩定性最高，2005 年 Cui 的團 隊利用聚合物外殼包覆 C3F8製作出體積 1 到 2um 間的微氣泡[21]，此種微氣泡在
6
治療是微氣泡的另一個重要功能，將其當作載體[23]運輸藥物、基因或奈米 金粒子進行治療。奈米金氣泡(gold microbubbles, AuMBs)[24]是將奈米金粒子包覆 在蛋白質外殼中，如此不但能夠提供超音波及光聲(photoacoustic, PA)兩種影像，還 能夠增強奈米金粒子的釋放效率，進一步應用在光熱治療上。然而微氣泡體積大 且穩定度不足，因此在當作載體時無法進行滲出(extravasation)也不能用在長時間 治療上，因此研究人員[25]將氣體換成液體製作出穩定度更高且體積更小的液滴 (droplet)。
液滴在 1970 年由 Apfel 提出[26]，他利用線圈加熱的方式觀察液滴的氣化 現象，但是由於其特性理解有限而且無法控制氣化的狀況因此發展趨緩。近年來 Krifgans 的團隊[27]利用超音波作用液滴藉此控制其氣化行為，其實驗證明當超音 波頻率提升被氣化的液滴數目也會增加，除此之外有研究人員混合 C3F8 與 C4F10 做出可以調整氣化閥值的液滴[28]，藉著調整兩種化合物的混合比例達成升降氣化 閥值的效果。目前液滴內最常用的物質是 C5F12，此化合物常溫常壓下的沸點為 29
℃，但是當 C5F12被包覆後，外殼與液體間的表面張力使 Laplace pressure 上升，因 此其沸點升高到約 50℃。Laplace pressure 的公式如下：
𝑃𝑖𝑛𝑠𝑖𝑑𝑒是液滴裡的壓力，𝑃𝑜𝑢𝑡𝑠𝑖𝑑𝑒是外在環境的壓力，σ是表面張力，𝑟代表液滴的
直徑。從上述公式可知直徑越小液滴壓力越大(圖 3)沸點也越高[29]。Dayton[30]
和 Fabiilli[31]等人均成功利用奈米液滴進行藥物釋放治療，由於奈米液滴氣化及破
7
裂時產生的聲波輻射力比氣泡更強，因此能夠更有效率的釋放藥物。除此之外 Emelianov 的團隊[32]在 2012 年製作出奈米金液滴，利用脈衝雷射(pulse laser)氣化 奈米金液滴，可以得到比奈米金粒子高 100 倍的光聲訊號。
超音波對比劑兼具診斷及治療的特性，在利用對比劑進行治療的同時也能夠 追蹤其位置，配合超音波穴蝕效應可以提高藥物、基因及奈米金粒子在治療位置 的濃度，進而提升治療效果。下一章節將針對穴蝕效應及其在治療上的應用加以 介紹。