3.1 前言
鐵含量十分豐富，其毒性低對環境影響不大，而且成本低廉，所以使
用的非常廣泛。利用鐵進行加成或是催化反應，都可以有效的得到所期望 之產物。2010 年，Ishibashi 實驗室利用鐵使含氮雙烯開環化合物 III-1 進行環 化反應，在通氧氣下以 10 mol%的鐵進行催化可得到含羥基 3,4-雙取代吡 咯啶 III-2；當在空氣下以過當量三氯化鐵進行加成反應則可得到含氯 3,4-雙取代吡咯啶 III-3（式 3-1）19。作者推測反應為自由基反應，過程如下：
利用硼氫化鈉還原雙鍵形成鐵錯合物 III-4，在氧氣的存在下，以自由基的 形式脫去鐵產生中間體 III-5，接著進行分子內環化反應得到帶有自由基吡 咯啶 III-6，若以三氯化鐵做為反應試劑，則會生成產物 III-3；催化劑為 酞菁鐵（Iron phthalocyanine）則會與氧氣行自由基反應產生中間體 III-7，
而氧自由基再與酞菁鐵配位生成中間體 III-8，最後進行還原除去得到產物
III-2（流程 3-1）
。（式 3-1）
43
流程 3-1：鐵輔佐含氮雙烯化合物生成 3,4 雙取代吡咯啶
2009 年 Yu 實驗室利用一當量的三氯化鐵將含氮和炔基的縮醛起始物
III-9 環化為吡咯啶 III-10，首先三氯化鐵會先和縮醛產生鍵結，脫去後產
生苯亞基碳陽離子（benzylidene cation）III-11，氯離子再回推行 Prins-type 環化反應得到吡咯啶中間體 III-12，最後由鹵素離子打進陽離子部分得到 產物 III-10（流程 3-2）16。44
流程 3-2：鐵輔佐 3,4 雙取代吡咯啶的生成
2010 年， 實驗室利用 10 mol% 鐵催化和一當量的氯化三甲基 矽（TMSCl）將含氮烯醇 III-13 與醛類化合物 III-14 行分子間環化反應，
結果得到具有高立體選擇性的含羰基吡咯啶（式 3-2）。而作者推測機制 為：醛類起始物受到鐵催化使含氮烯醇的氧和氮更加容易攻擊羰基，於是 生成環化中間體 III-16。在酸性條件下，氮上的電子回推使得碳氧斷鍵得 到 開 環 中 間 體 III-18a ， 接 著 III-18a 進 行 2-azonia-[3,3]-sigmatropic rearrangement 生成中間開環產物 III-18b，最後 III-18b 進行不可逆的分子 內曼尼希反應（Mannich reaction）得到產物 III-15（流程 3-3）。若將雙鍵 改變為三鍵則可獲得 2,4-雙取代二氫吡咯啶（式 3-3）20。
（式 3-2）
45
流程 3-3：鐵輔佐反式 2,4 雙取代吡咯啶的生成
（式 3-3）
2010 年， Takaki 實驗室以鐵催化含炔基苯胺 III-21 進行環化得到 1,2-二 氫喹啉（1,2-dihydroquinoline）III-22（式 3-4）21。作者推測機制如下： 鐵 傾向與芳香族配位，當與炔上的芳香族配位時 III-23，容易使炔轉變為乙 烯基陽離子 III-25；若是苯胺上的苯環與鐵配位生成中間體 III-24，無法 使炔基形成乙烯基陽離子，因此無任何作用發生。炔上的芳香族與鐵配位 後，苯胺會攻打乙烯基陽離子生成含氮雙環中間體，接著進行再芳香化反 應，便可得到1,2-二氫喹啉（流程 3-4）。另外作者也嘗試以苯取代胺基，
46
同樣也能得到芳香族的產物 III-28（式 3-5）。
（式 3-4）
流程 3-4：鐵催化含炔基苯胺 III-21 進行環化反應機構
47
（式 3-5）
2011 年 Jana 實驗室利用三氯化鐵對含炔苯甲醛醚類起始物 III-29 進行催 化反應，推測醛基和炔基部分是經由[2+2]環化加成反應得產物 III-30（式
3-6）。因此作者認為三氯化鐵會先和羰基產生配位，使羰基的碳電荷密度
更低，緊接著炔鍵攻打上來，產生六環中間體 III-32，再由氧原子進行親 核性反應，並形成四環中間體 III-33 最後經環內的置換反應（metathesis），
即可生成最終產物 III-30（流程 3-5）22。
（式 3-6）
48
流程 3-5：鐵催化含炔苯甲醛醚類起始物 III-29 行環化反應機構
3.2 實驗設計與概念
本實驗室在 2011 年發表利用三氯化鐵催化，將環形含氮烯炔醇化合 物 III-34 溶於二氯甲烷中，在室溫下進行分子內環化反應，約一分鐘可迅 速得到環化螺旋產物 III-35（式 3-7、表 3-1）3。大部分的例子都有不錯的 產率，因此本實驗室也嘗試以三氯化鐵催化開環含氮烯炔醇化合物進行環
化反應，結果得到了雙取代吡咯啶 16，即使是不同的取代基，仍然有良好
的環化結果 。
（式 3-7）
49
表 3-1：不同取代環化結果
在此兩個系統下，三氯化鐵催化機制如下： 鐵與羥基配位後脫去一 個氯離子，羥基位在丙烯的共振系統上，因此與鐵配位的羥基是個良好的 離去基，並且容易脫去。當參鍵攻打雙鍵時，經由電子轉移將羥基脫去，
最後再由氯離子打入參鍵生成的碳陽離子，由於吡咯啶的雙取代具有立體 障礙存在，氯離子僅能從單一方向進入，所以獲得單一個含氯雙取代吡咯 啶（流程 3-6）。
流程 3-6：經鐵離子輔佐進行環化反應
50
上述的環化過程中，當三氯化鐵與羥基配位後，也間接的活化雙鍵，
誘使參鍵攻打上來。基於推測的反應機構，我們設計將雙鍵進行環丙烷化，
然後以不同的過渡金屬作為催化劑，期望能促使其轉變為環化產物，再加 以研究探討。以下列兩者作為合環前起始物：
A. N-（（2-（1-羥基甲基）環丙基）甲基）-4-甲基-N-（3-芳香族-2-丙炔基）
苯磺醯胺的逆合成：
合環前起始物 III-39 的逆合成分析如下：起始物 III-39 由含氮炔環丙 基醇類化合物 III-41 經 Sonogashira coupling 接上芳香族取代，而醇類化合 物是帶有第三丁基二甲基矽基保護的化合物 III-42 經由氟化四丁基胺去保 護而得，帶有保護基之化合物係由 4-甲基-N-（丙-2-炔）-苯磺醯胺 II-60a 和（（2 -（第三丁基二甲基矽氧基）甲基）環丙基）甲醇 III-43 以 Mitsunobu reaction 合成，帶有保護基和環丙基甲醇起始物由（Z）-4-（第三丁基二甲 基矽氧基）-2-烯-1-醇 II-61 進行 Furukawa 教授改良的 Simon-Smith reaction 製備（流程 3-7）。
B. N-（（2-（1-羥基烴基）環丙基）甲基）-4-甲基-N-（3-芳香族-2-丙炔基）
苯磺醯胺的逆合成：
合環前起始物 III-40 是由含氮炔環丙基醇類化合物 III-41 製備而得，
51
二級醇起始物 III-40 由二級醇化合物 III-44 經 Sonogashira coupling 接上芳 香族取代，二級醇化合物 III-44 則是利用烴基溴化鎂攻打醛類化合物 III-45 可獲得，將含氮炔環丙基醇類化合物 III-41 利用 2-碘醯基苯甲酸（IBX）
氧化變可製備出醛類化合物 III-45（流程 3-8）。
（流程 3-7）
52
（流程 3-8）
3.3 實驗結果與討論
3.3.1 含氮炔環丙基醇類化合物的製備：
A. N-（（2-（羥基甲基）環丙基）甲基）-4-甲基-N-（2-丙炔基）苯磺醯胺 的製備
將二碘甲烷與二乙基鋅一起攪拌，接著加入醇類起始物 II-61 和四氯 化鈦進行 Furukawa 教授改良 Simon-Smith reaction 製備環丙烷，得透明液 體產物 III-43（式 3-8）23，產率與第一步雙醇化合物接上單邊保護基時合 併計算。
（式 3-8）
加入三苯磷以及二異丙基偶氮二羧酸以進行 Mitsunobu reaction，再加 入 2-炔甲苯磺醯胺 II-60a 和環丙基醇類化合物 III-43 進行反應可得產物
III-42（式 3-9）
。（式 3-9）
53
將前一步所得產物 III-42 以四氫呋喃溶解，加入氟化四丁基胺進行去 保護反應可得透明液體產物 III-41（式 3-10）。
（式 3-10）
以 Pd(PPh3)4、碘化亞銅作為催化劑，三乙基胺做為溶劑，加入芳香環 碘化物和起始物 III-41 攪拌進行 Sonogashira 反應，可得合環前起始物
III-39（表 3-2）
，產率為 51-94 %。表 3-2：末端炔接上各種芳香族取代產率
B. N-（（2-（羥基乙基）環丙基）甲基）-4-甲基-N-（2-丙炔基）苯磺醯胺
54
的製備
依本實驗室常用合成步驟，將含氮炔環丙基醇類化合物 III-41 以丙酮
（0.15 M）溶解，加入 2-碘醯基苯甲酸（IBX，2.0 當量），在 60°C 下行氧 化反應得產物 III-45、III-46（式 3-11）。
（式 3-11）
加入烷基溴化鎂與醛類化合物 III-45、III-46 進行 1,2 加成反應。可得 兩個極性不相同非鏡像異構物（表 3-3）。
表 3-3：不同的格里鈉試劑產率
最後進行 Sonogashira 反應。先將 Pd(PPh3)4、碘化亞銅做為催化劑，
55
再加入含氮炔環丙基二級醇類化合物 III-44a、III-44b 及芳香環碘化物，
三乙基胺當作溶劑，反應 20 分鐘後得合環前起始物 III-40（表 3-4），產率 為 51-89 %。
表 3-4：化合物 III-44 接上各種芳香族取代的結果
3.3.2 含氮炔環丙基醇類化合物的環化反應
A. 含氮炔環丙基一級醇的環化反應根據實驗設計概念，首先以三氯化鐵嘗試合環反應：將合環前起始物 III-39a（1 當量，0.54 毫莫爾，0.2 克）溶至二氯甲烷（0.1 M，5.4 毫升）
中，然後加入三氯化鐵（2 當量，1.08 毫莫爾，0.175 克），在室溫（28 ℃）
下反應 30 小時。經 TLC 片確認反應完後加入多量的水，乙醚萃取（20 毫 升×3），所得有機層用無水硫酸鎂乾燥，經過濾、濃縮後即得粗產物，所 得粗產物經由管柱色層層析分離，可得到 3,4-雙取代環丙基含氯吡咯啶
III-47a，產率為 41%（式 3-12）
。56
（式 3-12）
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 ppm
0.94
0.96
1.00
0.97
0.97
0.95
2.87
1.00
1.08
0.98
1.00
1.983.022.21
2.01
圖 3-1 起始物 III-39a 和產物 III-47a 的1H NMR 光譜圖
57
圖 3-2 起始物 III-39a 和產物 III-47a 的13C NMR 光譜圖
觀察起始物 III-39a 和環化產物 III-47a 的 1H NMR 圖譜，起始物的 H-4 在環丙烷上，產物的 H-4 則是在四氫吡咯上，化學位移往 downfield。
環丙烷具有 banana bond 的特性，使得 H-1、H-3 化學位移往 upfield。而 H-1 化學位移又小於 0，以分子模型來解釋：環丙基的 H-1、H-1’位在苯環 下方，另一組則是遠離苯環，而在苯環環電流下的氫會受到屏蔽效應，導 致其化學位移小於 0（圖 3-3）。
58
（圖 3-3）
得到環化產物後，為了提升產率，必須要找出最佳化的條件：藉由改 變三氯化鐵的當量，反應的溫度以及溶劑等，找出最佳的產率，同時也嘗 試不同的催化劑，探索其他可能生成的環化產物（表 3-5）。
苯環
位在苯環下 方
遠離苯環
59
表 3-5：合環反應條件最佳化
在一系列的條件篩選過程中，鐵的當量數越少反應越慢，溫度降低反 應更加的慢，由粗產物的光譜圖推測，起始物反應完後，產率會較室溫下 的高，而溫度高反應加快，但產率低（entry1-7）。含六結晶水三氯化鐵無 任何反應，二氯化鐵以及三氟硼酸（entry8-10）也無任何反應，三氯化金 以及二氯化鉑以及雙三氟甲基磺醯亞胺（HNTf2）反應性不佳，且測得1H NMR 光譜圖也十分雜亂，無明顯主產物（entry11-13）。另外也嘗試金離子 催化，但是反應性十分的差，幾乎沒有反應（entry14）。於是最佳條件為：
以二氯甲烷作為溶劑，在室溫下，利用 2.5 當量的三氯化鐵進行環化反應，
5 小時後可得到產物 III-47a。利用此條件，將苯環取代基改變，進行一系 列的環化反應（表 3-6）。
60
表 3-6
在一系列改變取代基進行環化反應的過程中，僅有對溴苯基取代起始 物 III-39b 順利環化得到 III-47b （entry 2），對甲基苯取代則是得到非預 期產物，並且十分稀少（entry 3）。苯環上具有甲氧基代也無法生成產物
（entry 4），而是得到不同於甲基苯取代的非預期產物 III-48a（式 3-13）。
經 X-ray 結構確認其結構為非環狀產物（圖 3-4）。
（式 3-13）
61
圖 3-4：產物 III-48a 的 X-ray 結構圖
苯環具有硝基取代同樣也得到非預期產物，根據1H NMR 圖譜顯示非 預期產物產物 III-48b 與甲氧基取代副產物 III-48a 相似（式 3-14），而由 於官能基的不同，因此兩者的羰基位置也不相同。
（式 3-14）
（式 3-14）